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1、醋酸甲羟孕酮 典基第一页，本课件共有36页第二页，本课件共有36页 醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 典典 基基 为作用较强的孕激孕激素素，无雌激素活性无雌激素活性，口服和注射均有效。临床用于先兆流产或习惯性流产流产、子子宫内膜异位宫内膜异位等的治的治疗疗，大剂量可用其长效避孕针。第三页，本课件共有36页 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮 典典 基基 6-6-甲基衍生物，为高高效效孕孕激激素素，且无无雌雌激激素素和和雄雄激激素素活活性性。与雌雌激激素素配配伍伍用用作作口口服服避避孕孕药药。第四页，本课件共有36页炔诺酮 norethisterone第五页，本课件共有36页第六页，本课件共有36页第七页，本课件
2、共有36页米非司酮 mifepristone1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（mifepristone）作为抗早孕药物促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展甾体药物研究历史上的一个里程碑第八页，本课件共有36页mifepristone第九页，本课件共有36页第十页，本课件共有36页第十一页，本课件共有36页第十二页，本课件共有36页第十三页，本课件共有36页临床应用独特的药代动力学性质有较长的消除半衰期平均为18hr血药峰值与剂量无明显关系Mifepristone研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现实。妊娠早期使用可诱发流产（49天）抗早孕时与前列腺素类药合用如口服200
3、mg后再口服mg对早孕妇女可获得90%95%的完全流产率服用本品一周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗炎药第十四页，本课件共有36页 左炔诺孕酮左炔诺孕酮 典典 基基 为消旋炔诺孕酮的左旋体左旋体，由于C13位乙基受到17位羟基的阻碍不能旋转而产生新的光学活性，口服吸收完全，生物利用度高，孕激素孕激素活性强，也有抗雌激素、雄激素及同化激素作用。18位增加一个甲基的衍生物第十五页，本课件共有36页summary雌激素及抗雌激素雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、他莫昔芬雄激素和蛋白同化激素苯丙酸诺龙孕激素及抗孕激素炔诺酮和米非司酮第十六页，本课件共有36页第三十四章 胰岛素及口服降糖药P536第十七页，本
4、课件共有36页第一节第一节 降血糖药物降血糖药物hypoglycemic drugs hypoglycemic drugs 第十八页，本课件共有36页 降血糖药物降血糖药物一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂四、四、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂五、二肽基肽酶五、二肽基肽酶-抑制剂抑制剂第十九页，本课件共有36页糖尿病 胰岛素依赖型（胰岛素依赖型（型）型）胰岛素及其类似物胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（非胰岛素依赖型（型）型）胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑
5、制剂 糖尿病（糖尿病（diabetes mellitusdiabetes mellitus，DMDM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。要表现为高血糖及尿糖。第二十页，本课件共有36页一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 1.胰岛素是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗型糖尿病的有效药物。人胰岛素的化学结构由人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。个氨基酸组成。分成两个肽链：分成两个肽链：A链含链含21个氨基酸个氨基酸 B链含链含30个氨基酸。个氨基酸。第二十一页，本课件共有36页 药理作用药理作用临床用途临床用途理化性质理化
6、性质白色或类白色的结白色或类白色的结晶粉末，直径通常晶粉末，直径通常在在10m10m以下与氯化以下与氯化锌共存时，形成胰锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型岛素锌结晶有典型的蛋白质性质的蛋白质性质加速葡萄糖的酵解和氧加速葡萄糖的酵解和氧化化 ，促进糖原的合成，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其促进脂肪合成并抑制其分解。分解。用于胰岛细胞受损用于胰岛细胞受损的的型糖尿病患者皮型糖尿病患者皮下注射下注射胰岛素制剂根据其作用胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、时间的长短，可分为短、中、长效三类。中、长效三类。第二十二页
7、，本课件共有36页2胰岛素类似物 现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。第二十三页，本课件共有36页主要的胰岛素类似物包括：赖脯胰岛素（insulin lispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素（insulin aspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。甘精胰岛素（甘精胰岛素（insulin glargineinsulin glargine）：将人胰岛素的）：将人胰岛素的A21A21位
8、天位天冬酰氨换成甘氨酸和在冬酰氨换成甘氨酸和在B30B30位苏氨酸后加两个精氨酸。位苏氨酸后加两个精氨酸。地特胰岛素（地特胰岛素（insulin detemirinsulin detemir）：是将胰岛素）：是将胰岛素B29B29位赖氨酸位赖氨酸的的N N上上14-14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。而产生长效作用。第二十四页，本课件共有36页 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)(Promoter to Insulin Secretion)胰岛素分泌促
