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1、关于细胞凋亡相关蛋白研究进展第一页，本课件共有15页前言：前言：细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象,在多细胞在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。细胞凋亡是细胞凋亡是多蛋白严格控制多蛋白严格控制的过程的过程,随着分子随着分子生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了较生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了较为深入的认识为深入的认识,但是迄今为止凋亡过程确切机但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。制尚不完全清楚。细胞凋亡是一个细胞凋亡是一个主动过程主动过程,它涉及一系列蛋白的它涉及一系列蛋白的激激
2、活活、表达表达以及以及调控调控等的作用。其中等的作用。其中 caspase caspase 家家族蛋白族蛋白、Bcl-2 Bcl-2 家族蛋白家族蛋白和和 p53p53 蛋白蛋白、survivinsurvivin 蛋白蛋白等在凋亡的信号转导中扮演着重要等在凋亡的信号转导中扮演着重要角色。角色。第二页，本课件共有15页内容简介：内容简介：一、一、caspasecaspase家族蛋白家族蛋白二、二、bcl-2bcl-2家族蛋白家族蛋白三、三、p53p53蛋白蛋白四、四、survivinsurvivin蛋白蛋白五、其他相关蛋白简介五、其他相关蛋白简介第三页，本课件共有15页1 1、CASPASECA
3、SPASE家族蛋白家族蛋白caspasecaspase是半胱氨酸基天冬氨酸一特异性蛋白是半胱氨酸基天冬氨酸一特异性蛋白酶酶(cystei-nyl aspartate specific(cystei-nyl aspartate specific proteinase)proteinase)即即半胱氨酸天冬氨酸酶半胱氨酸天冬氨酸酶的缩写。它的缩写。它们是一组存在于胞浆中的半胱氨酸蛋白酶们是一组存在于胞浆中的半胱氨酸蛋白酶,其共同特点是其共同特点是特异性特异性断开天冬氨酸残基后的肽断开天冬氨酸残基后的肽键。键。CaspaseCaspase家族广泛存在于细胞中，主要以家族广泛存在于细胞中，主要以酶原酶
4、原的的形式存在，各成员分布和表达有一定的组织形式存在，各成员分布和表达有一定的组织特异性。特异性。CaspaseCaspase家族是半胱氨酸依赖性细胞死家族是半胱氨酸依赖性细胞死亡蛋白酶，是一大类凋亡调节基因。可分解细胞亡蛋白酶，是一大类凋亡调节基因。可分解细胞骨架中的骨架中的结构蛋白结构蛋白、调节、调节细胞周期细胞周期和和DNADNA修复所修复所需的需的功能蛋白功能蛋白，是哺乳动物细胞凋亡的，是哺乳动物细胞凋亡的启动者启动者和和执行者执行者。第四页，本课件共有15页CASPASECASPASE分类分类：CaspaseCaspase分为三大类：分为三大类：凋亡启动因子凋亡启动因子(apopto
5、tic (apoptotic initiators)initiators)、凋亡执行因子凋亡执行因子(apoptotic (apoptotic executioners)executioners)和和炎症介导因子炎症介导因子(inflammatory(inflammatory mediatorsmediators）执行因子执行因子即即执行者执行者（executionerexecutioner或或effectoreffector）如）如caspase-3caspase-3、6 6、7 7，它们可，它们可直接降解直接降解胞内的胞内的结构蛋结构蛋白白和和功能蛋白功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或
6、自剪，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；接的方式激活；启动因子启动因子即即启动者启动者（initiatorinitiator），），如如caspase-8caspase-8、9 9，受到信号后，能通过自剪接而激，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起活，然后引起caspasecaspase级联反应级联反应，如，如caspase-8caspase-8可依次可依次激活激活caspase-3caspase-3、6 6、7 7第五页，本课件共有15页3 3类类CASPASECASPASE蓝色蓝色参与参与炎症炎症反应，反应，红色红色为执为执行者，行者，绿色绿色为启为启动者动者。第六页，本课
