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1、第六章病毒的持续性感染第1页，共68页，编辑于2022年，星期三n第一节第一节 病毒感染的类型病毒感染的类型n第二节第二节 病毒持续性感染的机制病毒持续性感染的机制n第三节第三节 病毒持续性感染的实例病毒持续性感染的实例第2页，共68页，编辑于2022年，星期三第一节 病毒感染的类型n病毒在被感染的宿主体内可引起：病毒在被感染的宿主体内可引起：n急性感染急性感染n长期的持续性感染。长期的持续性感染。第3页，共68页，编辑于2022年，星期三n急性感染急性感染后会被免疫系统清除。后会被免疫系统清除。n为了存活它们必须具有快速传播到其它敏为了存活它们必须具有快速传播到其它敏感宿主的能力，或具备体外
2、存活的能力。感宿主的能力，或具备体外存活的能力。急性感染第4页，共68页，编辑于2022年，星期三1 1）一些急性病毒，如麻疹病毒和腮腺炎病毒，靠不断一些急性病毒，如麻疹病毒和腮腺炎病毒，靠不断感染人类种群而存活；感染人类种群而存活；2 2）在多种宿主之间循环传播）在多种宿主之间循环传播.流感病毒、狂犬病毒流感病毒、狂犬病毒;3 3）在体外苛刻的环境中存活，直到它们接触到敏感宿主。）在体外苛刻的环境中存活，直到它们接触到敏感宿主。如如:痘病毒痘病毒(干燥干燥环境环境)、脊髓灰质炎病毒（、脊髓灰质炎病毒（水体水体）。）。第5页，共68页，编辑于2022年，星期三持续性感染n在宿主个体内长期隐秘地
3、存活下来。在宿主个体内长期隐秘地存活下来。n病毒在急性感染开始后，逐渐发展为持续病毒在急性感染开始后，逐渐发展为持续性感染（潜伏感染或者慢性感染），病毒性感染（潜伏感染或者慢性感染），病毒可以间歇性地传染新的宿主个体。可以间歇性地传染新的宿主个体。第6页，共68页，编辑于2022年，星期三能在人体持续感染的病毒HIV 免疫系统 AIDS第7页，共68页，编辑于2022年，星期三感染类型图示1、急性病毒感染，随后被宿主免疫系统清除；2、急性病毒感染，随后是潜伏性感染及间歇性的再激活；传染新的个体。第8页，共68页，编辑于2022年，星期三3、急性病毒感染，随后是慢性感染 宿主免疫系统不能完全清除
4、在急性感染期间产生的病毒粒子，病毒就可以建立慢性感染。4、病毒的慢感染自始至终均为慢性感染，并无急性感染过程。第9页，共68页，编辑于2022年，星期三第二节 病毒持续感染的机制病毒在宿主体内长期存在必须满足下列三个病毒在宿主体内长期存在必须满足下列三个条件：条件：1 1、能够感染宿主细胞但不表现出致病作用；、能够感染宿主细胞但不表现出致病作用；2 2、保持自身的基因长期存留于宿主细胞中；、保持自身的基因长期存留于宿主细胞中；3 3、逃避宿主免疫系统的清除作用。、逃避宿主免疫系统的清除作用。第10页，共68页，编辑于2022年，星期三一、限制病毒的致细胞病变作用n保持一定数量的宿主细胞能够存活
5、下来是病保持一定数量的宿主细胞能够存活下来是病毒建立持续性感染的基本要求。因此，病毒毒建立持续性感染的基本要求。因此，病毒只有在不杀死宿主细胞或者对宿主不产生严只有在不杀死宿主细胞或者对宿主不产生严重伤害时，才能够在宿主细胞中潜伏下来。重伤害时，才能够在宿主细胞中潜伏下来。n乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBVHBV）n能有效感染肝细胞，但在相当长的一段时间内，能有效感染肝细胞，但在相当长的一段时间内，它们对肝细胞只有最小限度的伤害。它们对肝细胞只有最小限度的伤害。第11页，共68页，编辑于2022年，星期三1 1、感染非容许细胞或处于非容许条件下的细、感染非容许细胞或处于非容许条件下的细胞；胞
6、；2 2、病毒通过进化形成变异株，减少其溶细胞、病毒通过进化形成变异株，减少其溶细胞性或者干扰野生型病毒的复制；性或者干扰野生型病毒的复制；3 3、病毒在某些特定的细胞中有效地关闭自身、病毒在某些特定的细胞中有效地关闭自身基因的表达。基因的表达。第12页，共68页，编辑于2022年，星期三当病毒感染非容许细胞或者半容许细胞时，病毒基因的表当病毒感染非容许细胞或者半容许细胞时，病毒基因的表达就会受限制。达就会受限制。n单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒（HSVHSV）通常为溶细胞性的，但视神经元对）通常为溶细胞性的，但视神经元对HSVHSV则为非容许的，不允许或允许极少数病毒基因被表则为非容许的，不允许或
