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1、第十五章第十五章生物利用度和生物等效性生物利用度和生物等效性 第一节第一节 生物利用度生物利用度n生物利用度生物利用度(bioavailability,F)是指药物吸收进入体循环的是指药物吸收进入体循环的速度速度与与程度程度。n包括包括药物吸收程度药物吸收程度：用：用AUC来表示来表示 药物吸收速度药物吸收速度：用：用Cmax、tmax来表示来表示 一、生物利用度的概念生物利用度的概念l生物利用度可分生物利用度可分绝对生物利用度绝对生物利用度与与相对生物利用度相对生物利用度。l绝绝对对生生物物利利用用度度是是药药物物吸吸收收进进入入体体循循环环的的量量与与给给药药剂剂量量的的比值。比值。l是是
2、以以静静脉脉注注射射(iv)(iv)制制剂剂为为参参比比标标准准,获获得得药药物物吸吸收收进进入入体体循环的相对量。通常与比较二者循环的相对量。通常与比较二者AUC。1、绝对生物利用度绝对生物利用度（absolute bioavailability，Fabs）（给药剂量相同）（给药剂量相同）（给药剂量不同）（给药剂量不同）2.相对生物利用度相对生物利用度 相对生物利用度是以相对生物利用度是以非静脉非静脉途径给药的制剂为途径给药的制剂为参比制剂参比制剂获得的药物吸收进入体内的相对量。获得的药物吸收进入体内的相对量。是同一受是同一受试试者不同者不同时时期服用受期服用受试试制制剂剂(T)与与标标准参
3、比制准参比制剂剂(R)后，受后，受试试制制剂剂的的AUC与与标标准参比制准参比制剂剂的的AUC比比值值，即：，即：（relative bioavailability，Frel）二、生物等效性二、生物等效性(Bioequivalence，BE)l指指同同一一药药物物的的不不同同制制剂剂在在相相同同剂剂量量下下，反反映映生生物物利利用用度度（吸吸收收速速度度和和程程度度）的的主主要要药药动动学学参参数数无无统统计计学学差差异异，则则认为生物等效，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。认为生物等效，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。lBA和和BE均是均是评评价制价制剂质剂质量的重要指量的重要指标标。
4、lBA的的作作用用：为为了了确确定定新新药药处处方方、工工艺艺合合理理性性，常常需需要要比比较较改改变变处处方方工工艺艺后后制制剂剂能能否否达达到到预预期期的的生生物物利利用用度度。通通过过BA研究来确定研究来确定剂剂型的合理性，确定新型的合理性，确定新剂剂型的型的给药剂给药剂量。量。BE的作用的作用 通通过过BE研究来研究来证实证实新制新制剂剂与原制与原制剂剂是否生物等效。是否生物等效。l仿仿制制生生产产已已有有国国家家标标准准的的药药品品时时，通通过过BEBE研研究究来来证证明明仿仿制制药药品品与与原原创创药药品品是是否否具具有有生生物物等等效效性性。则则可可批批准准上上市市，免免去去繁繁
5、杂的临床前和临床研究杂的临床前和临床研究。l药药品品批批准准上上市市后后，如如处处方方组组成成、比比例例和和工工艺艺发发生生变变更更时时，需需要要进进行行BEBE研研究究，以以考考察察变变更更后后和和变变更更前前产产品品是是否否生生物物等等效效。以提高生物利用度为目的研发的新制剂，需进行以提高生物利用度为目的研发的新制剂，需进行BABA研究。研究。所所以以生生物物等等效效性性已已经经成成为为国国内内外外药药物物仿仿制制和和移移植植品品种种的的重要评价内容，也是药物制剂开发中最有价值的评价指标。重要评价内容，也是药物制剂开发中最有价值的评价指标。n血药浓度法（最常用）血药浓度法（最常用）n尿药浓
