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1、慢性心衰的药物治疗第1页，本讲稿共43页2推荐类别和证据水平分级推荐类别：类：已证实和(或)一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。类：关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点。a类指有关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有效；b类指有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和有效。类：已证实或一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐使用。证据水平的分级：A级为证据来自多项随机对照临床试验或多项荟萃分析；B级为证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究；C级为专家共识和(或)证据来自小型研究。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第2页，本讲稿共43页3慢性心力衰竭规范
2、化治疗推广项目2008药物治疗心衰的常规治疗包括联合使用3大类药物，即利尿剂、ACEI（或ARB)和受体阻滞剂。为进一步改善症状、控制心率等，地高辛应是第4个联用的药物。醛固酮受体拮抗剂则可应用于重度心衰患者。第3页，本讲稿共43页4慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008治疗药物种类1利尿剂(I类，A级)2血管紧张素转换酶抑制剂(I类，A级)3受体阻滞剂(I类，A级)4地高辛(a类，A级)5醛固酮受体拮抗剂(类,B级)6血管紧张素受体拮抗剂7其他药物第4页，本讲稿共43页5慢性心力衰竭规范化治疗推广项目20081利尿剂 抑制肾小管特定部位钠、氯重吸收，遏制心衰时钠潴留，减少静脉回流和降低前负荷
3、，从而减轻肺淤血，提高运动耐量。对有液体潴留的心衰患者，利尿剂是唯一能充分控制液体潴留的药物，是标准治疗中必不可少的组成部分。第5页，本讲稿共43页6利尿剂制剂的选择襻利尿剂(呋噻米)是多数心衰患者首选药物，适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损患者。呋 噻 米 剂 量-效 应 呈 线 性 关 系，剂 量 不 受 限 制。噻嗪类用于有轻度液体潴留、伴高血压且肾功能正常的心衰患者。在肾功能中度损害(肌酐清除率 30ml/min)时失效。氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，再增量亦无效。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第6页，本讲稿共43页7慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008利尿剂临床应用起
4、始和维持：小剂量开始，如呋噻米每日20mg，氢氯噻嗪每日25mg，或托拉塞米每日10mg，并逐渐增量直至尿量增加，体重每日减轻0.5-1.0Kg。一旦病情控制(如肺部罗音消失，水肿消退，体重稳定)，以最小有效剂量长期维持。维持期间，据液体潴留情况随时调整剂量。每日体重的变化是最可靠的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。在利尿剂治疗的同时适当限制钠盐的摄入量。第7页，本讲稿共43页8慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008利尿剂抵抗 心衰进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终再大剂量亦无反应时，即出现利尿剂抵抗。解决方案：静脉应用利尿剂如呋噻米静脉注射40mg，继以持续静脉滴注(1040mg/h)
5、；2种或2种以上利尿剂联合使用；应用增加肾血流的药物，如短期应用小剂量多巴胺100250g/min。第8页，本讲稿共43页9利尿剂应用要点所有心衰患者有液体潴留证据或原先有液体潴留者，均应给予利尿剂(类，A级)。阶段 B患者不需用利尿剂。利 尿 剂 缓 解 症 状 最 为 迅 速,需早期应用。利尿剂应与 ACEI和受体阻滞剂联合应用(类，C级)。应用过程中，如患者出现低血压和氮质血症而无液体潴留，可能是利尿剂过量、血容量减少所致，应减少利尿剂剂量。如患者持续液体潴留，则低血压和液体潴留可能是心衰恶化、终末器官灌注不足表现，应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺(类，C级)。慢性心力衰
6、竭规范化治疗推广项目2008第9页，本讲稿共43页10利尿剂应用要点每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标(类,C级)。长期服用利尿剂应严密观察不良反应的出现如电解质紊乱、症状性低血压，以及肾功能不全，特别在服用剂量大和联合用药时(类，B级)。出现利尿剂抵抗时(常伴有心衰症状恶化)，处理对策见前述内容(类，A级)。非甾体类抗炎剂吲哚美辛能抑制多数利尿剂的利钠作用，特别是襻利尿剂，促进利尿剂的致氮质血症倾向，应避免使用。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第10页，本讲稿共43页11慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008利尿剂不良反应(1)电解质丢失：低钾、低镁、低钠血症
