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1、中枢神经系统药理学第1页，本讲稿共31页作用机制作用机制BZ与GABAA受体上的BZ位点结合诱导GABAA发生构象改变促进GABA与GABAA受体结合增加Cl-通道开放频率Cl-内流增加细胞超极化神经元兴奋性降低中枢抑制药理作用药理作用1.1.抗焦虑：抗焦虑：小于镇静剂量即可显效2.2.镇静催眠镇静催眠延长NREMS第2期，缩短SWS期，对REMS影响较小缩短入睡时间、延长睡眠时间、减少觉醒次数3.3.抗惊厥和癫痫抗惊厥和癫痫4.4.中枢性肌松作用中枢性肌松作用 临床应用临床应用焦虑症、失眠症(首选首选)抗惊厥：破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒等惊厥抗癫痫：静注为治疗癫痫持续状态首选首选大脑麻
2、痹、脑血管意外或脊髓损伤所致肌僵直，也可缓解肌肉痉挛第2页，本讲稿共31页 p不良反应不良反应常见头晕、嗜睡、乏力和记忆力下降静注过快时可引起呼吸和循环抑制，严重中毒可致呼吸和心跳停止长期应用可产生依赖性，停药后出现反跳现象(失眠、焦虑等)驾驶员、高空作业和机器操作者禁用药物药物特点特点氟硝西泮氟硝西泮速效、长效，作用较地西泮强劳拉西泮劳拉西泮速效，抗焦虑比地西泮强奥沙西泮奥沙西泮短效，消除快，适用于老年人或肾功不良者艾司唑仑艾司唑仑无后遗效应三唑仑三唑仑短效，速效，强效，依赖性较大2.2.其他药物其他药物第3页，本讲稿共31页 p特点特点剂量依赖性，具有麻醉作用，无抗焦虑、中枢肌松作用肝药酶
3、诱导剂加速自身和其他药物代谢易发生耐受性、依赖性，反跳现象和戒断症状严重，有后遗效应弱酸性，中毒时可碱化尿液(静滴NaHCO3)加速消除p作用机制作用机制与GABAA受体上的位点结合促进GABA与GABAA受体结合增加Cl-通道开放时间Cl-内流增加细胞超极化神经元兴奋性降低中枢抑制麻醉浓度抑制钠通道p药理作用和临床应用药理作用和临床应用药物配伍：与麻黄碱或氨茶碱合用，消除中枢兴奋作用抗惊厥、抗癫痫：用于癫痫大发作和癫痫持续状态麻醉和麻醉前给药新生儿黄疸：诱导肝药酶，加速胆红素代谢二二.巴比妥类巴比妥类第4页，本讲稿共31页 p不良反应不良反应后遗效应：宿醉现象宿醉现象(头晕、乏力、困倦)反跳
4、现象、戒断症状中毒剂量抑制呼吸中枢p代表药物代表药物长效：苯巴比妥中效：异戊巴比妥短效：司可巴比妥超短效：硫喷妥三三.其他药物其他药物p水合氯醛水合氯醛有特殊臭味，刺激性大；过量时对心、肝、肾有实质损害无宿醉现象，治疗顽固性失眠p丁螺环酮丁螺环酮抗焦虑第5页，本讲稿共31页1.1.苯妥英钠苯妥英钠(dilbtin)(dilbtin)p癫痫的分型癫痫的分型1.1.全身性发作全身性发作失神性发作(小发作)：短暂的意识丧失，儿童多见，发作时间约30s肌阵挛性发作：单侧肢体肌肉抽搐强直阵挛性发作(大发作)：意识丧失，僵直抽搐，持续约几分钟2.2.局限性发作局限性发作单纯性发作：无意识丧失，持续约1分钟
5、综合性发作(精神运动性发作)：影响意识，伴有伸舌、摇头动作3.3.癫痫持续状态：癫痫持续状态：持续大发作p特点特点口服吸收不规则，生物利用度受制剂因素和个体差异影响大安全范围小，治疗浓度(10g/ml)和中毒浓度(20g/ml)接近肝药酶诱导剂抗癫痫药抗癫痫药第6页，本讲稿共31页 p作用机制作用机制阻断钠、钙通道减少钠、钙离子内流降低兴奋性(频率依赖性)抑制GABA的摄取增强GABA功能神经元超极化降低兴奋性p药理作用和临床应用药理作用和临床应用抗癫痫：大发作首选大发作首选，对局限性发作有效，但对小发作无效抗心律失常：减少钠、钙离子内流，用于室性心律失常抗三叉神经痛、坐骨神经痛促进伤口愈合：
