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1、第第十十七章七章体体液液肿肿瘤瘤标标志志物物教学目标与要求教学目标与要求掌握常用肿瘤标志物的应用和评价。熟悉其含义和分类以及基因类肿瘤标志物的进展与临床应用。主要内容主要内容（1）概念（定义、分类、临床应用）（2）酶类肿瘤标志物（3）激素类肿瘤标志物（4）胚胎抗原（5）特殊蛋白肿瘤标志物（6）糖蛋白类抗原（7）血中癌基因蛋白（8）其他肿瘤标志物（9）临床应用的几个问题肿肿瘤瘤（tumor）又又称称新新生生物物（neoplasma），是是机机体体在在各各种种致致瘤瘤因因素素的的作作用用下下，组组织织和和细细胞胞在在基基因因水水平平上上失失去去了了对对其其生生长长的的正正常常调调控控，导导致致的的
2、异异常常生长和分化。生长和分化。即即指指失失去去了了正正常常生生物物调调控控的的异异常常生生长长、分分化化的的细胞和组织。细胞和组织。第一节第一节 概概 述述一、肿瘤发生与分类一、肿瘤发生与分类（一）定义（一）定义（二）特（二）特点点和和分分类类特特点：点：细胞增殖、分化异常出现恶性生长；失去细细胞增殖、分化异常出现恶性生长；失去细胞与细胞间及细胞与组织间的正常联系；侵袭周围胞与细胞间及细胞与组织间的正常联系；侵袭周围正常组织并发生转移。正常组织并发生转移。根据肿瘤的生物学行为和临床表现可分为：根据肿瘤的生物学行为和临床表现可分为：良性肿瘤：局部膨胀性生长，速度比较缓慢；良性肿瘤：局部膨胀性生
3、长，速度比较缓慢；常有较完整的包膜；常有较完整的包膜；压迫邻近组织器官，但不侵蚀破坏压迫邻近组织器官，但不侵蚀破坏；不向远处转移，危害性较小。不向远处转移，危害性较小。恶性肿瘤恶性肿瘤：表现为细胞的无休止和无序的分裂，表现为细胞的无休止和无序的分裂，有侵袭性（向周围组织侵润）和转移有侵袭性（向周围组织侵润）和转移性，性，危害性大。危害性大。（三）恶性肿瘤的分类（三）恶性肿瘤的分类 癌症（癌症（CarcinomaCarcinoma）起源于上皮细胞，约占恶性肿瘤的起源于上皮细胞，约占恶性肿瘤的85%85%；恶性肉瘤（恶性肉瘤（SarcomaSarcoma）:起源于组织细胞，如肌肉组织、骨骼及脂肪组
4、织，起源于组织细胞，如肌肉组织、骨骼及脂肪组织，约占肿瘤的约占肿瘤的6%6%左右；左右；淋巴瘤和白血病（淋巴瘤和白血病（Lymphoma and LeukemiaLymphoma and Leukemia）:起源于白细胞的产生组织，如骨髓、淋巴腺等，起源于白细胞的产生组织，如骨髓、淋巴腺等，可发生于各年龄段，约占恶性肿瘤的可发生于各年龄段，约占恶性肿瘤的5%5%左右；左右；其它恶性肿瘤：其它恶性肿瘤：包括脑瘤及其它罕见的癌症，约占恶性肿瘤的包括脑瘤及其它罕见的癌症，约占恶性肿瘤的4%4%。（四）恶性肿瘤的发生的机制四）恶性肿瘤的发生的机制肿瘤是一种基因疾病，其发生是一个多因素、多阶肿瘤是一种基
5、因疾病，其发生是一个多因素、多阶段、多基因参与的复杂过程。段、多基因参与的复杂过程。引引起起细细胞胞癌癌变变外外因因通通过过内内因因起起作作用用 癌癌变变正常细胞正常细胞癌变细胞癌变细胞细胞生物大分子细胞生物大分子（DNA、RNA、蛋白质）蛋白质）结构与功能异常结构与功能异常化学致癌剂化学致癌剂环境因素环境因素致癌病毒致癌病毒放射线放射线癌基因与抑癌基因其结构或表达异常癌基因与抑癌基因其结构或表达异常细胞增殖生长调节系统：细胞增殖生长调节系统：癌基因（正调节）癌基因（正调节）（促进增殖，抑制分化和凋亡）（促进增殖，抑制分化和凋亡）（通过表达产物（通过表达产物-生长因子发挥作用）生长因子发挥作用