7、件共有15页CASPASECASPASE与凋亡相关疾病的联系与凋亡相关疾病的联系与与肿瘤肿瘤的联系：大量资料显示，在许多肿瘤细的联系：大量资料显示，在许多肿瘤细胞的凋亡中发现有胞的凋亡中发现有CaspaseCaspase的活化。的活化。目前也已经目前也已经发现一系列新的与发现一系列新的与CaspaseCaspase有关的诱导凋亡的方法有关的诱导凋亡的方法来治疗肿瘤，对大部分肿瘤有实际意义，并可望在恶来治疗肿瘤，对大部分肿瘤有实际意义，并可望在恶性肿瘤的治疗方面取得新的突破。性肿瘤的治疗方面取得新的突破。与与缺血缺血-再灌注再灌注的联系：多数学者认为，的联系：多数学者认为，凋亡是凋亡是心肌缺血及
8、再灌注细胞死亡的一种主要形式。心肌缺血及再灌注细胞死亡的一种主要形式。研研究表明，究表明，在缺血再灌注试验中，在缺血再灌注试验中，CaspaseCaspase也被证明也被证明参与了凋亡过程。参与了凋亡过程。与与组织损伤组织损伤的联系的联系 :目前已证明目前已证明CaspaseCaspase与中枢神与中枢神经损伤、经损伤、皮肤损伤及其它内脏损伤和炎症反应有皮肤损伤及其它内脏损伤和炎症反应有关。最近又发现关。最近又发现Caspase-9Caspase-9的激活的激活,细胞色素细胞色素C C的释的释放可能是体内瘢痕疙瘩的成纤维细胞凋亡的基础。放可能是体内瘢痕疙瘩的成纤维细胞凋亡的基础。第七页，本课件
9、共有15页 2 2、BCL-2 BCL-2 家族蛋白家族蛋白Bcl-2Bcl-2被认为是细胞凋亡蛋白家族中被认为是细胞凋亡蛋白家族中最重要最重要的调控的调控蛋白。它们在蛋白。它们在线粒体线粒体参与的凋亡途径中起调控作用，参与的凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中能控制线粒体中细胞色素细胞色素c c等凋亡因子的释放。等凋亡因子的释放。Bcl-2 Bcl-2 家族分为两大类家族分为两大类:一类是一类是抗凋亡蛋白抗凋亡蛋白,主要主要包括包括Bcl-2Bcl-2、Bcl-xL Bcl-xL 和和 Bcl-wBcl-w等等;另一类是另一类是促凋促凋亡蛋白亡蛋白,主要包括主要包括 BaxBax、BakBa
10、k、BidBid、Bim Bim 和和 Bad Bad 等。等。Bcl-2 Bcl-2 家族在其多肽链中至少含有家族在其多肽链中至少含有 4 4 个个 Bcl-2 Bcl-2 同同源保守的螺旋结构域源保守的螺旋结构域 BH1BH1、BH2BH2、BH3BH3、BH4 BH4 中的一个中的一个,多数含所有多数含所有 4 4 个结构域个结构域;而促凋亡蛋白中都一定含而促凋亡蛋白中都一定含 BH3 BH3 结构域结构域,并且并且 BH3BH3 是其是其促凋亡作用促凋亡作用最重要的功最重要的功能区。能区。第八页，本课件共有15页Bcl-2家族成员结构家族成员结构第九页，本课件共有15页BCL-2 BC
11、L-2 凋亡机制：凋亡机制：近几年，关于近几年，关于Bcl-2Bcl-2家族蛋白通过家族蛋白通过线粒体途径线粒体途径对细胞凋亡对细胞凋亡影响的研究，有了很大的进展。研究证明，线粒体影响的研究，有了很大的进展。研究证明，线粒体外膜通外膜通透性透性的改变可引起的改变可引起细胞凋亡细胞凋亡，而这种通透性的改变直，而这种通透性的改变直接由接由Bcl-2Bcl-2家族蛋白控制家族蛋白控制。具体作用机制，主要被认为有。具体作用机制，主要被认为有以下两种：一是以下两种：一是Bcl-2Bcl-2家族蛋白成员家族蛋白成员精确地精确地改变线粒体膜改变线粒体膜的通透性；二是的通透性；二是Bcl-2Bcl-2家族蛋白
12、能够家族蛋白能够诱导诱导线粒体通透性线粒体通透性转变孔道的开放转变孔道的开放在线粒体损伤后，细胞色素在线粒体损伤后，细胞色素C C从构建的孔隙中进入细胞从构建的孔隙中进入细胞液，与抗恶性贫血因子液，与抗恶性贫血因子1 1和和caspase-9caspase-9组成了组成了凋亡复合凋亡复合体体。在。在caspase-9caspase-9被激活后，再作用于其下游的被激活后，再作用于其下游的caspase-3caspase-3酶原，活化的酶原，活化的caspase-3caspase-3作为效应子，作用于不同的靶作为效应子，作用于不同的靶分子，经蛋白水解作用导致分子，经蛋白水解作用导致细胞凋亡细胞凋亡