6、加速肉芽组织生长p不良反应不良反应胃肠道刺激：强碱性，引起恶心呕吐、腹痛腹泻齿龈增生：发生率约20%，多见于青少年神经系统反应:发生率30%，表现有眼球震颤和共济失调造血系统反应：发生率30%，引起巨幼红细胞性贫血，血小板减少过敏反应(皮疹)，肝功受损，致畸胎第7页，本讲稿共31页2.2.其他药物其他药物药物药物特点特点卡马西平卡马西平精神运动性发作首选，首选，大发作有效，对小发作效果差抗三叉神经痛优于苯妥英钠丙戊酸钠丙戊酸钠广谱，对各类型均有效：大发作不及苯妥英钠，小发作优于乙虎胺25%-40%患者出现肝功能损害，定期检查肝功乙虎胺乙虎胺小发作首选，对有精神病史者可诱发精神行为异常苯巴比妥苯
7、巴比妥防治大发作和治疗癫痫持续状态扑米酮扑米酮对大发作疗效好，但价格昂贵氨己烯酸氨己烯酸可使半数难治性癫痫患者发作频率减少50%以上托吡酯托吡酯对小儿各型癫痫较好第8页，本讲稿共31页p药理作用与临床应用药理作用与临床应用口服：不吸收，导泻利胆注射：镁离子竞争钙离子干扰Ach的释放阻滞神经肌肉接头传递松弛肌肉，用于子痫、破伤风惊厥p不良反应不良反应血镁过高可致呼吸抑制、血压骤降，可用钙剂解救抗惊厥药抗惊厥药硫酸镁硫酸镁第9页，本讲稿共31页 1.1.氯丙嗪氯丙嗪(chlopromazine,(chlopromazine,冬眠灵冬眠灵)p分型分型型(阳性症状):幻觉、妄想、躁狂、思维紊乱型(阴性
8、症状):淡漠、意志减退、主动性缺乏p作用机制作用机制发病学说：多巴胺功能亢进学说和5-羟色胺学说脑内多巴胺通路1.中脑-边缘系统和中脑-皮质系统：与精神活动相关2.黑质-纹状体通路:和锥体外系反应有关3.结节-漏斗通路：与内分泌相关氯丙嗪对阻断4条DA通路无选择性，还可阻断受体和M受体抗精神分裂症药抗精神分裂症药第10页，本讲稿共31页 p药理作用药理作用1.1.抗精神病作用抗精神病作用阻断中脑-皮质和中脑-边缘系统的D2受体发挥作用口服100mg镇静、淡漠、诱导入睡、控制躁狂、消除幻觉妄想2.2.镇吐镇吐小剂量阻断延脑催吐化学感受区(CTZ)的D2受体，大剂量抑制呕吐中枢对前庭刺激(如晕动症
9、)引起的呕吐无效3.3.抑制体温调节中枢抑制体温调节中枢可降低正常体温，随外界环境温度变化而变化4.4.增强中枢抑制药的作用增强中枢抑制药的作用可增强镇静催眠药、麻醉药、镇痛药的效用5.5.对自主神经系统的作用对自主神经系统的作用阻断受体降低血压 翻转肾上腺素效应阻断M受体口干少汗、视力模糊、便秘、排尿困难6.6.对内分泌系统的作用对内分泌系统的作用增加催乳素分泌阻减少肾上腺皮质激素和糖皮质激素释放第11页，本讲稿共31页 p临床应用临床应用精神分裂症(首选首选)：急性发作和阳性症状者适用呕吐和顽固性呃逆低温麻醉和人工冬眠：降低耗氧量，增加机体对缺氧的耐受性，减轻机体对伤害性刺激的反应p不良反