7、允许极少数病毒基因被表达。达。HSVHSV建立潜伏感染。建立潜伏感染。nB B淋巴细胞对淋巴细胞对Epsein-BarrEpsein-Barr病毒病毒是非容许的，此时病毒的基是非容许的，此时病毒的基因被选择性表达，随着宿主细胞的分化，病毒的因被选择性表达，随着宿主细胞的分化，病毒的DNADNA并并不复制，因而不会引起溶细胞感染。不复制，因而不会引起溶细胞感染。1、感染非容许细胞第13页，共68页，编辑于2022年，星期三2 2、在容许细胞中低量的、在容许细胞中低量的“窒息窒息性性”感染感染n病毒在任何时间都只感染所有细胞中的一小部分；并只有极病毒在任何时间都只感染所有细胞中的一小部分；并只有极
8、少数细胞释放病毒粒子并被杀死，但是子代病毒也仅只能感少数细胞释放病毒粒子并被杀死，但是子代病毒也仅只能感染周围一小部分细胞，其它绝大多数细胞保持未被感染的状染周围一小部分细胞，其它绝大多数细胞保持未被感染的状态。态。n某一特定时间内只有有限的受体细胞可被利用，某一特定时间内只有有限的受体细胞可被利用，n或者在培养基中出现了诸如干扰素之类的可溶性抑制因子。如人或者在培养基中出现了诸如干扰素之类的可溶性抑制因子。如人类的腺病毒。类的腺病毒。第14页，共68页，编辑于2022年，星期三3 3、病毒变异株的进化、病毒变异株的进化n一些通常情况下能够杀死宿主细胞的病毒在一些通常情况下能够杀死宿主细胞的病
9、毒在感染体外培养细胞时会产生改变了溶细胞特感染体外培养细胞时会产生改变了溶细胞特性的性的突变株突变株。n包括：温度敏感型突变株、小空斑型突变株包括：温度敏感型突变株、小空斑型突变株以及缺陷干扰性粒子等。以及缺陷干扰性粒子等。n预示着这些病毒可能在体外建立了持续性感染。预示着这些病毒可能在体外建立了持续性感染。第15页，共68页，编辑于2022年，星期三n宿主细胞也可能发生宿主细胞也可能发生获得性突变获得性突变。nHelaHela细胞在脊髓灰质炎病毒或柯萨奇细胞在脊髓灰质炎病毒或柯萨奇A9A9病毒的病毒的选择压力下，会逐步增加对这些病毒的抗性。选择压力下，会逐步增加对这些病毒的抗性。n增加了抗性
10、的增加了抗性的HelaHela细胞变异株可以细胞变异株可以阻断阻断脊髓灰脊髓灰质炎病毒生活史中的多种步骤。质炎病毒生活史中的多种步骤。第16页，共68页，编辑于2022年，星期三持续性感染状态细胞及病毒变化持续性感染状态细胞及病毒变化n病毒突变为缺陷型病毒突变为缺陷型n病毒降低了致病性病毒降低了致病性n病毒丧失了诱导细胞凋亡的能力病毒丧失了诱导细胞凋亡的能力n细胞中某些分子发生变化，限制病毒的复制细胞中某些分子发生变化，限制病毒的复制n细胞提高了对病毒损伤的抗性细胞提高了对病毒损伤的抗性第17页，共68页，编辑于2022年，星期三二、病毒基因组在宿主体内的存留的机制病毒持续性感染的另一个条件就
11、是病毒基因组能够在病毒持续性感染的另一个条件就是病毒基因组能够在被感染细胞中长期存留。被感染细胞中长期存留。1）整合在染色体中整合在染色体中：反转录病毒基因组（：反转录病毒基因组（RNA分子）以分子）以DNA拷贝的形式整合于宿主细胞染色体中。拷贝的形式整合于宿主细胞染色体中。n能够建立真潜伏性感染的病毒通常为能够建立真潜伏性感染的病毒通常为DNA病毒。病毒。第18页，共68页，编辑于2022年，星期三2 2）游离的环状分子游离的环状分子(质粒质粒)：细小病毒、乳头：细小病毒、乳头瘤病毒和瘤病毒和EBEB病毒，基因组的复制与宿主细病毒，基因组的复制与宿主细胞的生活史紧密相关，但必须依靠病毒蛋白胞
12、的生活史紧密相关，但必须依靠病毒蛋白的作用。的作用。nRNARNA病毒依靠自身的复制机制不断地低水平病毒依靠自身的复制机制不断地低水平复制。复制。第19页，共68页，编辑于2022年，星期三3 3）非分化的神经元中非分化的神经元中，单纯疱疹病毒（，单纯疱疹病毒（HSVHSV）基因组并不需要复制，以环状游离体的形式基因组并不需要复制，以环状游离体的形式存在。存在。第20页，共68页，编辑于2022年，星期三三、逃避宿主的免疫系统监视的机制病毒采取了多种路径与宿主细胞达到某种平衡，避免被宿主免疫系统清除。第21页，共68页，编辑于2022年，星期三1.限制病毒基因的表达n不仅减少了病毒的溶细胞能力
