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1、关于手性关于手性药物的制物的制备技技术第一页，本课件共有110页造成畸胎的原因是代谢转化的产物造成畸胎的原因是代谢转化的产物S-()-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎。叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎。R-(+)-异构体不易与代谢水解酶结合，不会产生相同的异构体不易与代谢水解酶结合，不会产生相同的代谢产物。代谢产物。第二页，本课件共有110页“反应停反应停”事件事件第三页，本课
2、件共有110页第四页，本课件共有110页临床药物临床药物1850种种天然和半天然和半合成药物合成药物523种种化学合成化学合成药物药物1327种种非手性非手性6种种手性手性517种种非手性非手性799种种手性手性528种种以单个对映体以单个对映体给药给药509种种以外消旋体以外消旋体给药给药8种种以单个对映体以单个对映体给药给药61种种以外消旋体以外消旋体给药给药467种种第五页，本课件共有110页第六页，本课件共有110页第七页，本课件共有110页第八页，本课件共有110页v在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。v手性药物对映
3、体进入生物体内，将被手性环境作为不同的手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。学等方面均存在立体选择性。v各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。旋体，否则必须应用单一
4、的手性化合物。第九页，本课件共有110页u美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（FDA）1992年手性药物指年手性药物指导原则导原则 l所有在美国申请上市的外消旋新药，生产商均需提所有在美国申请上市的外消旋新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。和临床效果。第十页，本课件共有110页第十一页，本课件共有110页v我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进
5、行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。已不符合国际与国内药品法规的要求。v近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。供应单一手性药物成为可能。第十二页，本课件共有110页第一节第一节 概概 述述
6、1第十三页，本课件共有110页第十四页，本课件共有110页第十五页，本课件共有110页第十六页，本课件共有110页第十七页，本课件共有110页第十八页，本课件共有110页第十九页，本课件共有110页由于由于D/L构型表示法与表示旋光方向的构型表示法与表示旋光方向的d和和l容易混淆，容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。学命名。第二十页，本课件共有110页第二十一页，本课件共有110页第二十二页，本课件共有110页第二十三页，本课件共有110页l对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但对映体在对称的环境中，物理化学性质完全
7、相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。合位点不同，导致生物活性的差异。l非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。化学和生物学性质均不相同。第二十四页，本课件共有110页第二十五页，本课件共有110页l手性药物（手性药物（Ch
8、iral Drugs)是指药物的分子结构是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含单一有效对映体化合物组成的药物，其中只含单一有效对映体或者以有效对映体为主。或者以有效对映体为主。第二十六页，本课件共有110页第二十七页，本课件共有110页第二十八页，本课件共有110页手性药物与受体手性药物与受体五、手性药物的分类五、手性药物的分类第二十九页，本课件共有110页1.对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近五、手性药物的分类五、手性药物的分类异丙嗪异丙嗪氟卡尼氟卡