7、。(2)神经内分泌激素的激活：激活内源性神经内分泌系统，特别是RAAS。因而，利尿剂应与ACEI以及受体阻滞剂联合应用。(3)低血压和氮质血症：过量应用利尿剂可降低血压，损伤肾功能。第11页，本讲稿共43页12慢性心力衰竭规范化治疗推广项目20082血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)ACEI证实能降低心衰患者死亡率的第一类药物，也是循证医学证据最多的药物，是治疗心衰的基石和首选药物。显著降低死亡率、因心衰住院和再梗死率，此作用独立于年龄、性别、左室功能及基线状态药物应用状况。越严重的心衰患者受益越大。第12页，本讲稿共43页13慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008ACEI作用机制ACEI有益
8、于心衰患者主要通过2个机制:抑制 RAAS，竞争性阻断 Ang转化为 Ang，降低循环和组织的Ang水平；阻断 Ang1-7的降解，使其水平增加进一步起到扩血管及抗增生作用。作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，缓激肽降解减少可产生扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。第13页，本讲稿共43页14慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008ACEI应用方法采用临床试验中所规定的目标剂量；如不能耐受，可应用中等剂量，或患者能够耐受的最大剂量。极小剂量开始，能耐受每隔周剂量加倍。滴定剂量及过程需个体化，一旦达到最大耐受量即可长期维持应用。起始治疗后 12周内应监测血压、血钾和肾功能，以后定期
9、复查。如果肌酐增高 3个月时)则改善心功能，LVEF；治疗4 12个月，能降低心室肌重和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。长期治疗改善临床状况和左室功能，降低死亡率、住院率，显著降低猝死率。黑人患者可能属例外。ACEI、受体阻滞剂两种药物同时应用抑制神经内分泌系统，可产生相加的有益效应。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第19页，本讲稿共43页20 受体阻滞剂应用要点慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者，以及阶段 B、无症状性心衰或 NYHA级的患者(LVEF40%)，除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用受体阻滞剂。NYHA 级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药，
10、已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。应在 ACEI和利尿剂基础上加用受体阻滞剂。起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适剂量。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第20页，本讲稿共43页21 受体阻滞剂应用要点清晨静息心率 55 60次/分，即为受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者治疗反应来确定剂量。受体阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓、房室阻滞及无力等不良反应，酌情采取相应措施。推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。从极小剂量开始，每 2 4周剂量加倍。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛
11、尔平片。症状改善常在治疗 23个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第21页，本讲稿共43页慢性心力衰竭规范化治疗推广项目200822 受体阻滞剂制剂、剂量起始剂量目标剂量酒石酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔比索洛尔卡维地洛尔6.25 mg,tid12.5-25 mg/d1.25 mg/d3.125 mg,bid50 mg,tid200 mg/d10 mg/d25 mg,bid第22页，本讲稿共43页23慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 受体阻滞剂与ACEI合用应用受体阻滞剂前，ACEI不需用至高剂量
12、。应用低或中等剂量ACEI加受体阻滞剂的患者较增加 ACEI剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。两种药物的合用孰先孰后并不重要，关键是二药合用才能发挥最大益处。因而在应用低或中等剂量 ACEI的基础上，及早加用受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。第23页，本讲稿共43页24慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 受体阻滞剂禁忌证1)支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率60次/分)、度及以上房室阻滞(除非已按装起搏器)。2)心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用，应先利尿，达到干体重后再开始应用。第24页，本讲稿共43页25慢
13、性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 受体阻滞剂不良反应监测1)低血压：含受体阻滞作用的受体阻滞剂易发生，一般于首剂或加量的24-48小时内发生，常无症状，重复用药后可自动消失。2)液体潴留和心衰恶化：起始治疗前，应确认患者已达到干重状态。如用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。如病情恶化，受体阻滞剂宜暂时减量或停用。避免突然撤药，减量过程应缓慢，病情稳定后再加量或继用受体阻滞剂。必要时可短期静脉应用正性肌力药。3)心动过缓和房室阻滞：与受体阻滞剂剂量大小相关，在增量过程中危险性逐渐增加。若心率55次/分，或伴眩晕等症状，或出现、度AVB应减量。注意药物相