13、，也提供了一种简单不仅减少了病毒的溶细胞能力，也提供了一种简单而且高效的逃避被宿主免疫系统检测的机制。而且高效的逃避被宿主免疫系统检测的机制。nHSVHSV在神经元中引起的潜伏性感染，在这一过程中除了病在神经元中引起的潜伏性感染，在这一过程中除了病毒基因组上的一特定区域被转录外，病毒基因的表达毒基因组上的一特定区域被转录外，病毒基因的表达几乎几乎被完全关闭被完全关闭，被感染的神经元中没有任何病毒蛋白，被感染的神经元中没有任何病毒蛋白被表达。被表达。第22页，共68页，编辑于2022年，星期三n上述情形下持续性感染的病毒对于宿主的免上述情形下持续性感染的病毒对于宿主的免疫系统是完全疫系统是完全“
14、隐形隐形”。n免疫只是针对外源蛋白质而不能识别外源核酸，免疫只是针对外源蛋白质而不能识别外源核酸，n某些病毒蛋白对于病毒基因组的复制是必需某些病毒蛋白对于病毒基因组的复制是必需的。的。EBVEBV潜伏性感染潜伏性感染B B细胞时，表达细胞时，表达EBNA-1EBNA-1蛋白是游离的病毒基因组依靠宿主细胞分裂蛋白是游离的病毒基因组依靠宿主细胞分裂而增殖所必需的。而增殖所必需的。第23页，共68页，编辑于2022年，星期三2、感染免疫学特异性位点n感染那些免疫系统不是总能接触到的细胞或组织。感染那些免疫系统不是总能接触到的细胞或组织。n一个有利于病毒建立在中央神经系统（一个有利于病毒建立在中央神经
15、系统（CNSCNS）中建立持续）中建立持续性感染。性感染。n首先，首先，血血-脑脊液屏障脑脊液屏障的出现限制了淋巴细胞通往的出现限制了淋巴细胞通往CNSCNS；n其次，其次，CNSCNS中存在神经元等特殊细胞，既不表达中存在神经元等特殊细胞，既不表达I I型主型主要组织相容性复合物（要组织相容性复合物（MHC-1MHC-1），也不表达），也不表达II II型型MHCMHC（MHC-2MHC-2），因此它们），因此它们不能直接被不能直接被T T细胞识别细胞识别。n肾脏肾脏第24页，共68页，编辑于2022年，星期三n在持续性感染期间，病毒本身也可以在持续性感染期间，病毒本身也可以发生变异发生变异
16、。病毒发。病毒发生高频突变也是其逃避生高频突变也是其逃避T T细胞和细胞和B B细胞免疫监视的一种手细胞免疫监视的一种手段。段。n（1 1）病毒）病毒逃避抗体的识别逃避抗体的识别：对于抗体识别很重要的蛋白：对于抗体识别很重要的蛋白质变异，是病毒避免被抗体中和极为有效和策略。质变异，是病毒避免被抗体中和极为有效和策略。n流感病毒流感病毒的抗原性变异和漂变。的抗原性变异和漂变。（血凝素和神经氨酸（血凝素和神经氨酸酶的变化）。流感病毒并不在个体水平建立持续性感酶的变化）。流感病毒并不在个体水平建立持续性感染，但其抗原性的频繁变化导致了它们在人类群体中染，但其抗原性的频繁变化导致了它们在人类群体中的持
17、续存在。的持续存在。第25页，共68页，编辑于2022年，星期三（2 2）病毒）病毒逃避逃避T T细胞的识别细胞的识别：n病毒多肽残基参与了病毒多肽与病毒多肽残基参与了病毒多肽与MHC;MHC;n抗原性的变异，或者是与抗原性的变异，或者是与T T细胞受体（细胞受体（TCRTCR）直接接触）直接接触的的多肽序列的改变多肽序列的改变，可使，可使T T细胞失去识别病毒的能力细胞失去识别病毒的能力;n与与MHC-1MHC-1分子和分子和MHC-2MHC-2分子相关的分子相关的病毒多肽病毒多肽变化分变化分别引起病毒逃避别引起病毒逃避CD8CD8+和和CD4CD4+T T细胞的识别。细胞的识别。第26页，
18、共68页，编辑于2022年，星期三MHCMHC基本概念基本概念组织相容性抗原（组织相容性抗原（histicompatibility antigen):histicompatibility antigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，也称移植抗原也称移植抗原;主要组织相容性抗原系统（主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen):major histocompatibility antigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反在众多的组织相容性抗原系统中，能引起