9、尼布比卡因布比卡因第三十页，本课件共有110页2、对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异、对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异l与靶标具有较高亲和力的对映体，被称为活性体；而与靶与靶标具有较高亲和力的对映体，被称为活性体；而与靶标亲和力较低的对映体是非活性体。标亲和力较低的对映体是非活性体。l异构体活性比（异构体活性比（ER)越大，作用于某一受体或酶的专一越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有效剂量就越低性越高，作为一个药物的有效剂量就越低。阿替洛尔阿替洛尔（ER:12）普萘洛尔（普萘洛尔（ER:130）美托洛尔美托洛尔（ER:270）第三十一页，本课件共有110页帕
10、罗西汀帕罗西汀舍曲林舍曲林萘普生萘普生 布洛芬布洛芬 环磷酰胺 第三十二页，本课件共有110页3.对映体具有不同的药理活性对映体具有不同的药理活性（1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。副作用或毒性。芬氟拉明芬氟拉明氯霉素氯霉素氯胺酮氯胺酮乙胺丁醇乙胺丁醇第三十三页，本课件共有110页（2）对映体活性不同，但具有）对映体活性不同，但具有“取长补短，相辅相成取长补短，相辅相成”的作用的作用。茚达立酮茚达立酮第三十四页，本课件共有110页（3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药。）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药。丙氧
11、芬丙氧芬第三十五页，本课件共有110页（4）两个异构体有完全相反的药理作用）两个异构体有完全相反的药理作用依托唑啉依托唑啉第三十六页，本课件共有110页六、手性药物的制备技术六、手性药物的制备技术第三十七页，本课件共有110页六、手性药物的制备技术六、手性药物的制备技术第三十八页，本课件共有110页七、影响手性药物生产成本的主要因素七、影响手性药物生产成本的主要因素（1）起始原料的成本起始原料的成本 不同的合成路线，不同的制备技术，不同的合成路线，不同的制备技术，采用的起始原料不同。这是合成路线设计与选择时首先遇采用的起始原料不同。这是合成路线设计与选择时首先遇到的问题。到的问题。（2）拆分试
12、剂，化学或生物催化剂的成本拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 拆分试剂，化学或拆分试剂，化学或生物催化剂的回收利用是否方便可行，直接影响手性药物生产生物催化剂的回收利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本的成本。（3）化学收率和产物的光学纯度化学收率和产物的光学纯度 实验室工艺中常常忽视的实验室工艺中常常忽视的一个因素是生成效率，即单位时间、单位体积反应器所得的产一个因素是生成效率，即单位时间、单位体积反应器所得的产物量。总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的物量。总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率和光学纯度得到产物，那么，这是一个经济的反应过化学收率和光学纯
13、度得到产物，那么，这是一个经济的反应过程。在实际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物程。在实际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度的措施有时是可取的。的光学纯度的措施有时是可取的。第三十九页，本课件共有110页（4）反应步骤的数量反应步骤的数量 反应步骤多意味着反应时间长，反应步骤多意味着反应时间长，劳动力消耗多，生产效率低，增加产物成本。劳动力消耗多，生产效率低，增加产物成本。三、影响手性药物生产成本的主要因素三、影响手性药物生产成本的主要因素第四十页，本课件共有110页（5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成在多步合