6、）抑癌基因（负调节）抑癌基因（负调节）（抑制增殖，促进分化、成熟、衰老，（抑制增殖，促进分化、成熟、衰老，最后凋亡）最后凋亡）当多个癌基因异常激活时或当抑癌基因缺失、当多个癌基因异常激活时或当抑癌基因缺失、突变或基因产物失活时可引起细胞癌变。突变或基因产物失活时可引起细胞癌变。细胞癌变的分子学基础细胞癌变的分子学基础细胞癌变的免疫监视学说细胞癌变的免疫监视学说 1 1、机体免疫活化性细胞（、机体免疫活化性细胞（T细胞、细胞、NK细胞、细胞、K细胞和巨噬细胞等）有识别肿瘤细胞和巨噬细胞等）有识别肿瘤细胞的作用，在早期杀灭异常细胞。当机细胞的作用，在早期杀灭异常细胞。当机体免疫功能低下或受抑制时，
7、肿瘤的发生体免疫功能低下或受抑制时，肿瘤的发生率高。率高。2 2、肿瘤细胞有逃脱免疫监视的能力，、肿瘤细胞有逃脱免疫监视的能力，妨碍机体的免疫监视的功能。妨碍机体的免疫监视的功能。二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念（一）肿瘤标志物定义（一）肿瘤标志物定义（TumorMarkers，TM）TM是指由是指由恶性肿瘤细胞异常产生的恶性肿瘤细胞异常产生的或或特征性存在于特征性存在于恶性肿瘤细胞的物质恶性肿瘤细胞的物质，或是，或是宿主对肿瘤反应而产生的宿主对肿瘤反应而产生的物质物质。当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，标。当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，标志肿瘤的存在志肿瘤的存在。TM或是
8、大分子的蛋白质（包括肽类激素和酶），或或是大分子的蛋白质（包括肽类激素和酶），或是小分子的脂类或氨基酸衍生物。是小分子的脂类或氨基酸衍生物。存在于肿瘤细胞和组织中，存在于血液和其它体液。存在于肿瘤细胞和组织中，存在于血液和其它体液。能利用免疫化学和分子生物学等技术进行定性或定能利用免疫化学和分子生物学等技术进行定性或定量的检测。量的检测。（二）理想的肿瘤标志物条件（二）理想的肿瘤标志物条件敏感性高；特异性高；肿瘤标志物的浓度和肿瘤大小相关；肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断；存在于体液特别血液中易于检测。（三）肿瘤标志物的研究概况（三）肿瘤标志物的研究概况1846
9、年年1928年，本周氏蛋白的发现（第年，本周氏蛋白的发现（第1个发现的个发现的肿瘤标志肿瘤标志物，现已被确认为多发性骨髓瘤的标志）。物，现已被确认为多发性骨髓瘤的标志）。1929年年1962年，发现一些激素、酶及同工酶等在年，发现一些激素、酶及同工酶等在恶性肿瘤的应用价值。恶性肿瘤的应用价值。1930年年Zondek发现人绒毛膜促性腺激素（发现人绒毛膜促性腺激素（HCG）可可辅助诊断辅助诊断绒毛膜癌等。绒毛膜癌等。1932年年Cushing等报道了促肾上腺皮质激素等报道了促肾上腺皮质激素（ACTH）对恶性对恶性肿瘤的辅助诊断价值。肿瘤的辅助诊断价值。40年代报道了一些酶在肿瘤病人的血清中增高，
10、成年代报道了一些酶在肿瘤病人的血清中增高，成骨肉瘤血清中有碱性磷酸酶的升高。骨肉瘤血清中有碱性磷酸酶的升高。1959年年Markert等发现恶性肿瘤患者体液中可出现异等发现恶性肿瘤患者体液中可出现异常变化的同工酶谱常变化的同工酶谱。1963年年1975年，现代肿瘤标志物研究以发现胚胎蛋年，现代肿瘤标志物研究以发现胚胎蛋白为白为标志物标志物。1963年年Abelev发现甲胎蛋白（发现甲胎蛋白（AFP）1965年年Glod和和Freeman发现癌胚抗原（发现癌胚抗原（CEA）。）。1976年至今，其研究进展及应用主要表现以下三方面：年至今，其研究进展及应用主要表现以下三方面：第一，第一，1975年