19、强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统（应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统（major major histocompatibility system,MHS)histocompatibility system,MHS)。第27页，共68页，编辑于2022年，星期三n主要组织相容性抗原复合体（主要组织相容性抗原复合体（major major histocompatibility complex,MHC):histocompatibility complex,MHC):n 编码编码MHSMHS的基因在同一染色体上呈一组紧的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这
20、一连锁群统称为。密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。第28页，共68页，编辑于2022年，星期三MHSMHS广泛分布广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；蛋白或糖蛋白；MHSMHS不仅参与不仅参与移植排斥反应移植排斥反应，而且在，而且在机体免疫应答机体免疫应答过程中过程中具有重要的调节作用；具有重要的调节作用；MHSMHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHSMHS称为称为H-H-2 2系统，人的系统，人的MHSMHS称为人类白细胞抗原（称为人类白细胞抗原（human leucocy
21、te human leucocyte antigen,HLA)antigen,HLA)。基本特点基本特点第29页，共68页，编辑于2022年，星期三nMHCMHC位于同一染色体上，具有控制同种移植位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。nMHCMHC在不同物种中处于的染色体位置不同，在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的其中小鼠的MHCMHC又称又称H-2H-2复合体，位于复合体，位于1717号染号染色体上，而人类的色体上，而人类的HLAHLA则位于第则位于第6 6号染色体上。号染色体上。第30页，共68页，编辑于2022
22、年，星期三HLA-、类抗原的主要功能类抗原的主要功能引起移植排斥反应：引起移植排斥反应：HLAHLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。反应的主要相容性抗原系统。抗原呈递作用：抗原呈递作用：外来抗原被外来抗原被抗原呈递细胞抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与摄取和处理后，必须与MHC-MHC-、类分子的肽结合区结合形成抗原肽类分子的肽结合区结合形成抗原肽MHCMHC分子分子复合体复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋淋巴细胞巴细胞识别，从而启
23、动免疫应答反应。识别，从而启动免疫应答反应。第31页，共68页，编辑于2022年，星期三第32页，共68页，编辑于2022年，星期三抗原提呈：指抗原提呈细胞将抗原提呈：指抗原提呈细胞将抗原加工处理抗原加工处理、降解为、降解为多肽片段，并与多肽片段，并与MHCMHC分子结合为多肽：分子结合为多肽：MHCMHC分子分子复复合物合物，而转移至细胞表面，并与，而转移至细胞表面，并与T T细胞表面的细胞表面的TCRTCR结合，结合，成为成为TCR/TCR/抗原肽：抗原肽：MHCMHC分子分子三元体三元体，再被提呈给，再被提呈给T T淋淋巴细胞的全过程。巴细胞的全过程。第33页，共68页，编辑于2022年
24、，星期三制约免疫细胞间的相互作用制约免疫细胞间的相互作用MHCMHC限制性限制性 只有当表达有抗原肽只有当表达有抗原肽MHCMHC复合物的复合物的APCAPC，与起识别和反，与起识别和反应作用的应作用的T T细胞表面所表达的细胞表面所表达的MHCMHC分子相同时，二者才能彼分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。此作用而启动免疫应答过程。T T细胞表面的细胞表面的TCRTCR在识别抗原肽的过程中，其表面的在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8CD4/CD8分子必须同时识别分子必须同时识别APCAPC上的上的MHC-/MHC-/类分子类分子的的IgIg样区样区。CD4CD4分子结合