14、成中，拆分或不对称合成要尽可能早地进行。中，拆分或不对称合成要尽可能早地进行。三、影响手性药物生产成本的主要因素三、影响手性药物生产成本的主要因素第四十一页，本课件共有110页（6）非目标立体异构体的转化利用）非目标立体异构体的转化利用 非目标对映体能否简便地非目标对映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。非目标立体异构体转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。非目标立体异构体的转化利用包括外消旋化和构型翻转两种途径。的转化利用包括外消旋化和构型翻转两种途径。七、影响手性药物生产成本的主要因素七、影响手性药物生产成本的主要因素l外消旋化通常在强酸或强碱条件下加热完成。例如外消旋化通常
15、在强酸或强碱条件下加热完成。例如a a-位含氢原位含氢原子的手性羰基化合物一般用强碱处理可使之外消旋化；伯胺外消子的手性羰基化合物一般用强碱处理可使之外消旋化；伯胺外消旋化的一个好方法是与催化量的羰基化合物形成旋化的一个好方法是与催化量的羰基化合物形成Schiff碱，经碱，经可逆性异构化得到消旋化产物；应用均相或非均相过渡可逆性异构化得到消旋化产物；应用均相或非均相过渡金属催化剂，可制备手性胺和醇的外消旋化合物。金属催化剂，可制备手性胺和醇的外消旋化合物。第四十二页，本课件共有110页非目标立体异构体的转化非目标立体异构体的转化-构型翻转构型翻转第四十三页，本课件共有110页第二节第二节 外消
16、旋体拆分外消旋体拆分第四十四页，本课件共有110页适用于外消旋混合物适用于外消旋混合物适用于外消旋化合物适用于外消旋化合物u目前很多重要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统目前很多重要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统的结晶法拆分外消旋体得到的。的结晶法拆分外消旋体得到的。第四十五页，本课件共有110页u结晶法拆分在手性药物生产中仍发挥重要的作用结晶法拆分在手性药物生产中仍发挥重要的作用l人们对映异构体与非对映异构体的性质，如相图，有了较为深人们对映异构体与非对映异构体的性质，如相图，有了较为深入和全面的认识，大大提高了结晶法拆分的合理性和有效性；入和全面的认识，大大提高了结晶法拆分的合
17、理性和有效性；l结晶法不仅用于外消旋体的拆分，还可用来提高不对称合成或结晶法不仅用于外消旋体的拆分，还可用来提高不对称合成或生物转化等方法制得的立体异构体的光学纯度；生物转化等方法制得的立体异构体的光学纯度；l结晶法拆分为发展结晶诱导的不对称转化奠定了基础，从而使光结晶法拆分为发展结晶诱导的不对称转化奠定了基础，从而使光学纯异构体的收率超过学纯异构体的收率超过50%成为可能，非目标异构体的转化利用成为可能，非目标异构体的转化利用大大提高了拆分法的价值。大大提高了拆分法的价值。第四十六页，本课件共有110页（一）外消旋化合物和外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物一、结晶法拆分外消旋混合物
18、一、结晶法拆分外消旋混合物第四十七页，本课件共有110页外消旋化合物和外消旋混合物的区分：外消旋化合物和外消旋混合物的区分：u通过熔点图很容易区别这两种外消旋体；通过熔点图很容易区别这两种外消旋体；u利用粉末通过利用粉末通过X射线衍射或固体红外光谱区别二者，单射线衍射或固体红外光谱区别二者，单一对映体的图谱与外消旋混合物的相同，但与外消旋化合一对映体的图谱与外消旋混合物的相同，但与外消旋化合物不同物不同。第四十八页，本课件共有110页（二）（二）直接结晶法拆分外消旋混合物直接结晶法拆分外消旋混合物l在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一
19、对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶法。法。l外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依赖于熔点图外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依赖于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只有当它具有最低的熔点和和溶解性图的相关性。也就是，只有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才是可利用的外消旋混合物。最大的溶解度时，才是可利用的外消旋混合物。第四十九页，本课件共有110页u直接结晶法广泛用于工业规模的拆分，工业上常采用以下直接结晶法广泛用于工业规模的拆分，工业上常采用以下两种方式进行直接结晶法拆分：两种方式进行直接结晶法拆分：l同时