6、度法尿药浓度法n药理效应法药理效应法二、生物利用度的研究方法二、生物利用度的研究方法1、血药浓度法血药浓度法n血药浓度法是生物利用度研究的血药浓度法是生物利用度研究的最常用最常用方法。方法。n受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算浓度，计算AUC、tmax、Cmax等参数，估算生物利用度。等参数，估算生物利用度。一般情况下进行一般情况下进行单剂量单剂量给药测定生物利用度，给药测定生物利用度，以下情况可采用多剂量给药，用稳态血药浓度估以下情况可采用多剂量给药，用稳态血药浓度估算生物利用度：算生物利用度：n吸收程度相差不大，吸收速度有
7、较大差异。吸收程度相差不大，吸收速度有较大差异。n生物利用度生物利用度个体差异大个体差异大。n缓控释制剂缓控释制剂n多剂量给药多剂量给药 达稳态后采集一个时间间隔的血样进行达稳态后采集一个时间间隔的血样进行测定，计算该时间间隔内的测定，计算该时间间隔内的AUC值。并值。并进行比较。进行比较。2、尿药浓度法尿药浓度法n当原型药物及其代谢产物大部分（当原型药物及其代谢产物大部分（70%以上）以上）经尿排泄，且排泄量与吸收量比值（经尿排泄，且排泄量与吸收量比值（肾排泄率肾排泄率）恒定时，则药物的吸收程度可用尿中排泄量进恒定时，则药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。行计算。n优点优点：取样无伤害、样
8、品量大、无蛋白影响。：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n缺点缺点：影响因素多，误差大，尿样收集时间长，：影响因素多，误差大，尿样收集时间长，应用少应用少，血药法受限时采用。，血药法受限时采用。n单次给药后，受试药品和参比药品的剂单次给药后，受试药品和参比药品的剂量相同，可按下式计算相对生物利用度。量相同，可按下式计算相对生物利用度。3、药理效应法法药理效应法法n如果利用上述两种方法困难时，而药理效应能如果利用上述两种方法困难时，而药理效应能够比较容易定量测定（如瞳孔大小、血压、体够比较容易定量测定（如瞳孔大小、血压、体温等）时，可采用该法。温等）时，可采用该法。n但该法但该法不是首选不是首选
9、。三、生物等效性研究方法三、生物等效性研究方法生物等效性的研究方法有生物等效性的研究方法有n药物动力学研究方法药物动力学研究方法n药效学研究方法药效学研究方法n临床比较试验临床比较试验n体外研究体外研究1.药物动力学研究方法药物动力学研究方法n即采用人体生物利用度比即采用人体生物利用度比较较研究的方法。研究的方法。n经药动经药动学研究学研究获获得得C-t曲曲线线和主要和主要药动药动学学参数，参数，经经统计统计学比学比较较AUC、tmax、Cmax是否有是否有统计统计学差异，判断学差异，判断两制两制剂剂是是否等效否等效。2.药药效学效学研究方法研究方法n无可行的无可行的药动药动学研究方法（如无灵
10、敏的学研究方法（如无灵敏的血血药浓药浓度度检测检测方法）方法）时时采用此法。采用此法。n采用可分采用可分级级的定量（痊愈、的定量（痊愈、显显效、效、进进步、步、无效）的无效）的药药效学指效学指标标进进行比行比较较。3.临临床床对对照照实验实验n是是较为较为直接的直接的评评价方法。价方法。n指在指在药药物物临临床床试验试验中，中，给给与患者两种制与患者两种制剂剂后，后，观观察察药药物的物的疗疗效、不良反效、不良反应应与毒与毒性的差异性的差异进进行行评评价。价。n缺点缺点：样样本量大（不低于本量大（不低于100例）、例）、检测检测指指标标不灵敏、影响因素多、不灵敏、影响因素多、试验试验周期周期长长
11、、成本高成本高4.体外研究方法体外研究方法nFDA规规定下列一些情况定下列一些情况 高溶解性、高渗透性、快速溶出高溶解性、高渗透性、快速溶出的口服的口服制制剂剂（溶出吸收不是限速步（溶出吸收不是限速步骤骤），），辅辅料不影响吸收，料不影响吸收，不是窄指数不是窄指数药药物物n可采用体外溶出度比可采用体外溶出度比较较研究的方法，来研究的方法，来证证明生物等效。明生物等效。n优优点：点：经济简单经济简单，省去大量繁，省去大量繁琐琐的体内的体内研究工作。研究工作。n缺点：缺点：局限局限于某些于某些药药物。物。四、制剂生物等效性的试验指导原则四、制剂生物等效性的试验指导原则n新药生物利用度评价新药生物利