25、分子结合MHC IIMHC II类分子类分子CD8CD8分子结合分子结合MHC IMHC I类分子类分子第34页，共68页，编辑于2022年，星期三T细胞能够识别细胞能够识别T细胞表面的细胞表面的MHC单倍单倍体型为体型为MHC A APC细胞表面的细胞表面的MHC单单倍体型为倍体型为MHC A 第35页，共68页，编辑于2022年，星期三3、抑制T细胞识别所必须的细胞表面分子n病毒逃避病毒逃避T T细胞的识别不仅可以通过突变编码细胞的识别不仅可以通过突变编码抗体位的序列，也可以通过抗体位的序列，也可以通过负向调控负向调控那些对那些对于于T T细胞有效识别被感染细胞所必需的细胞有效识别被感染细
26、胞所必需的宿主分宿主分子子来表达实现。来表达实现。n病毒采取了多种策略通过抑制这些重要的宿病毒采取了多种策略通过抑制这些重要的宿主细胞分子的表达，来干扰病毒与宿主之间主细胞分子的表达，来干扰病毒与宿主之间的多重相互作用。的多重相互作用。第36页，共68页，编辑于2022年，星期三n腺病毒。腺病毒。2 2型腺病毒的一种早期蛋白型腺病毒的一种早期蛋白-E3/19KE3/19K，它可以与，它可以与MHCMHC抗原结合并形成一抗原结合并形成一种复合物。这种复合物可抑制种复合物。这种复合物可抑制MHCMHC抗原的抗原的末端糖蛋白而阻碍了它们的正确合成，导致末端糖蛋白而阻碍了它们的正确合成，导致I I组抗
27、原在细胞表面的表达量减少。组抗原在细胞表面的表达量减少。第37页，共68页，编辑于2022年，星期三4、干扰胞质分裂功能n胞质分裂是抗病毒免疫的重要部分。研究发现几种病毒蛋白胞质分裂是抗病毒免疫的重要部分。研究发现几种病毒蛋白通过干扰胞质分裂的功能起着通过干扰胞质分裂的功能起着“防御分子防御分子”的作用。的作用。n三种腺病毒早期蛋白三种腺病毒早期蛋白E-147K,E3-10.4/14.5KE-147K,E3-10.4/14.5K和和E1B-19KE1B-19K，能够保护，能够保护被病毒感染的细胞不被肿瘤坏死因子（被病毒感染的细胞不被肿瘤坏死因子（TNFTNF）溶解。）溶解。n痘病毒也编码一种痘
28、病毒也编码一种T2T2蛋白，它能够抑制蛋白，它能够抑制TNFTNF的作用。的作用。T2T2蛋白是一种由蛋白是一种由被感染细胞释放的被感染细胞释放的TNFTNF细胞受体的同源物，它与细胞受体的同源物，它与TNFTNF结合并阻止了结合并阻止了TNFTNF与真正的细胞受体结合，因而防止了被病毒感染的细胞的破坏。与真正的细胞受体结合，因而防止了被病毒感染的细胞的破坏。第38页，共68页，编辑于2022年，星期三5、免疫耐受性n最有效的建立和维持慢性感染的手段就是病毒选择性地抑最有效的建立和维持慢性感染的手段就是病毒选择性地抑制宿主免疫协同的清除作用。制宿主免疫协同的清除作用。n免疫耐受性对免疫耐受性对
29、HBVHBV建立慢性感染也起着重要作用。建立慢性感染也起着重要作用。当母亲是感染者时，大多数新生儿会成为当母亲是感染者时，大多数新生儿会成为HBVHBV的携的携带者。这些被感染的新生儿无论在胸腺还是在外周带者。这些被感染的新生儿无论在胸腺还是在外周细胞中一些病毒特异性细胞中一些病毒特异性T T细胞也可能被高剂量的病细胞也可能被高剂量的病毒抗原的过量刺激所消除。毒抗原的过量刺激所消除。第39页，共68页，编辑于2022年，星期三病毒逃避免疫系统的策略第40页，共68页，编辑于2022年，星期三第三节 病毒持续性感染的实例单纯性疱疹病毒第41页，共68页，编辑于2022年，星期三一、疱疹病毒n疱疹
30、病毒（疱疹病毒（HerpesvirusesHerpesviruses）是一群中等大小的双股）是一群中等大小的双股DNADNA病病毒。毒。n有有100100个以上成员，根据其理化性质分为个以上成员，根据其理化性质分为、三个亚科。三个亚科。n 疱疹病毒增殖速度快，引起细胞病变。疱疹病毒增殖速度快，引起细胞病变。n 疱疹病毒，生长周期长，感染细胞形成巨细胞。疱疹病毒，生长周期长，感染细胞形成巨细胞。n 疱疹病毒，感染的靶细胞是淋巴样细胞，可引起淋巴增生。疱疹病毒，感染的靶细胞是淋巴样细胞，可引起淋巴增生。n疱疹病毒感染的宿主范围广泛，可感染人类和其他脊椎动疱疹病毒感染的宿主范围广泛，可感染人类和其他