20、结晶法（同时结晶法（simultaneous crystallization）将外消旋混合物）将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶体的两个结晶室或的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶体的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。两个流动床，同时得到两种对映体结晶。第五十页，本课件共有110页（1）有择结晶法又称为带走结晶法是指在单一容器中交）有择结晶法又称为带走结晶法是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶的拆替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。分方法。例如，将例如，将R-对映体的晶种加到外消旋体的饱和溶液中，通对映体的晶种加到
21、外消旋体的饱和溶液中，通过人工方式提高过人工方式提高R-对映体的含量，就可收集到一批纯对映体的含量，就可收集到一批纯R-异构体，异构体，大约是加入晶种量的两倍。再取与得到的大约是加入晶种量的两倍。再取与得到的R-构型产物等量的构型产物等量的外消旋体，加热溶于滤液形成饱和溶液，加入外消旋体，加热溶于滤液形成饱和溶液，加入S型的晶种使其型的晶种使其结晶析出，收集结晶析出，收集S构型产物。理论上，这个过程可无限重复构型产物。理论上，这个过程可无限重复下去。下去。第五十一页，本课件共有110页 通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混
22、合物，扩大直接结晶法拆分的应用范围。所有变为外消旋混合物，扩大直接结晶法拆分的应用范围。所有天然存在的天然存在的a a-氨基酸，都是直接结晶法或成盐后有择结晶法氨基酸，都是直接结晶法或成盐后有择结晶法拆分得到的。又如，拆分得到的。又如，DL-多巴（多巴（4-1）与盐酸成盐，）与盐酸成盐，DL-赖赖氨酸（氨酸（4-34）与对氨基苯磺酸成盐后也采用有择结晶法拆分。）与对氨基苯磺酸成盐后也采用有择结晶法拆分。l拆分对象是外消旋混合物，自然可以用直接结晶法进拆分对象是外消旋混合物，自然可以用直接结晶法进行拆分，但是这种几率不到行拆分，但是这种几率不到10%。第五十二页，本课件共有110页u有择结晶法拆
23、分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着溶液中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称溶液中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称为结晶诱导的不对称转化。着意味着拆分的理论收率不再为结晶诱导的不对称转化。着意味着拆分的理论收率不再是是50%，而是，而是100%。u自发地发生外消旋化往往是偶然的结果。而在大多数情况下，自发地发生外消旋化往往是偶然的结果。而在大多数情况下，依靠另外加入催化剂才能发生外消旋化。例如依靠另外加入催化剂才能发生外消旋化。例如a a-氨基酸与催氨基酸与催化量的醛形成可逆的化量的醛形成可逆的Schiff碱，实现外消旋化。
24、碱，实现外消旋化。第五十三页，本课件共有110页（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化l直接结晶法不仅用于拆分外消旋混合物，而且可以用于提高直接结晶法不仅用于拆分外消旋混合物，而且可以用于提高某一立体异构体的纯度，也就是对催化不对称合成、酶的动力某一立体异构体的纯度，也就是对催化不对称合成、酶的动力学拆分等其它方法得到的具有一定光学纯度的立体异构体进行学拆分等其它方法得到的具有一定光学纯度的立体异构体进行结晶纯化，提高其光学纯度。结晶纯化，提高其光学纯度。l这样一个过程的可行性和收率取决于相图的形状。这样一个过程的可行性和收率取决于相图的形状。第五十四
25、页，本课件共有110页对于外消旋化合物，溶解度最大的对于外消旋化合物，溶解度最大的低共熔混合物低共熔混合物E并不是外消旋体。并不是外消旋体。QA与与QR分别代表一定温度下溶解分别代表一定温度下溶解1摩尔（摩尔（1g）单一异构体或外消旋体）单一异构体或外消旋体所需的溶剂量。所需的溶剂量。对于外消旋化合物，溶解度最大的对于外消旋化合物，溶解度最大的低共熔混合物低共熔混合物E并不是外消旋体。并不是外消旋体。对具有一定对映体过量的混合物进对具有一定对映体过量的混合物进行重结晶，可能得到光学纯异构体，行重结晶，可能得到光学纯异构体，也可能得到外消旋体，主要取决于也可能得到外消旋体，主要取决于混合物的组成