12、用度评价属于新药临床试验属于新药临床试验一部分一部分，需满足临床试验管理规范，需满足临床试验管理规范（GCP）要求。要求。（一）、研究单位（一）、研究单位l属于临床研究，经属于临床研究，经国家国家(CFDA)批准批准的临床药理基地。的临床药理基地。l具具备备基基地地应应具具备备良良好好的的医医护护条条件件、分分析析测测试试条条件件、良良好好的的数数据分析处理条件，并按规范据分析处理条件，并按规范（GCP）要求）要求进行试验。进行试验。l参参加加人人员员包包括括：临临床床药药物物动动力力学学研研究究人人员员、临临床床医医师师、分分析析检验技术人员、护理人员等。检验技术人员、护理人员等。l受受试试
13、制制剂剂：临临床床前前研研究究工工作作已已经经完完成成，并并获获得得CFDACFDA的的临临床床试试验验批批文文。在在符符合合GMPGMP车车间间生生产产的的中中试试产产品品。有有质质量量检检验验报报告告，供供试试品品的的规规格格、剂剂型型、生生产产厂厂家家、批批号号、保保存存条条件件、有效期均应齐全。有效期均应齐全。l参比制剂参比制剂：绝对生物利用度研究：绝对生物利用度研究,需选择已上市静脉注射剂需选择已上市静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度选用已批准上市的相同药物作为参比制剂。相对生物利用度选用已批准上市的相同药物相同剂型相同剂型的的主导产品（最初批准的）主导产品（最初批准的）为参比制
14、剂为参比制剂。（二）（二）受试药品与参比药品受试药品与参比药品（三）（三）受试者受试者l为为减减少少与与药药品品间间差差异异无无关关的的差差异异，一一般般选选择择健健康康男男性性。妇妇产产科科用用药药以以健健康康妇妇女女作作受受试试者者，实实验验药药品品毒毒性性大大、抗抗肿瘤或有依赖性，应选择该类药品治疗的患者。肿瘤或有依赖性，应选择该类药品治疗的患者。l通通常常健健康康志志愿愿者者体体内内足足以以检检测测制制剂剂的的差差异异性性，无无需需做做特特殊人群的试验。殊人群的试验。l受试者选择条件受试者选择条件:年龄一般年龄一般1818 4040岁，同一批受试者年龄不超过岁，同一批受试者年龄不超过1
15、010岁。岁。体重为体重为标准体重标准体重。身身体体状状况况良良好好：受受试试者者应应经经过过肝肝、肾肾功功能能及及心心电电图图等等项项检查。试验期间检查。试验期间,禁忌烟酒。禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。同意签署知情同意书。受试例数与准备受试例数与准备l为保证统计结果的可信，受试者应有足够数量。为保证统计结果的可信，受试者应有足够数量。l受受试试者者人人数数一一般般考考虑虑18241824例例,可可满满足足大大多多数数药药物物对对样样本量的要求。本量的要求。1.试验标准化试验标准化l试验过程应该试验过程应该标准化标准化。如标准化餐
16、食、液体摄入、。如标准化餐食、液体摄入、运动等运动等l实验前实验前1 1周开始停用任何药物。周开始停用任何药物。l摄入液体可能影响口服制剂的胃排空和溶出等，受摄入液体可能影响口服制剂的胃排空和溶出等，受试制剂和参比制剂均用试制剂和参比制剂均用标准体积标准体积（一般（一般200ml200ml温开温开水吞服）。服药前后水吞服）。服药前后1h1h可自由饮水，可自由饮水，4h4h后进食标准后进食标准餐。餐。l试验期间禁止吸烟、禁喝含酒精饮料、茶和咖啡，试验期间禁止吸烟、禁喝含酒精饮料、茶和咖啡，避免剧烈运动。避免剧烈运动。（四）（四）试验实施试验实施2.试验设计试验设计n生物利用度影响因素多，实验设计