11、年Kohler和和Milstein成功地创建了淋巴成功地创建了淋巴细胞杂交瘤技术，细胞杂交瘤技术，1979年年Koprowski用结肠癌细胞制备用结肠癌细胞制备单克隆抗体，识别糖类抗原，建立了一系列特异性较强单克隆抗体，识别糖类抗原，建立了一系列特异性较强的肿瘤标志和的肿瘤标志和CA系列。系列。第二，发现肿瘤的基因标志，第二，发现肿瘤的基因标志，1976年年Bishop和和Varmug等发现癌基因与肿瘤的发生关系，是使肿瘤标等发现癌基因与肿瘤的发生关系，是使肿瘤标志的研究从分子水平提高到基志的研究从分子水平提高到基因水平。因水平。第三，肿瘤标志的检测技术的灵敏度和特异性大第三，肿瘤标志的检测技
12、术的灵敏度和特异性大为提高。免疫定量技术由半定量或灵敏度较低的过渡到为提高。免疫定量技术由半定量或灵敏度较低的过渡到高灵敏度并能准确定量的放射免疫测定或酶联免疫吸附高灵敏度并能准确定量的放射免疫测定或酶联免疫吸附测定单克隆抗体技术的广泛应用。测定单克隆抗体技术的广泛应用。（四）肿瘤标志物的分类（四）肿瘤标志物的分类 按肿瘤标志物本身的化学特性可分为以下7类：肿瘤胚胎性抗原标志物；酶类标志物；糖类标志物；激素类标志物；微球蛋白类标志物；基因类标志物；其它类标志物。三、肿瘤标志物的临床应用范围三、肿瘤标志物的临床应用范围 （一）肿瘤的早期发现（一）肿瘤的早期发现肿肿瘤瘤是是单单克克隆隆的的产产物物
13、，由由单单一一肿肿瘤瘤细细胞胞分分化化而而来来。根根据据肿肿瘤瘤细细胞胞动动力力学学研研究究结结果果，大大部部分分肿肿瘤瘤细细胞胞倍倍增增时时间间约约40140天天，平平均均60天天，转转移移瘤瘤生生长长速速度度较较原原发发瘤快瘤快1.52倍。倍。直直径径1cm的的肿肿瘤瘤，大大约约含含有有109个个肿肿瘤瘤细细胞胞，是是原原始始肿肿瘤瘤细细胞胞倍倍增增30次次的的结结果果。一一个个实实体体瘤瘤从从1个个肿肿瘤瘤细细胞胞到到109细细胞胞约约需需818年年。物物理理仪仪器器的的最最低低检检测测限限是是1cm（109个个肿肿瘤瘤细细胞胞）,生生物物化化学学标标志志最最低低检检测测限限为为108细
14、胞细胞。在在所所有有的的标标志志中中，能能用用于于普普查查无无症症状状肿肿瘤瘤病病人人的的标标志志只只有有两两个个，前前列列腺腺特特异异抗抗原原（PSA）和和甲甲胎胎蛋蛋白白（AFP）。）。（二）肿瘤的鉴别诊断与分期（二）肿瘤的鉴别诊断与分期肿瘤标志物常用于鉴别良、恶性肿瘤，此时临床已获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤，肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。由于血清标志的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。（三）肿瘤的预后判断（三）肿瘤的预后判断治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大，患病较长可
15、能已有转移，预后较差。一些指标专用于观察预后，如乳腺癌的雌激素受体和孕激素受体，如两者阴性，即使CA153不太高，预后也差，复发机会较高，治疗效果不好。类似的指标还有上皮生长因子受体（EGFR）、癌基因c-erB-2编码蛋白(c-erB-2)异常，这些指标阳性都预示较差的预后。（四）肿瘤的疗效监测（四）肿瘤的疗效监测大部分肿瘤标志物的测值和肿瘤治疗效果相关。标志物下降程度反映了治疗成功程度。下降至正常或治疗前水平的95认为治疗成功。如手术或放、化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降，说明治疗失败。肿瘤标志物下降的速度取决于标志的半寿期，肿瘤标志从高浓度降至正常，大约需要57个半寿期。肿瘤标志物肿瘤标