26、。混合物的组成。第五十五页，本课件共有110页对一个外消旋混合物来说，一个含有过对一个外消旋混合物来说，一个含有过量的量的R-异构体的混合物异构体的混合物M，所需溶剂，所需溶剂量为量为QB，从，从M和和QB出发分别作垂线和出发分别作垂线和水平线，与溶解度曲线交于点水平线，与溶解度曲线交于点K。QB与与QR之间的溶剂量之差之间的溶剂量之差Q，意味着一个，意味着一个两相系统，由纯的两相系统，由纯的R异构体结晶和含异构体结晶和含R-和和S-异构体的溶液组成。异构体的溶液组成。理论上，只要加入溶解样品中外消旋理论上，只要加入溶解样品中外消旋体所需的溶剂量，即可分离得到纯的体所需的溶剂量，即可分离得到纯
27、的光学异构体，实际操作多采用通过加光学异构体，实际操作多采用通过加热将整个样品溶解，再冷却使热将整个样品溶解，再冷却使R-异构异构体结晶析出的方式。体结晶析出的方式。第五十六页，本课件共有110页u相图的形状对收率的影响相图的形状对收率的影响第五十七页，本课件共有110页二、结晶法拆分非对映异构体二、结晶法拆分非对映异构体l外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，混合物中各组分物理性质的差异较大，可以通过结物，混合物中各组分物理性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离，这样的手性化合物被称为拆分剂。晶法进行分离，这样的手性化合物被称为拆
28、分剂。l最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为经典拆分法。法被称为经典拆分法。第五十八页，本课件共有110页l经典拆分法已有一百多年的历史，技术含量不高，但仍然经典拆分法已有一百多年的历史，技术含量不高，但仍然是当今应用最广泛的一种拆分方法。随着对这一过程影响是当今应用最广泛的一种拆分方法。随着对这一过程影响因素的深层次了解，且与更有效的操作方法相结合，可以因素的深层次了解，且与更有效的操作方法相结合，可以更合理、更有效地运用经典拆分法。更合理、
29、更有效地运用经典拆分法。第五十九页，本课件共有110页（一）（一）结晶法拆分非对映异构体结晶法拆分非对映异构体1.非对映异构体混合物的类型非对映异构体混合物的类型 l当一个外消旋酸当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱与一个光学纯的碱B发生反应时，就会发生反应时，就会形成两种非对映异构体盐的混合物。形成两种非对映异构体盐的混合物。反应式中，字母反应式中，字母p表示旋光性相同的两种异构体形成的一个异构体，字母表示旋光性相同的两种异构体形成的一个异构体，字母n表示旋光性不同的两种异构体形成的另一个非对映异构体，这里不考虑不对表示旋光性不同的两种异构体形成的另一个非对映异构体，这里不考虑不对称中心的绝对构
30、型。称中心的绝对构型。第六十页，本课件共有110页2.相图与非对映异构体拆分相图与非对映异构体拆分l拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。如拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。如图所示，结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于图所示，结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于ME/PE，当最低共熔点混合物的组成接近其中一个纯组分时，收，当最低共熔点混合物的组成接近其中一个纯组分时，收率可达到最大理论量率可达到最大理论量50%。图。图a所示的非对映异构体混合物所示的非对映异构体混合物具有不利的低共熔点组成，而图具有不利的低共熔点组成，而图b所示的混合物具有有利的所示的混合物具有有利的
31、低共熔点组成。低共熔点组成。第六十一页，本课件共有110页u就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理得到的光就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理得到的光学纯度大于学纯度大于95%的产物，若化学收率大于的产物，若化学收率大于40%，通常被认，通常被认为是经济可行的拆分方法。目前存在的主要问题是理论上尚不为是经济可行的拆分方法。目前存在的主要问题是理论上尚不能预测两个非对映异构体盐的溶解度之差，选择拆分剂的有效能预测两个非对映异构体盐的溶解度之差，选择拆分剂的有效方法只能使经验指导下的实践与尝试方法只能使经验指导下的实践与尝试。第六十二页，本课件共有110页（二）拆分剂（二）拆分剂1.常用的拆