10、应不良反应一般不良反应：淡漠、体位性低血压、阿托品样症状锥体外系反应1.帕金森综合征：多见于老年人，出现肌张力增高、肌肉震颤2.急性肌张力障碍：青少年多见，表现为舌、面、颈部肌肉痉挛3.静坐不能4.迟发性运动障碍：部分长期用药者，出现口-舌-颊三联症，停药后不消失，与受体上调有关，抗胆碱药可加重症状内分泌紊乱：乳腺增大、月经紊乱、抑制儿童生长过敏反应(皮疹)、肝损害第12页，本讲稿共31页 药物药物特点特点奋乃静奋乃静抗精神病作用比氯丙嗪强6倍，心血管系统不良反应较轻锥体外系反应较氯丙嗪重氟哌啶醇氟哌啶醇抗精神病作用和镇吐作用比氯丙嗪强约50倍锥体外系反应较氯丙嗪重，、M受体阻断作用弱氯氮平氯
11、氮平不引起锥体外系反应对自主神经系统有影响，但对内分泌系统无作用利培酮利培酮无镇吐作用，锥体外系反应少舒必利舒必利镇吐作用比氯丙嗪强150倍2.2.其他抗精神病药其他抗精神病药第13页，本讲稿共31页 碳酸锂碳酸锂p作用机制作用机制发病学说：脑内5-HT水平低下，而NA功能亢进减少NA释放，增加重摄取抗躁狂症药抗躁狂症药抗抑郁症药抗抑郁症药一一.非选择性非选择性5-HT5-HT、NANA再摄取抑制药再摄取抑制药1.1.丙咪嗪丙咪嗪p作用机制作用机制单胺学说：脑内5-HT、NA功能不足抑制5-HT和NA的重摄取，降低2的敏感性第14页，本讲稿共31页 p药理作用药理作用1.CNS1.CNS正常人
12、抑制；抑郁症兴奋2.2.心血管心血管降低血压，引起心动过速3.3.自主神经自主神经阻断M受体阿托品样作用p临床应用临床应用抑郁症恐怖症(首选)小儿遗尿症p不良反应不良反应外周抗胆碱反应、直立性低血压、心动过速青光眼、前列腺肥大、癫痫患者禁用 第15页，本讲稿共31页 2.2.文拉法辛文拉法辛(venlafaxine,(venlafaxine,博乐辛博乐辛)p特点特点不良反应少，可用于各种类型抑郁症和焦虑症二二.选择性选择性NANA再摄取抑制药再摄取抑制药药物药物特点特点地昔帕明地昔帕明抑制NA作用为抑制5-HT的100倍以上马普替林马普替林抗胆碱作用和对心血管作用和丙咪嗪相似奏效快第16页，本
13、讲稿共31页 三三.选择性选择性5-HT5-HT再摄取抑制药再摄取抑制药药物药物特点特点氟西汀氟西汀(百忧解百忧解)抗抑郁症作用与丙咪嗪相当可用于强迫症、神经性贪食症舍曲林舍曲林帕罗西汀帕罗西汀第17页，本讲稿共31页 p发病机制发病机制黑质病变多巴胺合成减少纹状体DA含量降低黑质-纹状体通路多巴胺能神经元通路功能减弱胆碱能神经功能相对占优势p临床症状临床症状静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓流涎、吞咽困难、记忆障碍抗帕金森病抗帕金森病(PD)(PD)药药第18页，本讲稿共31页1.1.左旋多巴左旋多巴(lvodopa)(lvodopa)p特点特点为DA的前体药，99%被外周组织的氨基酸脱羧酶(AA
14、DC)脱羧成DA，造成不良反应，仅1%进入中枢发挥效用显效慢，时间长p药理作用和临床应用药理作用和临床应用1.1.帕金森综合征帕金森综合征用药2-3周才显效，1-6月后获得最大疗效改善肌强直效果优于肌震颤对氯丙嗪引起的无效2.2.肝性脑病肝性脑病(肝昏迷肝昏迷)伪递质学说：急性肝功能衰竭苯乙醇胺、羟苯乙胺增加取代NADA在脑内转变为NA，恢复CNS功能一一.拟多巴胺类药拟多巴胺类药第19页，本讲稿共31页 p不良反应不良反应胃肠道反应：恶心呕吐厌食体位性低血压、心律失常精神异常：焦虑、恶梦、不安，可发生精神错乱，与NA增加有关开-关现象：突然多动不安，继而出现肌肉强直致运动不能p药物相互作用药