31、脊椎动物。物。n疱疹病毒主要侵犯外胚层来源的组织，包括皮肤、疱疹病毒主要侵犯外胚层来源的组织，包括皮肤、粘膜和神经组织。粘膜和神经组织。第42页，共68页，编辑于2022年，星期三病毒潜伏部位所致疾病单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒1型（人类疱疹病毒型（人类疱疹病毒1型）型）单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒2型（人类疱疹病毒型（人类疱疹病毒2型）型）水痘带状疱疹病毒（人类疱疹病毒水痘带状疱疹病毒（人类疱疹病毒3型）型）巨细胞病毒（人类疱疹病毒巨细胞病毒（人类疱疹病毒4型）型）EB病毒（人类疱疹病毒病毒（人类疱疹病毒5型）型）人类疱疹病毒人类疱疹病毒6型型人类疱疹病毒人类疱疹病毒7型型 神经节神经节腺体、肾腺体
32、、肾淋巴组织淋巴组织淋巴组织淋巴组织淋巴组织淋巴组织热性疱疹，唇、眼、脑感染热性疱疹，唇、眼、脑感染 生殖器疱疹生殖器疱疹水痘、带状疱疹水痘、带状疱疹单核细胞增多症，眼、肾、脑和先天感单核细胞增多症，眼、肾、脑和先天感染染传染性单核细胞增多症、传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤、淋巴瘤、鼻咽癌鼻咽癌婴儿急疹婴儿急疹未知未知第43页，共68页，编辑于2022年，星期三二、单纯疱疹病毒（HSV）1、形态结构n由核心、衣壳、被膜由核心、衣壳、被膜(Tegument)(Tegument)及囊膜组成；及囊膜组成；n核心含双股核心含双股DNADNA，缠绕成纤丝卷轴；，缠绕成纤丝卷轴；n衣壳呈二十面
33、体对称，由衣壳呈二十面体对称，由162162个壳微粒组成，直径为个壳微粒组成，直径为100nm100nm；n衣壳外一层被膜复盖，厚薄不匀；衣壳外一层被膜复盖，厚薄不匀；n最外层为典型的脂质双层囊膜，上有突起。最外层为典型的脂质双层囊膜，上有突起。第44页，共68页，编辑于2022年，星期三n囊膜表面含囊膜表面含gB gB、gC gC、gD gD、gE gE、gGgG、gH gH糖蛋白；糖蛋白；n病毒对细胞吸附病毒对细胞吸附/穿入（穿入（gB gB gC gD gE gC gD gE）n控制病毒从细胞核膜出芽释放控制病毒从细胞核膜出芽释放 （gHgH）n诱导细胞融合（诱导细胞融合（gb gC g
34、D gHgb gC gD gH）有关；有关；n诱生中和抗体诱生中和抗体(gD(gD最强最强)和细和细胞毒作用（已知的胞毒作用（已知的HSVHSV糖蛋糖蛋白均可）。白均可）。第45页，共68页，编辑于2022年，星期三第46页，共68页，编辑于2022年，星期三2、基因结构nHSV基因组为一线性DNA分子，由共价连接的长片段（L）和短片段（S）组成。每片段均含有单一序列和反转重复序列。第47页，共68页，编辑于2022年，星期三n基因组中有基因组中有7272个基因，共编码个基因，共编码7070多种蛋白质多种蛋白质n1818种编码蛋白组成病毒种编码蛋白组成病毒DNADNA结合蛋白及各种酶类，结合蛋
35、白及各种酶类，参予病毒参予病毒DNADNA合成，包装及核苷酸的代谢等；合成，包装及核苷酸的代谢等；n3030多种不同蛋白组成病毒结构蛋白（如衣壳蛋白、多种不同蛋白组成病毒结构蛋白（如衣壳蛋白、囊膜蛋白），在保护囊膜蛋白），在保护HSVHSV的的DNADNA，以及，以及HSVHSV的致的致病作用和诱导机体免疫应答中起重要作用；病作用和诱导机体免疫应答中起重要作用；n2424种蛋白的特性还不清楚。种蛋白的特性还不清楚。第48页，共68页，编辑于2022年，星期三3、致病性nHSVHSV经口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破损皮经口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破损皮肤等多种途径侵入机体；肤等多种途径侵入机体；n
36、人感染非常普遍，感染率达人感染非常普遍，感染率达808090%90%；n常见的临床表现是粘膜或皮肤局部集聚的疱常见的临床表现是粘膜或皮肤局部集聚的疱疹，偶而也可发生严重的全身性疾病，累及疹，偶而也可发生严重的全身性疾病，累及内脏。内脏。第49页，共68页，编辑于2022年，星期三1）先天性感染nHSVHSV通过胎盘感染，影响胚胎细胞有丝分裂，通过胎盘感染，影响胚胎细胞有丝分裂，易发生流产、造成胎儿畸形、智力低下等先易发生流产、造成胎儿畸形、智力低下等先天性疾病；天性疾病；n约约404060%60%的新生儿在通过的新生儿在通过HSV2HSV2感染的产感染的产道时可被感染，出现高热、呼吸困难和中枢