17、应合生物利用度影响因素多，实验设计应合理，避免理，避免个体差异个体差异和和试验误差试验误差的影响。的影响。随机交叉试验设计随机交叉试验设计 l是目前是目前应用最多最广应用最多最广的方法。的方法。l随机随机：即受试者的来源、分组和服药顺序：即受试者的来源、分组和服药顺序等均随机。等均随机。l交叉试验交叉试验：即同一受试者在不同时间分别：即同一受试者在不同时间分别服用供试品和参比制剂，克服个体差异。服用供试品和参比制剂，克服个体差异。l根据试验制剂数量不同一般采用根据试验制剂数量不同一般采用两制剂两制剂双周期双周期交叉（交叉（22）、三制剂三制剂三周期二重三周期二重33拉丁方拉丁方交叉实验设计。交
18、叉实验设计。组别组别 试验周期试验周期 1 2 1 2 A A T R T R B B R T R T两制剂双周期交叉试验设计两制剂双周期交叉试验设计三周期二重三周期二重33拉丁方交叉实验设计拉丁方交叉实验设计 组别组别 A B C D E F A B C D E F 周期周期 1 1 T1 T2 R T1 R T2 T1 T2 R T1 R T2 2 2 T2 R T1 R T2 T1 T2 R T1 R T2 T1 3 3 R T1 T2 T2 T1 R R T1 T2 T2 T1 R 三种制剂的三种制剂的6种组合顺序均在试验中出现，避免用种组合顺序均在试验中出现，避免用药顺序对结果的影响
19、。药顺序对结果的影响。3.洗净期洗净期l两次试验周期间隔的时间。两次试验周期间隔的时间。l目的是避免前一次所用药物对后一次试验验产生的影目的是避免前一次所用药物对后一次试验验产生的影响。响。l通常要求通常要求7个个t1/2以上，一般以上，一般12周。周。4.服药剂量服药剂量l进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应应与临床用药剂量一致与临床用药剂量一致。l对于一些剂量特别小，血药浓度很低，检测方法受限对于一些剂量特别小，血药浓度很低，检测方法受限的药物制剂，的药物制剂，可适当增加剂量可适当增加剂量，但最大不能超过安全，但最大不能超过安全剂量
20、。剂量。l受试制剂和参比制剂最好应用受试制剂和参比制剂最好应用等剂量等剂量。如需使用不相。如需使用不相等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时应以剂量等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时应以剂量校正。校正。5.取样点的确定取样点的确定n通常应有预实验或参考文献。通常应有预实验或参考文献。n服药前取空白血样。服药前取空白血样。n一个完整的血药浓度一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、峰时间曲线应包括吸收相、峰浓度附近和消除相。浓度附近和消除相。n一般在吸收相取一般在吸收相取3个点，峰浓度附近个点，峰浓度附近3个点，消除个点，消除相相35个点。取样持续到个点。取样持续到3-5个半衰期或血药浓度
21、个半衰期或血药浓度为为Cmax的的1/101/20，AUC0-t/AUC0-大于大于80%。6.空腹或餐后空腹或餐后nBE研究一般在空腹进行。研究一般在空腹进行。n如果药品说明书中推荐空腹服用，则禁食服用。如果药品说明书中推荐空腹服用，则禁食服用。n说明书推荐餐后服用，则餐后条件下进行。说明书推荐餐后服用，则餐后条件下进行。（五）生物样品定量分析（五）生物样品定量分析l与临床前药物动力学的检测方法相似。与临床前药物动力学的检测方法相似。l检测方法应选择检测方法应选择灵敏度高、专属性强、精密度好、准灵敏度高、专属性强、精密度好、准确度高确度高的分析方法。的分析方法。l检测方法的确证主要包括检测方
22、法的确证主要包括线性范围、选择性、最低定线性范围、选择性、最低定量限、精密度、准确度、样品稳定性、提取回收率量限、精密度、准确度、样品稳定性、提取回收率等。等。l分析方法确证完成后，方可测试未知样品。分析方法确证完成后，方可测试未知样品。l每批生物样品测定时应每批生物样品测定时应建立新的标准曲线建立新的标准曲线，并随行高，并随行高中低三个浓度中低三个浓度质控样品质控样品，如质控样品测定结果不符合，如质控样品测定结果不符合要求，则该批样品测试结果作废。要求，则该批样品测试结果作废。l质控样品的偏差应小于质控样品的偏差应小于15%，低浓度点偏差应小于，低浓度点偏差应小于20%。（六）数据处理（六）