15、物相互作用不能与维生素B6同时服用，因维生素B6乃氨基酸脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周转化成DA第20页，本讲稿共31页 2.2.左旋多巴的增效药和其他药物左旋多巴的增效药和其他药物药物药物特点特点卡比多巴卡比多巴苄丝肼苄丝肼氨基酸脱羧酶抑制剂，抑制外周AADC复方制剂分别为心宁美、美多巴司来吉兰司来吉兰MAO-B抑制剂，延缓脑内DA的降解可消除开-关现象恩他卡朋恩他卡朋外周COMT抑制剂溴隐亭溴隐亭小剂量激动结节-漏斗D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌大剂量激动黑质-纹状体D2受体金刚烷胺金刚烷胺促进残存神经释放DA，适用于轻症患者苯海索苯海索(安安坦坦)中枢抗胆碱药，疗效不及左旋多巴对
16、氯丙嗪引起的亦有效第21页，本讲稿共31页抗阿尔茨海默病抗阿尔茨海默病(AD)(AD)药药p发病机制发病机制胆碱能神经元退行性病变p临床症状临床症状智能减退、情感和行为异常p临床药物临床药物药物药物特点特点多奈哌齐多奈哌齐可逆性胆碱酯酶抑制剂，用于轻、中度AD加兰他敏加兰他敏竞争性胆碱酯酶抑制剂，无肝毒性利斯的明利斯的明中枢作用大于外周作用石杉碱甲石杉碱甲生物碱，高选择性美金刚美金刚非竞争性NMDA受体阻断剂，用于中、重度AD第22页，本讲稿共31页1.1.吗啡吗啡(morphine)(morphine)p特点特点阿片中菲类代表，约占阿片总生物碱的10%p作用机制作用机制激动阿片受体(受体为主
17、)，减少兴奋性递质P物质的释放，干扰痛觉冲动的传导p药理作用药理作用1.CNS1.CNS镇痛：范围广、作用强镇静：减轻焦虑、紧张、恐惧，提高痛阈，可诱导入睡抑制呼吸：激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2的敏感性；中毒时呼吸频率可减至3-4次/分钟镇咳：抑制孤束核的咳嗽中枢阿片类镇痛药阿片类镇痛药第23页，本讲稿共31页缩瞳：针尖样瞳孔，判断阿片类药物中毒的依据催吐2.2.心血管系统心血管系统促进组胺释放外周血管扩张CO2潴留脑血管扩张脑压升高3.3.平滑肌平滑肌提高胃肠道张力+兴奋括约肌便秘兴奋胆道奥狄括约肌胆内压升高胆绞痛提供膀胱括约肌张力尿潴留大剂量引起支气管收缩诱发、加重哮喘p临
18、床应用临床应用镇痛：用于其他镇痛药无效的锐痛，急性心梗(血压正常)，内脏绞痛(胆绞痛需与阿托品合用)，晚期癌症持续性痛心源性哮喘：由左心衰竭引起肺水肿致缺氧，反射性呼吸加快，吗啡通过扩张血管(降低负荷)、抑制呼吸和镇静发挥作用止泻第24页，本讲稿共31页p不良反应不良反应一般反应：便秘、排尿困难、体位性低血压、胆绞痛中毒反应：昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔、血压降低耐受性和成瘾性：戒断症状(流泪流涕、失眠焦虑)禁用于分娩止痛、哺乳妇痛、肺源性心脏病、颅脑外伤、支气管哮喘患者第25页，本讲稿共31页2.2.其他镇痛药其他镇痛药药物药物特点特点可待因可待因镇痛作用为吗啡的1/10，镇咳作用为吗啡的1/