32、分剂常用的拆分剂常用的拆分剂包括天然拆分剂和合成拆分剂两大类。自然界常用的拆分剂包括天然拆分剂和合成拆分剂两大类。自然界存在的或通过发酵可大规模生产的各种各样的手性酸或碱是存在的或通过发酵可大规模生产的各种各样的手性酸或碱是拆分剂两大类。自然界存在的或通过发笑可大规模生产的各拆分剂两大类。自然界存在的或通过发笑可大规模生产的各种各样的手性酸或碱是拆分剂的主要来源。一些容易合成的种各样的手性酸或碱是拆分剂的主要来源。一些容易合成的手性化合物也可作为拆分剂，工业上大规模生产的光学纯中手性化合物也可作为拆分剂，工业上大规模生产的光学纯中间体构成了合成拆分剂的重要组成部分。合成拆分剂的特别间体构成了合
33、成拆分剂的重要组成部分。合成拆分剂的特别之处在于两种对映异构体均可以得到。之处在于两种对映异构体均可以得到。第六十三页，本课件共有110页第六十四页，本课件共有110页第六十五页，本课件共有110页第六十六页，本课件共有110页u以以L-酒石酸为拆分剂，在甲醇溶液中拆分酒石酸为拆分剂，在甲醇溶液中拆分2-氨基丁醇外消旋氨基丁醇外消旋体得到（体得到（S）-2-氨基丁醇，它是抗结核药物乙胺丁醇的重要中间体。氨基丁醇，它是抗结核药物乙胺丁醇的重要中间体。第六十七页，本课件共有110页2.选择或设计拆分剂的原则选择或设计拆分剂的原则u在总结大量实践经验的基础上，得出选择或设计拆分剂的在总结大量实践经验
34、的基础上，得出选择或设计拆分剂的经验性指导原则：经验性指导原则：（1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化不发生消旋化。（2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于 相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。第六十八页，本课件共有110页（3）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果 优于弱酸或弱碱型拆分剂。优于弱酸或弱碱型拆分剂。（4）拆分剂的手性碳原子离成盐官能团越近越好。）拆分剂的手性碳原
35、子离成盐官能团越近越好。（5）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。（6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。（7）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因 为低分子量拆分剂的生产效率高。为低分子量拆分剂的生产效率高。第六十九页，本课件共有110页3.拆分参数拆分参数u一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示，S等于产物的化学收率K(收率50%时，K=1)和光学纯度t（光学纯度100%时，t=1）的乘积。因为拆分的化学收率最大为50%，得到拆分的手性化合物光学纯度最大为100
36、%，所以S最大为1。Kp和和Kn分别是分别是p和和n盐的溶解度，盐的溶解度，C0是起始浓度。是起始浓度。第七十页，本课件共有110页（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术1.特制的拆分剂特制的拆分剂第七十一页，本课件共有110页2.相互拆分相互拆分lMarckwald首次提出一种拆分剂的两个对映异构体对同首次提出一种拆分剂的两个对映异构体对同一外消旋体具有相同的作用。一外消旋体具有相同的作用。第七十二页，本课件共有110页Marckwald 同一溶液的相互拆分同一溶液的相互拆分第七十三页，本课件共有110页3.用少于用少于1当量的拆分剂进行拆分当量的拆分剂进行
37、拆分 u利用形成非对映异构体进行外消旋体的拆分时，只有利用形成非对映异构体进行外消旋体的拆分时，只有其中的一个立体异构体的结晶从溶液中析出。因此有可其中的一个立体异构体的结晶从溶液中析出。因此有可能利用能利用1/2当量的拆分剂来完成经典拆分，这种改进称为半量当量的拆分剂来完成经典拆分，这种改进称为半量方法。方法。第七十四页，本课件共有110页（四）非对映异构体盐的不对称转化（四）非对映异构体盐的不对称转化u理论上，通过非对映异构体结晶法进行拆分，所得目标理论上，通过非对映异构体结晶法进行拆分，所得目标对映体的量最多是消旋量的一半，收率低于对映体的量最多是消旋量的一半，收率低于50%。u若在结晶