37、道时可被感染，出现高热、呼吸困难和中枢神经系统病变，其中神经系统病变，其中606070%70%受染新生儿可受染新生儿可因此而死亡，幸存者中后遗症可达因此而死亡，幸存者中后遗症可达95%95%。第50页，共68页，编辑于2022年，星期三2）原发感染n6 6个月以内婴儿多从母体通过胎盘获得抗体，初次感个月以内婴儿多从母体通过胎盘获得抗体，初次感染约染约90%90%无临床症状，多为隐性感染。无临床症状，多为隐性感染。nHSV1HSV1原发感染常发生于原发感染常发生于1 11515岁，常见的有龈口炎，岁，常见的有龈口炎，系在系在口颊粘膜和齿龈口颊粘膜和齿龈处发生成群疱疹。处发生成群疱疹。n生殖器疱疹
38、多见于生殖器疱疹多见于1414岁以后由岁以后由HSV2HSV2引起，比较严重，引起，比较严重，局部剧痛，伴有发热全身不适及淋巴结炎。局部剧痛，伴有发热全身不适及淋巴结炎。第51页，共68页，编辑于2022年，星期三免疫性nHSVHSV原发感染后原发感染后1 1周左右血中可出现中和抗周左右血中可出现中和抗体，体，3-43-4周达高峰，可持续多年；周达高峰，可持续多年；n中和抗体在细胞外灭活病毒，对阻止病毒经中和抗体在细胞外灭活病毒，对阻止病毒经血流播散和限制病程有一定作用，但不能消血流播散和限制病程有一定作用，但不能消灭潜伏感染的病毒和阻止复发；灭潜伏感染的病毒和阻止复发；n机体抗机体抗HSVH
39、SV感染的免疫中，细胞免疫起更重感染的免疫中，细胞免疫起更重要作用；要作用；第52页，共68页，编辑于2022年，星期三3）潜伏感染和复发n在宿主体内持续性感染是庖疹病毒科成员的共同特点；在宿主体内持续性感染是庖疹病毒科成员的共同特点；nHSVHSV原发感染产生免疫力后，将大部分病毒清除；原发感染产生免疫力后，将大部分病毒清除；n部分病毒可沿神经髓鞘到达三叉神经节（部分病毒可沿神经髓鞘到达三叉神经节（HSV-1HSV-1），该），该病毒进入视神经末端则可以在三叉视神经元建立潜伏病毒进入视神经末端则可以在三叉视神经元建立潜伏性感染；性感染；nHSV-2HSV-2在脊神经节细胞中或周围星形神经胶质
40、细胞内，在脊神经节细胞中或周围星形神经胶质细胞内，以潜伏状态持续存在。以潜伏状态持续存在。第53页，共68页，编辑于2022年，星期三n受内在或外在刺激后，潜伏的病毒激活增殖，沿神经受内在或外在刺激后，潜伏的病毒激活增殖，沿神经纤维索下行至感觉神经末梢，至附近表皮细胞内继续纤维索下行至感觉神经末梢，至附近表皮细胞内继续增殖，引起复发性局部疱疹。增殖，引起复发性局部疱疹。n其特点是每次复发病变往往发生于同一部位。最常见其特点是每次复发病变往往发生于同一部位。最常见口腔泡疹或面部泡疹。口腔泡疹或面部泡疹。nHSV-1HSV-1在初级感染以及再激活阶段可以沿神经元游走在初级感染以及再激活阶段可以沿神
41、经元游走而达中央神经系统，引起严重的脑炎。而达中央神经系统，引起严重的脑炎。第54页，共68页，编辑于2022年，星期三nHSV-2HSV-2感染生殖黏膜后可以扩散到神经系统，感染生殖黏膜后可以扩散到神经系统，并可以传播到骶骨神经节，建立潜伏性感染；并可以传播到骶骨神经节，建立潜伏性感染；nHSV-2HSV-2再激活引起引起生殖器疱疹等再发性再激活引起引起生殖器疱疹等再发性疾病；疾病；nHSV-2HSV-2可引起母婴传播，并造成传染性脑炎。可引起母婴传播，并造成传染性脑炎。第55页，共68页，编辑于2022年，星期三4）致癌关系nHSV1HSV1和和HSV2HSV2可能分别与唇癌、外阴癌可能分
42、别与唇癌、外阴癌及子宫颈癌有关；及子宫颈癌有关；n特别特别HSV1HSV1作为宫颈癌的病因。作为宫颈癌的病因。第56页，共68页，编辑于2022年，星期三5）、HSV感染宿主细胞的进程第57页，共68页，编辑于2022年，星期三第58页，共68页，编辑于2022年，星期三n1 1）、接种上皮细胞的有效感染；）、接种上皮细胞的有效感染；n2 2）、病毒粒子从这些细胞中释放，并扩散到）、病毒粒子从这些细胞中释放，并扩散到周围细胞，最终结合并进入视神经轴突末端；周围细胞，最终结合并进入视神经轴突末端；第59页，共68页，编辑于2022年，星期三n3 3）、病毒经反向轴突通道转运到神经元细胞，）、病毒