16、志物半寿期半寿期参考范围参考范围CEA34天天2.55mg/LCA19-98.5天天37kU/LAFP45天天10g/LPSA2.33.2天天2.56.5g/LhCG1220小时小时510U/LCA15-3815天天2535kU/LCA1254.8天天35kU/LSCC20分分1.5g/LCYFRA21-14天天1.8g/LTPA7天天400g/L作为诊断阈值）肝癌普查作为诊断阈值）肝癌普查（但需注意（但需注意AFP阴阴性不能排除性不能排除HCC）。）。AFPAFP超过超过500500ggL L，谷丙转氨酶（谷丙转氨酶（SGPTSGPT）基本正常，意味着存在肝癌。基本正常，意味着存在肝癌。判断
17、分化程度；判断分化程度；用于病情监测、预后判断；用于病情监测、预后判断；AFP含量与肿瘤含量与肿瘤的的大小呈正相关大小呈正相关动态观察动态观察AFP含量和含量和ALT酶活性的变化鉴别诊断良性肝脏疾病。酶活性的变化鉴别诊断良性肝脏疾病。2.AFP与生殖细胞瘤与生殖细胞瘤AFP与与HCG同时检测有利于生殖同时检测有利于生殖细胞瘤的细胞瘤的分型和分期。分型和分期。（二）癌胚抗原（二）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）生物化学特性1、于结肠癌的提取物中发现，也出现在胚、于结肠癌的提取物中发现，也出现在胚胎细胞上，胎细胞上，故称癌胚抗原。故称癌胚抗原。2、CEA是一种结
18、构复杂的可溶性酸性糖蛋白，含糖量是一种结构复杂的可溶性酸性糖蛋白，含糖量约为约为45%55%；和免疫球蛋白和免疫球蛋白lgGlgG的的重链结构极重链结构极相似相似。分子量分子量150150300300kDkD，由由6464l l个氨基酸组成个氨基酸组成。3.CEA属细胞表面糖蛋白家族，属细胞表面糖蛋白家族，胎儿在妊娠两个月后胎儿在妊娠两个月后由消化道分泌由消化道分泌CEACEA，出生后消失。正常组织分泌出生后消失。正常组织分泌CEACEA的的有：支气管，唾液腺，小肠，胆管，胰管，尿道，前有：支气管，唾液腺，小肠，胆管，胰管，尿道，前列腺。列腺。成人成人CEA主要是由结肠粘膜细胞分泌到粪便主要是
19、由结肠粘膜细胞分泌到粪便中，少量重吸收入血。中，少量重吸收入血。4.4.参考值上限：健康人参考值上限：健康人CEACEA3g/L,3g/L,吸烟者吸烟者5 5g/Lg/L。临床应用CEA是一种低器官特异性肿瘤标志物。不适合作某种恶性肿是一种低器官特异性肿瘤标志物。不适合作某种恶性肿瘤的诊断和筛查，但对预后判断、疗效观察及辅助诊断是一个瘤的诊断和筛查，但对预后判断、疗效观察及辅助诊断是一个有效的监测指标，也是发现复发的理想指标。有效的监测指标，也是发现复发的理想指标。1、用于辅助诊断：、用于辅助诊断：当当CEACEA比正常持续升高比正常持续升高5 51010倍，强烈提示恶倍，强烈提示恶性肿瘤特别
20、是肠癌的存在。性肿瘤特别是肠癌的存在。肿瘤名称肿瘤名称阳性率阳性率结肠癌结肠癌70%90%（70%）胰腺癌（中晚期）胰腺癌（中晚期）88%91%，（55%）肺癌肺癌76%，（45%）乳腺癌乳腺癌70%（40%）2、检测胃液中的、检测胃液中的CEA对胃癌（对胃癌（50%）有一定的诊断意义。）有一定的诊断意义。3.在在直直肠肠癌癌，CEACEA浓浓度度和和DukeDuke分分期期有有关关，28%28%的的 A A期期和和4545的的B B期期CEACEA都异常。都异常。4.4.高高水水平平的的CEACEA80g/L80g/L，肿肿瘤瘤已已有有转转移移的的标标志志，CEACEA是是一一种种细细胞胞粘
21、粘附附分分子子，极极易易浸浸润润和和转转移移。在在早早期期和和局局部部的的乳乳腺腺癌癌，CEACEA常在正常参考值范围，一旦常在正常参考值范围，一旦CEACEA升高，往往意味有转移。升高，往往意味有转移。5.5.CEACEA是是一一个个有有效效的的治治疗疗监监视视指指标标，是是发发现现复复发发的的理理想想指指标标.肿肿瘤瘤治治疗疗有有效效，CEACEA即即行行下下降降。如如CEACEA水水平平又又升升高高往往往往意意味味肿肿瘤瘤的复发。的复发。6.注意排除非癌性注意排除非癌性CEA升高。升高。良性疾病如吸烟者、酒精性肝硬化、肺气肿、结肠息肉、非良性疾病如吸烟者、酒精性肝硬化、肺气肿、结肠息肉、