38、过程中留在溶液中的非对映异构体自发地发生若在结晶过程中留在溶液中的非对映异构体自发地发生差向异构化，即发生非对映异构体的互变，整个过程构成差向异构化，即发生非对映异构体的互变，整个过程构成了非对映异构体混合物结晶诱导的不对称转化过程，理论了非对映异构体混合物结晶诱导的不对称转化过程，理论收率可能提高到收率可能提高到100%。第七十五页，本课件共有110页第七十六页，本课件共有110页u胺或氨基酸与催化量的羰基化合物反应，通过形成不稳定的可逆胺或氨基酸与催化量的羰基化合物反应，通过形成不稳定的可逆的的Schiff碱发生外消旋化，这一化学反应广泛用于设计非对映异碱发生外消旋化，这一化学反应广泛用于
39、设计非对映异构体盐的不对称转化。实际上，只要少量的游离胺或氨基酸发构体盐的不对称转化。实际上，只要少量的游离胺或氨基酸发生外消旋化，即可推进可逆反应平衡的移动。生外消旋化，即可推进可逆反应平衡的移动。第七十七页，本课件共有110页第七十八页，本课件共有110页u结晶法拆分非对映异构体的发展方向是实现拆分过程的合结晶法拆分非对映异构体的发展方向是实现拆分过程的合理设计，也就是将拆分剂的分子结构与拆分能力定量地联系理设计，也就是将拆分剂的分子结构与拆分能力定量地联系起来。起来。u将计算机技术与结晶法拆分技术有机地结合起来，可望从将计算机技术与结晶法拆分技术有机地结合起来，可望从已知的晶体结构推测拆
40、分剂的拆分能力，并定量地表示晶体已知的晶体结构推测拆分剂的拆分能力，并定量地表示晶体结构与拆分能力之间的关系。结构与拆分能力之间的关系。u拆分剂的设计比药物设计还要复杂，这是因为拆分剂的构拆分剂的设计比药物设计还要复杂，这是因为拆分剂的构建必须同时模拟出晶体的排列形式，这在某种程度上要远比建必须同时模拟出晶体的排列形式，这在某种程度上要远比模拟药物模拟药物-受体相互作用复杂。受体相互作用复杂。第七十九页，本课件共有110页三、对映异构体的动力学拆分三、对映异构体的动力学拆分u利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分离的
41、过程，称为动力学拆分。度不同的性质而使其分离的过程，称为动力学拆分。第八十页，本课件共有110页u当两个对映体反应速度常数不等（当两个对映体反应速度常数不等（KRKS）时，动力学）时，动力学拆分可以进行，反应的转化率在拆分可以进行，反应的转化率在0-100%之间；两个对映体反之间；两个对映体反应速度差别越大，拆分效果越好。应速度差别越大，拆分效果越好。u例如例如R异构体反应很快（异构体反应很快（KRKS）最初）最初R和和S各占各占50%的混合物，动力学拆分结果是的混合物，动力学拆分结果是50%的起始原料和的起始原料和50%的产的产物物P。u动力学拆分过程与产物的性质没有关系，产物动力学拆分过程
42、与产物的性质没有关系，产物P和和Q可以可以是手性化合物，也可以是非手性化合物。是手性化合物，也可以是非手性化合物。第八十一页，本课件共有110页u动力学拆分的根本点在于两个对映体与手性实体以不动力学拆分的根本点在于两个对映体与手性实体以不同的反应速度反应，如果手性实体为催化剂，则更为实同的反应速度反应，如果手性实体为催化剂，则更为实用，成为催化的动力学拆分。用，成为催化的动力学拆分。u根据手性催化剂的来源不同，催化的动力学拆分又分根据手性催化剂的来源不同，催化的动力学拆分又分为生物催化和化学催化两类，生物催化的动力学拆分以为生物催化和化学催化两类，生物催化的动力学拆分以酶或微生物为催化剂，而化
43、学催化的动力学以手性酸、酶或微生物为催化剂，而化学催化的动力学以手性酸、碱或配位过渡金属配合物为催化剂。碱或配位过渡金属配合物为催化剂。第八十二页，本课件共有110页（一）生物催化的动力学拆分（一）生物催化的动力学拆分u工业上将特异性的工业上将特异性的L-酰基转移酶用于催化水解酰基转移酶用于催化水解N-乙酰氨基酸的外消旋体，达到将氨基酸拆分的目的。乙酰氨基酸的外消旋体，达到将氨基酸拆分的目的。第八十三页，本课件共有110页u通过酯酶催化的羧酸酯水解或酯交换反应可以得到一些通过酯酶催化的羧酸酯水解或酯交换反应可以得到一些手性醇。手性醇。第八十四页，本课件共有110页第八十五页，本课件共有110页
44、（二）化学催化的动力学拆分二）化学催化的动力学拆分第八十六页，本课件共有110页第八十七页，本课件共有110页（三）对映异构体比（三）对映异构体比E与动力学拆分效率与动力学拆分效率u对映异构体比对映异构体比E，即两种对映异构体假一级反应速度常数的比，即两种对映异构体假一级反应速度常数的比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效率。值，常用于比较和衡量动力学拆分的效率。u如果如果S-对映体选择性反应对映体选择性反应 ES=KS/KR 第八十八页，本课件共有110页u不同不同E值条件下，剩余底物的对映体过量（值条件下，剩余底物的对映体过量（e.e.）与转）与转化率的关系曲线图。化率的关系曲线图。u对于反