43、经反向轴突通道转运到神经元细胞，在神经元细胞中病毒有两种感染方式：在神经元细胞中病毒有两种感染方式：n1 1、有效感染，释放出病毒粒子并可能通过神经、有效感染，释放出病毒粒子并可能通过神经系统扩散；系统扩散；n2 2、建立潜伏性感染，只极少数极有限病毒基因、建立潜伏性感染，只极少数极有限病毒基因表达，这些组织中检测不到感染性病毒粒子的存表达，这些组织中检测不到感染性病毒粒子的存在。在。第60页，共68页，编辑于2022年，星期三n4 4）、如果潜伏性感染的神经元受到适当刺激）、如果潜伏性感染的神经元受到适当刺激时，病毒能够被激活，发生限制性的有效感时，病毒能够被激活，发生限制性的有效感染，并可
44、经轴突传播到视神经元分布的位点。染，并可经轴突传播到视神经元分布的位点。释放出的病毒在上皮组织中建立有效感染，释放出的病毒在上皮组织中建立有效感染，导致在初始感染位置附近的再发生性病变。导致在初始感染位置附近的再发生性病变。第61页，共68页，编辑于2022年，星期三4、潜伏感染1）、潜伏性感染的建立n病毒的基因组以一种静止的形态稳定地存在病毒的基因组以一种静止的形态稳定地存在于视神经元中。于视神经元中。n病毒基因的表达受限制，视神经元中病毒病毒基因的表达受限制，视神经元中病毒极极早期基因的转录被抑制早期基因的转录被抑制与否是决定这些细胞与否是决定这些细胞是否为非容许状态的主要因素。是否为非容
45、许状态的主要因素。第62页，共68页，编辑于2022年，星期三病毒极早期基因的转录被抑制机制（假说）：n1 1、在神经元中缺乏病毒基因表达所必需的细、在神经元中缺乏病毒基因表达所必需的细胞转录因子，或水平太低不足以支持有效感胞转录因子，或水平太低不足以支持有效感染；染；n2 2、在神经元中出现了极早期基因转录的细胞、在神经元中出现了极早期基因转录的细胞抑制因子；抑制因子；第63页，共68页，编辑于2022年，星期三n3 3、病毒晚期基因表达的反式调控作用限制了、病毒晚期基因表达的反式调控作用限制了极早期基因的表达；极早期基因的表达；n4 4、病毒基因产物对极早期基因在神经元中的、病毒基因产物对
46、极早期基因在神经元中的转录起负调控作用；转录起负调控作用；n5 5、正向调控极早期基因转录的蛋白质在神经、正向调控极早期基因转录的蛋白质在神经元中起不到促进转录的作用。元中起不到促进转录的作用。第64页，共68页，编辑于2022年，星期三2）、潜伏感染的维持n神经元是非分裂的后减数分裂细胞，在潜伏神经元是非分裂的后减数分裂细胞，在潜伏性感染的维持期病毒性感染的维持期病毒DNADNA无须被复制，无须被复制，DNADNA复制所必需的病毒基因产物也不需要被表达。复制所必需的病毒基因产物也不需要被表达。n神经元很少或者根本不表达神经元很少或者根本不表达MHCMHC分子，分子，T T细细胞不能够稳定地接
47、触被感染的神经元。胞不能够稳定地接触被感染的神经元。第65页，共68页，编辑于2022年，星期三3）、潜伏性感染的再激活n人类宿主体内病毒再激活所需的刺激包括免人类宿主体内病毒再激活所需的刺激包括免疫抑制、荷尔蒙的改变、精神紧张、神经切疫抑制、荷尔蒙的改变、精神紧张、神经切除等引起神经元生理状态的改变除等引起神经元生理状态的改变n导致了神经元信号通道的激活导致了神经元信号通道的激活n引起病毒转录因子或蛋白激酶的激活引起病毒转录因子或蛋白激酶的激活n反过来激活病毒或细胞基因产物的表达，正反过来激活病毒或细胞基因产物的表达，正向调控病毒极早期基因的表达。向调控病毒极早期基因的表达。第66页，共68
48、页，编辑于2022年，星期三n潜伏性的潜伏性的HSVHSV在神经元受到刺激后被再激活在神经元受到刺激后被再激活的机制目前不清楚。的机制目前不清楚。n假设模型：合适的神经元刺激诱导了假设模型：合适的神经元刺激诱导了ICP0ICP0的的表达，表达，ICP0ICP0是一种病毒基因表达的非特异性是一种病毒基因表达的非特异性反式作用因子，它的表达激活了诸如反式作用因子，它的表达激活了诸如ICP4ICP4和和ICP27ICP27等其它极早期基因的表达。等其它极早期基因的表达。第67页，共68页，编辑于2022年，星期三思考题n1、病毒建立持续性感染的主要类型；n2、病毒建立持续性感染的主要策略；n3、以HSV为例描述其持续性感染的过程。第68页，共68页，编辑于2022年，星期三