22、非特异性结肠炎、胰腺炎、良性乳腺疾病等也可引起特异性结肠炎、胰腺炎、良性乳腺疾病等也可引起CEA的上升的上升.二、酶二、酶类类肿肿瘤瘤标标志志物物酶类标志物特点酶类标志物特点酶类存在广泛，肿瘤的发生、发展涉及全酶类存在广泛，肿瘤的发生、发展涉及全身多种酶类；身多种酶类；许多脏器在其损伤、炎症和功能改变时都许多脏器在其损伤、炎症和功能改变时都能引起酶的异常能引起酶的异常酶类标志物特异性不高；酶类标志物特异性不高；主要用于肿瘤治疗和预后监测。正常时，主要用于肿瘤治疗和预后监测。正常时，组织中酶的浓度是血清中的许多倍，酶类标组织中酶的浓度是血清中的许多倍，酶类标志物的敏感性较高，但其低特异性限制了酶
23、志物的敏感性较高，但其低特异性限制了酶类标志物的应用；类标志物的应用；同功酶分析的应用提高了酶标志物的敏感同功酶分析的应用提高了酶标志物的敏感性和脏器特异性；性和脏器特异性；（一）前列腺特异性抗原（一）前列腺特异性抗原（prostate specific antigen,PSA）生物化学特性生物化学特性1、PAS是一种由前列腺上皮细胞分泌的单是一种由前列腺上皮细胞分泌的单链糖蛋白。链糖蛋白。由由238238个氨基酸组成，分子量个氨基酸组成，分子量28.428.4kDkD。2、具有酶活性，与精液液化有关。、具有酶活性，与精液液化有关。临床应用PSA是前列腺癌的特异性标志物是前列腺癌的特异性标志物
24、前列腺癌的筛查和早期诊断；一般以前列腺癌的筛查和早期诊断；一般以4.0g/L作为参考值的上限，作为参考值的上限，t-PSA4g/L判断为阳性判断为阳性病情、疗效监测和预后判断病情、疗效监测和预后判断PSAPSA和前和前列腺癌的恶性程度及转移有关。列腺癌的恶性程度及转移有关。监测前列腺癌的复发临床发现前列监测前列腺癌的复发临床发现前列腺手术后，即使没有症状，腺手术后，即使没有症状，PSAPSA0.5g0.5gL,L,其复发比例远高于其复发比例远高于PSAPSA0.5g0.5gL L者。者。（二）神经元特异性烯醇化酶（二）神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificenolase,NSE)生
25、物化学特性生物化学特性 又称磷酸烯醇转化酶。是糖酵解中的关键酶，催化又称磷酸烯醇转化酶。是糖酵解中的关键酶，催化2-2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸。磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸。有有5种形式，即种形式，即、。二聚体是该二聚体是该酶的活性形式。酶的活性形式。亚基主要存在于肝、肾等组织；亚基主要存在于肝、肾等组织；亚基主要存在于骨骼肌和心肌组织中；亚基主要存在于骨骼肌和心肌组织中；亚基组成的同工酶亚基组成的同工酶和和存在于神存在于神经元和神经经元和神经内分泌组织中，故称为内分泌组织中，故称为NSE。临床应用放免和酶免都可以用来测定放免和酶免都可以用来测定NSENSE，血清血清
26、NSENSE正常参考正常参考值上限为值上限为12.512.5mg/Lmg/L。NSE是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的标志物。是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的标志物。NSE对小细胞肺癌敏感度为对小细胞肺癌敏感度为80%，特异性为，特异性为80%90%，NSE对儿童型的神经母细胞瘤阳性率为对儿童型的神经母细胞瘤阳性率为90%。应用于疗效观察、预报复发及预后判断应用于疗效观察、预报复发及预后判断 NSE NSE和病情的发展相关，其值越高，疾病恶性程度和病情的发展相关，其值越高，疾病恶性程度越高。患者血清越高。患者血清NSENSE初始化水平低于初始化水平低于100100mg/Lmg/L者预后者预后良好，存活率