23、数据处理l提供所有受提供所有受试试者所有者所有时间时间点受点受试药试药品和参比品和参比药药品的品的药药物物浓浓度、平均度、平均浓浓度（包括度（包括SD和和RSD），），血血药浓药浓度度时间时间曲曲线线、平均曲、平均曲线线（包括（包括SD），），l单剂单剂量量给药给药，获获得得AUC、Tmax、Cmax等参数。等参数。l多多剂剂量量给药给药，提供，提供AUC0-、Cmaxss、Cminss。（七）临床研究报告（七）临床研究报告l包含以下内容包含以下内容1.实验实验目的目的2.生物生物样样品分析方法数据和品分析方法数据和图谱图谱3.实验设计实验设计方法：受方法：受试试者者资资料、料、样样本例数、参
24、比制本例数、参比制剂剂、给药剂给药剂量、服量、服药药方法、采方法、采样时间样时间点安排。点安排。4.原始原始测测定定浓浓度数据、度数据、药时药时曲曲线线、药动药动学参数。学参数。5.数据数据处处理程序、理程序、统计统计方法。方法。6.不良反不良反应观应观察察结结果，受果，受试试者退出者退出记录记录和原因。和原因。7.结结果分析和果分析和讨论讨论8.参考文献参考文献五、生物等效性的评价与统计分析五、生物等效性的评价与统计分析统计学方法统计学方法 生物等效性生物等效性评评价，即价，即评评价价AUC、tmax、Cmax三个参数是否有三个参数是否有统计统计学差异。主要方法有：学差异。主要方法有：l多因
25、素方差分析多因素方差分析显显著性著性检验检验（P 0.05）。l双双单侧单侧t检验检验（P 0.05）l90%置信区置信区间间（可信限（可信限为为80125%）l秩和秩和检验检验（P 0.05）即可即可认为认为两制两制剂剂等效。等效。1、方差分析、方差分析l在在BE研究中，用于研究中，用于评评价受价受试药试药品和参比品和参比药药品的品的组组内和内和组间组间差异，即个体差异，即个体间间、试验试验周期周期间间、制、制剂间剂间的差异。的差异。l通常无效假通常无效假设设是两制是两制剂剂不等效，不等效，显显著水平著水平为为0.05，P0.05认为认为两两药药物制物制剂间剂间的差异有的差异有统计统计学意学
26、意义义。2、双、双单侧单侧t检验检验l属于等效性属于等效性检验检验，设设定的无效定的无效标标准是两准是两药药物制物制剂剂不等效，不等效，只有在只有在P0.05 时时，说说明受明受试试制制剂剂没有超没有超过过参比制参比制剂剂的高的高限和低限，限和低限，认为认为两制两制剂剂等效。等效。l我国目前以我国目前以AUC为为指指标时标时的生物等效性判断的生物等效性判断标标准准为为：受：受试试制制剂剂与参比制与参比制剂剂的的AUC对对数比数比值值的的90%可信限可信限为为0.801.25置信区置信区间间内内。l所以，受所以，受试药试药品的数品的数值值大于参比大于参比药药品的品的80%，且，且经过单经过单侧侧
27、t检验检验有有统计统计学意学意义义(P0.05)，小于，小于125%经过单侧经过单侧t检检验验有有统计统计学意学意义义(P0.05)，l即在两个方向上的即在两个方向上的单侧单侧t检验检验均能以均能以95%的置信度确的置信度确认认没没有超有超过过范范围围，才能确定生物等效，才能确定生物等效n无效假设无效假设n备选假设备选假设n检验统计量检验统计量3、90%置信区置信区间间l生物等效性分析常用生物等效性分析常用90%置信区置信区间间分析分析l只要只要满满足以上足以上90%置信区置信区间间的上下限落在的上下限落在0.801.25范范围围内，内，则则可作出两制可作出两制剂剂AUC等效的判断。等效的判断。4、用于、用于tmax等效性等效性检验检验的非参数的非参数检验检验法法ltmax是一种离散是一种离散资资料，不具有方差分析的基料，不具有方差分析的基础础，不，不适合前面三种方法，而宜采用非参数适合前面三种方法，而宜采用非参数检验检验法的的秩法的的秩和和检验检验。ltmax经经非参数非参数检验检验无差异（无差异（P 0.05），则则供供试试制制剂剂与参比制与参比制剂剂等效。等效。