9、进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲第二代：格列本脲第二代：格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪第三代：格列美脲第三代：格列美脲 第二十五页，本课件共有36页1 1磺酰脲类磺酰脲类（1）发展史：1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。第二十六页，本课件共有36页70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glibenclam
10、ide）、格列齐特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamidetolbutamide）、氯磺丙脲（）、氯磺丙脲（chlorpropamidechlorpropamide）、乙酸己脲（）、乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）等。）等。8080年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepirideglimepiride）等，特别适用于对其他磺）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物
11、失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。第二十七页，本课件共有36页（2 2）构效关系）构效关系取代基的碳原子数在36时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。磺酰基芳环上取代基磺酰基芳环上取代基R R，通常在对位。，通常在对位。R R为简单的取代基时，如为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。代基能影响药物的作用持续时间。脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R
12、1R1）应具有一定的体积和亲脂性。应具有一定的体积和亲脂性。磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。时，应注意这种药物间的相互作用。第二十八页，本课件共有36页（3 3）作用机制）作用机制该类药物均能选择性地作用于胰腺细胞，促进insulin的分泌。磺酰脲类化合物与胰腺细胞上的受
13、体结合后，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致细胞分泌insulin。药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的insulin分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的insulin分泌并不相同。第二十九页，本课件共有36页甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 tolbutamide化学名化学名:1-:1-丁基丁基-3-3-（对甲苯基磺酰基）脲素（对甲苯基磺酰基）脲素 （1-butyl-3-1-butyl-3-（p-p-tolylsulfonyltolylsulfonyl）ureaurea）tolbutamidetolbuta
14、mide为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，含有磺酰脲结构，具有酸性，在酸性溶液中受热易水解，代谢为羧基或羟基衍生物失去活性，很少有急性毒性作用，但肝肾功能不良者忌用第三十页，本课件共有36页化学名:N-2-4-（环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 （5-chloro-N-2-4-（cyclohexylamino）carbonylaminosulfonylphenylethyl-2-methoxybenzamide）。又名优降糖、氯磺环己脲。为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，代谢主要方式是脂环羟基化，代谢为反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲仍
15、然具有活性，肾功能不良者可能会导致低血糖，尤其老年患者要慎用格列本脲格列本脲 glibenclamide第三十一页，本课件共有36页格列美脲为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，可与胰岛素同时使用，具有较强节省胰岛素作用，一定程度上可以克服胰岛细胞继发性衰竭。苯磺酰胺基双脲基团P538吡咯酮环第三十二页，本课件共有36页格列齐特为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，治疗轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病。病人胰岛B细胞须有一定分泌胰岛素功能。苯磺酰胺基脲P538氮杂双环第三十三页，本课件共有36页格列吡嗪为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，对胰岛、细胞都有作用。降低餐后高血糖作用明显苯
16、磺酰胺基脲吡嗪环第三十四页，本课件共有36页2 2非磺酰脲类非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机制，亦可刺激insulin的分泌。与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺细胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。第三十五页，本课件共有36页瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide）repaglinide是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（S）-（+）-异构体是（R）-（）-异构体活性的100倍，临床用其（S）-（+）-异构体。被称为“膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病。为非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物，口服性降糖药，结构中有一个手性碳原子，S(+)构型是R(-)活性的100倍，药用S(+)，药效构象为U型构象。适用于糖尿病肾病患者。第三十六页，本课件共有36页