27、高。良好，存活率高。NSE水平升高还可见于某些神经内分泌肿瘤如嗜铬水平升高还可见于某些神经内分泌肿瘤如嗜铬细胞瘤、黑色素瘤、胰岛细胞瘤，甲状腺髓样瘤等细胞瘤、黑色素瘤、胰岛细胞瘤，甲状腺髓样瘤等AFU存在于多种细胞的溶酶体及体液存在于多种细胞的溶酶体及体液中，为一种酸性糖蛋白，是水解糖蛋白或中，为一种酸性糖蛋白，是水解糖蛋白或糖脂中糖脂中-L岩藻糖苷键的酶，参与糖脂、岩藻糖苷键的酶，参与糖脂、糖蛋白、糖的代谢糖蛋白、糖的代谢 临临床床意意义义 1、主要用于遗传性、主要用于遗传性AFU缺乏引起的岩缺乏引起的岩藻糖贮积病的诊断藻糖贮积病的诊断2、作为原发性肝癌又一敏感、特异的、作为原发性肝癌又一敏
28、感、特异的新标新标志物。志物。生生化化特特性性（三）（三）-L岩藻糖苷酶（岩藻糖苷酶（AFU）（四）碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase,ALP）生物化学特性：生物化学特性：在碱性条件下，水解各种磷酸酯键释放出无机磷，在在碱性条件下，水解各种磷酸酯键释放出无机磷，在磷酸基的转移中起重要作用。磷酸基的转移中起重要作用。ALPALP来自肝脏、胎盘和骨组织来自肝脏、胎盘和骨组织。临床意义：临床意义：ALPALP升高最常见于原发性和继发性肝癌。升高最常见于原发性和继发性肝癌。ALPALP特别肝特别肝型同工酶判断肝癌转移好于其他生物化学指标；型同工酶判断肝癌转移好于其他生物化学指标；怀孕
29、的妇女血清胎盘型怀孕的妇女血清胎盘型ALP(PALP)ALP(PALP)升高。升高。PALPPALP在正在正常人几乎为常人几乎为0 0，其升高见于各种癌症，如卵巢癌、胃，其升高见于各种癌症，如卵巢癌、胃肠道癌、精原细胞癌和霍奇金氏病；肠道癌、精原细胞癌和霍奇金氏病；ALPALP骨同功酶骨同功酶(BALP)BALP)是判断癌症骨转移的很好标志。是判断癌症骨转移的很好标志。动态观察动态观察ALPALP及其同功酶的变化可以有助于判断预及其同功酶的变化可以有助于判断预后。后。定义：定义：是当正常细胞转化为恶性细胞时，细胞表 面糖蛋白发生变异而形成的一种与正常细胞不同的特殊抗原物质，或是由肿瘤细胞分泌的
30、含糖的复合物。命名命名：CA后面的数字代表的是制造该抗原的肿瘤细胞株的编号分类：分类：CA125、CA15-3、是哺乳动上皮细胞分泌的大分子量粘蛋白，其中CA15-3，是乳癌的肿瘤标志物；CA19-9、CA50、CA72-2、CA242是唾液酸岩藻糖的衍生物，常是消化道肿瘤的标志物。三、糖类抗原糖类抗原（Carbohydrate antigen，CA）生生化化特特性性CA125是一种分子量200KD的高分子糖蛋白。主要存在于上皮性卵巢癌组织和病人的血清中，健康人群血清中CA125的含量很低，其上限为35KU/L。（一）卵巢、乳腺肿瘤标志物（一）卵巢、乳腺肿瘤标志物1、CA125临临床床意意义义
31、 鉴定良性和恶性骨盆肿块较好的标志物，敏感度鉴定良性和恶性骨盆肿块较好的标志物，敏感度7878、特异性、特异性9595、阳性预测价值、阳性预测价值82%82%、阴性预测、阴性预测价值价值91%91%。某些良性疾病如子宫内膜异位症，盆腔某些良性疾病如子宫内膜异位症，盆腔炎、卵巢囊肿等疾病也有不同程度升高，但阳性率炎、卵巢囊肿等疾病也有不同程度升高，但阳性率较低，较低，其他恶性肿瘤及其他妇科肿瘤其他恶性肿瘤及其他妇科肿瘤CA125CA125也可升高，也可升高，胰腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌及子宫内膜癌等。胰腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌及子宫内膜癌等。主要作为卵巢癌肿瘤标志主要作为卵巢癌肿瘤标志早期诊断