19、4无镇静作用，成瘾性较小哌替啶哌替啶(度冷丁度冷丁)镇痛效价为吗啡的1/10，持续时间短，成瘾性较小无便秘作用，不对抗缩宫素(不延长产程)，人工冬眠代谢产物有中枢兴奋作用，可致惊厥芬太尼芬太尼效价为吗啡的80倍，短效美沙酮美沙酮口服有效，不产生欣快感，用于脱毒替代疗法曲马多曲马多对胃肠道、心血管无明显影响喷他佐辛喷他佐辛拮抗受体，成瘾性很小丁丙诺啡丁丙诺啡持续时间长，戒断症状轻，用于脱毒替代疗法布托啡诺布托啡诺效价为吗啡的4-8倍，成瘾性较低第26页，本讲稿共31页p作用机制作用机制解热：病原体刺激中性粒细胞释放内热原前列腺素(PG)增多体温调节中枢体温调节点发热，NSAIDs抑制环氧酶，减少
20、PG合成镇痛1.中等程度作用，外周部位，适用于轻、中度的慢性钝痛，对严重创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效2.炎症或损伤时释放致痛物质(缓激肽、PG、组胺等)抗炎：PG血管扩张充血水肿p环氧酶环氧酶COX-1：存在于胃、肾、血管正常组织中，保护胃粘膜COX-2：诱导生成，存在于受损组织中解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)第27页，本讲稿共31页 p特点特点非选择性环氧酶抑制剂血浆蛋白结合率80%-90%，能进入关节腔、脑脊液、乳汁、胎盘p药理作用和临床应用药理作用和临床应用1.1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿解热、镇痛、抗炎、抗风湿镇痛：用于头痛、牙痛
21、、肌肉痛、痛经、癌症患者的轻、中度痛抗风湿：急性风湿性关节炎、类风湿性关节炎首选首选2.2.抗血栓抗血栓COX合成PGH2 血栓素TXA2小剂量(40-80mg)发挥抗血栓作用，大剂量反而收缩血管促进凝血1.1.阿司匹林阿司匹林(aspirin)(aspirin)第28页，本讲稿共31页 p不良反应不良反应胃肠道反应：因抑制COX-1减少PGE2合成损伤胃黏膜，可诱发、加重胃溃疡，尚有恶心呕吐厌食症状凝血障碍：血友病禁用水杨酸反应：毒性反应，出现头痛、眩晕、耳鸣、视力听力减退过敏反应：偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿阿司匹林哮喘：因花生四烯酸通过脂氧酶途径生成白三烯增加，可引起支气管收缩，不能
22、用Ad治疗瑞夷综合症：少见于儿童，引起肝衰竭可致死p药物相互作用药物相互作用1.1.竞争血浆蛋白结合点竞争血浆蛋白结合点双香豆素、肝素、甲磺丁脲2.2.竞争肾小管分泌载体竞争肾小管分泌载体呋塞米、甲氨蝶呤、青霉素第29页，本讲稿共31页2.2.其他其他NSAIDsNSAIDs药物药物特点特点对乙酰对乙酰氨基酚氨基酚无抗炎抗风湿作用，儿童首选中毒剂量可致肝、肾损害吲哚美辛吲哚美辛抗炎、镇痛效果强于阿司匹林高选择性COX-1抑制剂粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血布洛芬布洛芬COX-2抑制作用大于COX-1，胃肠道反应轻萘普生萘普生毒性低吡罗昔康吡罗昔康长效美洛昔康美洛昔康COX-2抑制作用比COX-1大10倍塞来昔布塞来昔布选择性抑制COX-2，抑制PGI2合成尼美舒利尼美舒利选择性COX-2抑制剂第30页，本讲稿共31页抗痛风药抗痛风药药物药物作用机制作用机制特点特点秋水仙碱秋水仙碱抑制白细胞趋化、吞噬尿酸盐结晶，减少白三烯生成用于急性痛风性关节炎不影响尿酸代谢，对慢性痛风无效别嘌醇别嘌醇抑制尿酸合成用于慢性痛风丙磺舒丙磺舒增加尿酸排泄通过肾小管主动分泌排泄，竞争性抑制肾小管重吸收第31页，本讲稿共31页