45、应活性低的对映体来说，当反应进行至合适程度，就对于反应活性低的对映体来说，当反应进行至合适程度，就可获得较高光学纯度的剩余底物。可获得较高光学纯度的剩余底物。第八十九页，本课件共有110页只有只有E100的反应才能得到光学纯的反应才能得到光学纯95%的产物。的产物。第九十页，本课件共有110页u动力学拆分通常用于制备反应活性较低的单一异构体。动力学拆分通常用于制备反应活性较低的单一异构体。u如果某一反应如果某一反应E值高（值高（100），那么该反应转化率达），那么该反应转化率达50%时，时，就可以得到光学纯度较高的剩余底物异构体；就可以得到光学纯度较高的剩余底物异构体；E值低，则需要值低，则需
46、要较高的转化率。转化率高，意味着损失剩余底物的收率较高的转化率。转化率高，意味着损失剩余底物的收率（最大收率（最大收率=100%-转化率）。转化率）。u一般情况下，一般情况下，E值应在值应在20以上；若以上；若E值大于值大于100，可以较，可以较高收率获得光学纯的单一对映体。高收率获得光学纯的单一对映体。第九十一页，本课件共有110页u动力学拆分的特点一是过程简单，生产效率高；二是可以通动力学拆分的特点一是过程简单，生产效率高；二是可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过量。过调整转化程度提高剩余底物的对映体过量。u实际工作中，损失一点产率以获得高光学纯产物是经常实际工作中，损失一点产率以获
47、得高光学纯产物是经常采用的策略。采用的策略。u动力学拆分的不利之处是需要一步额外的反应，完成动力学拆分的不利之处是需要一步额外的反应，完成非目标立体异构体的消旋化。如果动力学拆分过程中实非目标立体异构体的消旋化。如果动力学拆分过程中实现非目标异构体自动消旋化，动力学拆分的最高产率为现非目标异构体自动消旋化，动力学拆分的最高产率为100%，而不是，而不是50%，那么，动力学拆分可与其它拆分方，那么，动力学拆分可与其它拆分方法以及不对称合成相媲美。法以及不对称合成相媲美。第九十二页，本课件共有110页第九十三页，本课件共有110页四、色谱分离与拆分新技术四、色谱分离与拆分新技术（一）色谱分离（一）
48、色谱分离u从从20世纪世纪80年代起色谱法成为立体异构体分离中一个年代起色谱法成为立体异构体分离中一个主要方法。主要方法。气相色谱（气相色谱（GC）、液相色谱（）、液相色谱（LC）、超临界流体）、超临界流体色谱（色谱（SFC）、毛细管电泳（）、毛细管电泳（CE）和分子烙印法（）和分子烙印法（MI）等色谱手段在立体异构体分离中均有应用。）等色谱手段在立体异构体分离中均有应用。第九十四页，本课件共有110页LC 分离立体异构体，可分为直接法和间接法。分离立体异构体，可分为直接法和间接法。u间接法又称手性试剂衍生化法，手性试剂衍生化法指外间接法又称手性试剂衍生化法，手性试剂衍生化法指外消旋体与一种手
49、性试剂反应，形成一对非对映异构体，可消旋体与一种手性试剂反应，形成一对非对映异构体，可用普通的正相或反相柱分离，衍生化还可改善色谱性能及用普通的正相或反相柱分离，衍生化还可改善色谱性能及增加检测灵敏度。增加检测灵敏度。u直接法又分为手性固定相法（直接法又分为手性固定相法（CSP）和手性流动相添加法）和手性流动相添加法（CMPA）第九十五页，本课件共有110页手性固定相手性固定相(chiral stationary phase)法法Chiral Stationary Phase两对映体与手性固定相的作用强两对映体与手性固定相的作用强度不同，据此得以分离两对映体。度不同，据此得以分离两对映体。Pu
50、lse FeedMobile Phase第九十六页，本课件共有110页目前已开发和应用的目前已开发和应用的CSPs1.蛋白质类键合相蛋白质类键合相；2.手性聚合物相手性聚合物相；3.环糊精相环糊精相；4.氢键和电荷转移类键合相氢键和电荷转移类键合相；5.配位基交换相配位基交换相；u手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用间构型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差异，据此实现手性溶质的分离。强度存在差异，据此实现手性溶质的分离。第九十七页，本课件共有110页手性识别机理（手性识别机