13、。第十页，本课件共有15页3 3、P53P53蛋白蛋白肿瘤抑制蛋白肿瘤抑制蛋白 p53 p53 在在维持蛋白组维持蛋白组的的完整性完整性中起着重要的作用。中起着重要的作用。p53 p53 作为一个转录因子作为一个转录因子对对 DNADNA损伤损伤做出反应做出反应,并诱导下游蛋白如并诱导下游蛋白如 p21,Mdm2 p21,Mdm2 和和 Bax Bax 的表达的表达,这些下游蛋白这些下游蛋白可以调节可以调节细胞周期和凋亡细胞周期和凋亡。正常的。正常的 p53 p53 在细在细胞里的功能有多种胞里的功能有多种,但目前研究最多的有但目前研究最多的有两种两种,一种是一种是抑制细胞分裂抑制细胞分裂,让
14、其停留在细让其停留在细胞周期的胞周期的 Gl Gl 期期,另一种是使另一种是使细胞凋亡细胞凋亡,此此两种功能与两种功能与 p53 p53 转录的能力均有一定程转录的能力均有一定程度的联系度的联系。第十一页，本课件共有15页4 4、SURVIVINSURVIVIN蛋白蛋白凋亡抑制蛋白凋亡抑制蛋白(IAP)(IAP)是凋亡抑制蛋白家族之一，是凋亡抑制蛋白家族之一，survivinsurvivin是新近发现的该蛋白家族的是新近发现的该蛋白家族的最小最小成员，成员，也是迄今发现也是迄今发现最强的凋亡抑制因子最强的凋亡抑制因子，在凋亡和，在凋亡和细胞周期的蛋白调控中发挥重要的作用。细胞周期的蛋白调控中发
15、挥重要的作用。SurvivinSurvivin可能主要通过两条途径来抑制细胞可能主要通过两条途径来抑制细胞凋亡：一是通过直接凋亡：一是通过直接抑制凋亡终末效应器抑制凋亡终末效应器caspase-3caspase-3和和caspase-7caspase-7的活性或干扰的活性或干扰caspase caspase-9-9 的活性，阻断各种刺激诱导的下游细胞凋的活性，阻断各种刺激诱导的下游细胞凋亡的共同通路；二是亡的共同通路；二是SurvivinSurvivin与细胞周期蛋白与细胞周期蛋白激酶激酶CDK4CDK4、p34cdc2p34cdc2相互作用相互作用阻断凋亡信号转阻断凋亡信号转导通路导通路，抑
16、制细胞凋亡。，抑制细胞凋亡。第十二页，本课件共有15页5 5、其他相关蛋白简介、其他相关蛋白简介Apaf-1Apaf-1：被称为凋亡酶激活因子：被称为凋亡酶激活因子-1-1（apoptotic protease apoptotic protease activating factor-1activating factor-1）在线粒体参与的凋亡途径中具有）在线粒体参与的凋亡途径中具有重要作用重要作用.FasFas:又称作又称作APO-1/CD95APO-1/CD95，属，属TNFTNF受体家族。受体家族。FasFas蛋白与蛋白与FasFas配配体结合后，会激活体结合后，会激活caspaseca
17、spase，导致靶细胞走向凋亡。，导致靶细胞走向凋亡。MycMyc:在凋亡细胞中作为转录调控因子，一方面能激活那些在凋亡细胞中作为转录调控因子，一方面能激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。当生长因子存在，因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。当生长因子存在，Bcl-2Bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。ATMATM：是与：是与DNADNA损伤检验有关的一个重要基因。正常细胞损伤检验有关的一个重要基因。正常细胞经放射处理后，经放射处理后，DNAD
18、NA损伤会激活修复机制，如损伤会激活修复机制，如DNADNA不能修不能修复则诱导细胞凋亡。复则诱导细胞凋亡。第十三页，本课件共有15页结语：综上所述综上所述,细胞凋亡发生的细胞凋亡发生的信号转导信号转导途途径是多样的径是多样的,这些途径之间彼此间相互促这些途径之间彼此间相互促进或制约进或制约,形成了错综复杂的形成了错综复杂的调控网络调控网络。目前目前,细胞凋亡的发生机制尚细胞凋亡的发生机制尚不完全明确不完全明确,不同药物诱导细胞凋亡的途径不同不同药物诱导细胞凋亡的途径不同,并且并且参与调节的蛋白也各不相同。因此参与调节的蛋白也各不相同。因此,深深入研究细胞凋亡的发生机制及蛋白调节机入研究细胞凋亡的发生机制及蛋白调节机制制,可以为可以为相关疾病相关疾病的的治治疗以及疗以及药物的开药物的开发发提供新的思路提供新的思路。第十四页，本课件共有15页2022/12/11感谢大家观看第十五页，本课件共有15页