14、互作用的可能性，停用其他可引起心动过缓药物。4)无力：多在数周内缓解，某些可很严重需减量。如无力伴外周低灌注，则需停用，稍后再重新应用或换用其它型受体阻滞剂。第25页，本讲稿共43页264地高辛改善症状和心功能，提高生活质量和运动耐量；停用地高辛可导致血流动力学和临床症状恶化。对 总 死 亡 率 的 影 响 为 中 性 正 性 肌 力 药 中 唯 一 长 期 治 疗 不 增 加 死 亡率的药物，且可降低死亡和因心衰恶化住院的复合危险。主要益处与指征是减轻症状与改善临床状况，在不影响生存率的情况下降低因心衰住院的危险。安全，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大剂量。慢性心力
15、衰竭规范化治疗推广项目2008第26页，本讲稿共43页27慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008地高辛作用机制 心肌细胞膜Na+K+-ATP酶抑制，促进Na+-Ca2+交换，胞内Ca2+水平提高正性肌力作用。非心肌组织Na+K+-ATP酶抑制：副交感传入神经的Na+K+-ATP 酶受抑制，左室、左房与右房入口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性提高，抑制性传入冲动的数量增加，进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。肾脏Na+K+-ATP酶受抑，减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，致肾脏分泌肾素减少。假说：洋地黄并非只是正性肌力药物，且可通过降低神经内分泌系统的活性起到一定的治
16、疗心衰作用。第27页，本讲稿共43页地高辛应用要点主要目的：改善慢性收缩性心衰患者的临床状况，适用于已应用ACEI/ARB、受体阻滞剂和利尿剂治疗,而仍持续有症状的心衰患者。重症患者上述药物可同时应用。适用于伴快速心室率的房颤患者，合用受体阻滞剂对运动时心室率增快的控制更为有效无明显降低心衰患者死亡率的作用，不主张早期应用，亦不推荐应用于NYHA级患者。急性心衰非地高辛应用指征，除非并有快速室率的房颤。维持量疗法，0.25mg/d。70岁以上，肾功能减退者宜用0.125mg每日或隔日一次。地高辛血清浓度与疗效无关，不需用于监测剂量。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目200828第28页，本讲稿共4
17、3页29慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008地高辛不良反应主要见于大剂量时，包括：心律失常(早搏、折返性心律失常和传导阻滞)；胃肠道症状(厌食、恶心和呕吐)；神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)。常出现于血清地高辛药物浓度 2.0ng/ml时，也可见于地高辛水平较低时。无中毒者和中毒者血清地高辛浓度间有明显重叠现象，特别在低血钾、低血镁、甲状腺功能低下时。第29页，本讲稿共43页30慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008地高辛禁忌证和慎用的情况伴窦房传导阻滞、二度或高度 AVB患者，禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心脏起搏器。AMI后患者，特别是有进行性心肌缺血者应慎用或不用
18、。与能抑制窦房结或房室结功能的药物(如胺碘酮、受体阻滞剂)合用时须谨慎。奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、红霉素等与地高辛合用时可使地高辛血药浓度增加，增加地高辛中毒的发生率，需慬慎，地高辛宜减量。第30页，本讲稿共43页315醛固酮受体拮抗剂独立于 Ang和相加于Ang的对心肌重构的不良作用,特别是对心肌细胞外基质。衰竭心脏中心室醛固酮生成及活化增加，且与心衰严重程度成正比。短期使用 ACEI或 ARB均可降低醛固酮水平，但长期应用时醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即“醛固酮逃逸”。在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，可望有更大的益处。降低全因死亡率、心
19、源性猝死、心血管死亡和因心衰住院率。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第31页，本讲稿共43页32醛固酮受体拮抗剂应用要点适用于中、重度心衰，NYHA-级患者；AMI后并发心衰且LVEF40%患者亦可应用。螺内酯起始量 10mg/d,最大剂量为 20mg/d,可隔日给予。一旦应用醛固酮受体拮抗剂，应立即加用襻利尿剂，停用钾盐，ACEI减量。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第32页，本讲稿共43页33慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008醛固酮受体拮抗剂应用要点开始治疗后停止使用补钾制剂，避免高钾食物。曾有过低钾性室律失常需大量补钾者，可继续补钾，但应减低剂量。同时使用大剂量的ACEI
20、，可增加高钾血症的危险。避免使用非甾体类抗炎药物和COX-2抑制剂，尤其是老年人，可以引起肾功能恶化和高血钾。监测血钾和肾功能，血钾5.5 mmol/L 即应停用或减量。及时处理腹泻及其他可引起脱水的原因。螺内酯可出现男性乳房增生症，可逆性，停药后消失。第33页，本讲稿共43页34醛固酮受体拮抗剂禁忌证、慎用情况高钾血症和肾功能异常，此两种状况列为禁忌，有发生此两种状况潜在危险的慎用。继发性高钾血症发生率高达 24%，其中50%患者的血钾 6mmol/L。另外，由于具有较弱的利尿作用，可致血容量降低，进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。总之，应用醛固酮受体拮抗剂应权衡其降低心衰死亡与住院的
21、益处和致命性高钾血症的危险之间的利弊。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第34页，本讲稿共43页356血管紧张素受体拮抗剂(ARB)理论上可阻断所有经 ACE途径或非 ACE途径生成的 Ang与 AT1受体结合，从而阻断或改善因 AT1受体过度兴奋导致的诸多不良作用。可能通过加强 Ang与AT2受体结合发挥有益效应。对缓激肽代谢无影响，一般不引起咳嗽，但不能通过提高血清缓激肽浓度水平发挥可能的有利作用。ARB在心衰治疗中的地位逐渐提高。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第35页，本讲稿共43页ARB制剂、剂量药物*坎地沙坦缬沙坦氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦奥美沙坦起始剂量48mg/d2040
22、mg/d2550mg/d150mg/d40mg/d1020mg/d推荐剂量32mg/d160mg bid50100mg/d300mg/d80mg/d2040mg/d*所列药物中坎地沙坦和缬沙坦已有一些临床试验证实，对降低CHF患者死亡率、病残率有益慢性心力衰竭规范化治疗推广项目200836第36页，本讲稿共43页37ARB应用要点ARB可用于 A阶段患者，以预防心衰的发生；亦可用于 B、C和 D阶段患者，不能耐受 ACEI者，可替代 ACEI作为一线治疗，以降低死亡率和并发症发生率；对于常规治疗(包括ACEI)后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可加用 ARB。ARB各种剂型均可考虑使用，其
23、中坎地沙坦和缬沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确。ARB应用中需注意的事项同 ACEI，如要监测低血压、肾功能不全和高血钾等。慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第37页，本讲稿共43页38慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008神经内分泌抑制剂的联合应用1ACEI与受体阻滞剂：临床试验已证实两者有协同作用，可进一步降低CHF患者的死亡率，已是心衰治疗的经典常规，应尽早合用。2.ACEI 与醛固酮受体拮抗剂：醛固酮受体拮抗剂的临床试验均是与以ACEI为基础的标准治疗作对照，证实ACEI加醛固酮受体拮抗剂可进一步降低CHF患者的死亡率(类、B 级)。3ACEI与ARB：有争论，临床试
24、验结论并不一致。4ACEI、ARB与醛固酮受体拮抗剂：有益效果缺乏证据，且进一步增加肾功能异常和高钾血症的危险，不推荐(类，C级)。ACEI与醛固酮拮抗剂合用，优于ACEI与ARB合用。5ACEI、ARB与 受体阻滞剂：无证据表明对心衰或MI患者预后不利。第38页，本讲稿共43页39慢性心力衰竭规范化治疗推广项目20087其他药物1）血管扩张剂 直接作用的血管扩张剂在CHF治疗中并无特殊作用(类，A级)。无证据支持应用 受体阻滞剂治疗心衰患者(类，B级)。硝酸酯类常被合用以缓解心绞痛或呼吸困难的症状(a类，C级)，治疗心衰 则 缺乏证据。此类药为减少耐药性，二次给药应至少间隔10 h。近期报告
25、硝酸酯类和肼屈嗪二者合用的A-HeFT试验显示，对非洲裔美国人种族有益，但不适于中国。第39页，本讲稿共43页40慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008其他药物2）钙通道阻滞剂(类，C级)：缺乏CCB治疗心衰的有效证据，不宜应用。心衰患者并发高血压或心绞痛需用CCB时，可选择氨氯地平或非洛地平。具负性肌力作用的CCB对MI后伴LVEF下降、无症状的心衰患者可能有害，不宜应用。第40页，本讲稿共43页41慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008其他药物3正性肌力药物的静脉应用(类，A级)：由于缺乏有效的证据并考虑到药物的毒性，对慢性心衰患者不主张长期间歇应用。阶段D患者可作为姑息疗法应用。心脏移植
26、前终末期心衰、心脏手术后心肌抑制所致的急性心衰可短期应用35天。应用方法：多巴酚丁胺剂量为100250g/min；多巴胺剂量为250500g/min；米力农负荷量为2.53 mg，继以 2040g/min，均静脉给予。第41页，本讲稿共43页42慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008其他药物4 抗凝和抗血小板药物心衰伴有明确动脉粥样硬化疾病如CHD或 MI后、糖尿病和脑卒中而有二级预防适应证的患者必须应用阿司匹林(类，C级)。剂量75 150mg/每天，剂量低，出现胃肠道症状和出血的风险较小(类，B级)。心衰伴AF的患者应长期应用华法林抗凝治疗，并调整剂量使国际标准化比率在23之间(类，A级)。有抗凝治疗并发症高风险但又必须抗凝的心衰患者，推荐抗血小板治疗(b类，C级)。窦性心律患者不推荐常规抗凝治疗，但明确有心室内血栓，或者超声心动图显示左心室收缩功能明显降低，心室内血栓不能除外时，可考虑抗凝治疗(a类，C级)。不推荐常规应用抗血小板和抗凝联合治疗，除非为急性冠脉综合征患者(类，A级)。单纯性扩张型心肌病患者不需要阿司匹林治疗。大剂量的阿司匹林和非甾体类抗炎药都能使病情不稳定的心衰患者加重。第42页，本讲稿共43页43慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008第43页，本讲稿共43页