32、、早期诊断、监查监查已诊断病人、评价疗效果及预报肿瘤复发。已诊断病人、评价疗效果及预报肿瘤复发。CA153是1984年发现，分子量300500kD。血清CAl53参考值上限为25kUL。CA153是一种在乳腺癌细胞表面含量较高的细胞表面糖蛋白，是监测乳腺癌的重要抗原。对乳腺癌具有较高特异性，但灵敏度较差，不适用于早期诊断和肿瘤筛查，主要用于治疗评价、预后判断和转移、复发监测。被认为是诊断转移性乳腺癌的首选指标。当CAl5-3比原来水平升高25预示病情进展或恶化。无变化意味病情稳定。其他多种腺癌也有CA15-3升高，包括有胰腺癌、肺腺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌等。2、CA15-3 CA19-9是一
33、种大分子量(2001000kD)的低聚糖类粘蛋白抗原。CA19-9分布于正常胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织中及正常人胰、胆管上皮处，在血清中以唾液粘蛋白的形式存在。用人结肠癌细胞株SW-1116制备的单克隆抗体116-NS-19-9识别糖类抗原。参考值上限为37kU/L，99正常人37kU/L。CAl9-9脏器特异性不强，是一种与胰腺癌、胆囊胆管癌、结肠癌、胃癌相关的肿瘤标志物，又称为胃肠癌胃肠癌相关抗原相关抗原。消化系癌肿患者血清CA19-9明显增高。（二）消化道肿瘤标志物（二）消化道肿瘤标志物1、CA19-9 CA50是一种与CA19-9密切相关，以唾液酸脂和唾液酸糖蛋白为主要成分的糖类抗
34、原。遍布于结肠、胃肠道、肺、胰腺、肝脏、胆囊、脑膜等恶性肿瘤组织中；细胞正常代谢过程中不分泌CA50成分。可用结肠、直肠癌COCO205细胞制成的单克隆抗体CA50来进行检测，不同的方法测得血清CA50的正常参值不同（14 kU/L20kU/L）。临床应用 与CA19-9有良好的相关性，诊断胰腺癌、胆管癌。肝癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌等亦有较高的价值。CA50和其它肿瘤标志物如CA19-9、CA242、CEA、AFP等联合测定，可有效提高恶性肿瘤检测的特异性和敏感性。2 2、CA50CA50常用糖类抗原标志物一览表常用糖类抗原标志物一览表标志名标志名性性质质抗体抗体 癌症癌症CACA12
35、5125糖糖 蛋蛋 白白，200KDOC 125OC 125卵巢癌、卵巢癌、子子宫宫内膜癌内膜癌CA 153CA 153糖糖 蛋蛋 白白，400KDDF3,115D3DF3,115D3乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌CA 549CA 549高分子量高分子量糖蛋白糖蛋白BC4E549,BC4N154BC4E549,BC4N154乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌CA 27-29CA 27-29高分子量高分子量糖蛋白糖蛋白B27.29B27.29乳腺癌乳腺癌MCAMCAb-12b-12乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌DU-PAN-2DU-PAN-2Du-PAN-2Du-PAN-2胰胰腺腺癌癌、卵卵巢巢癌癌、胃胃
36、肠肠道道癌癌、肺肺癌癌CA 19-9CA 19-9唾液酸化唾液酸化Lexa116NS 19-9 19-9胰腺癌、肝癌、胃肠道癌、胰腺癌、肝癌、胃肠道癌、CA 19-5CA 19-5唾唾液液酸酸化化Lea和和Leag116NS 19-5 19-5胰腺癌、卵巢癌、胃肠道癌、胰腺癌、卵巢癌、胃肠道癌、CA 50CA 50唾液酸化唾液酸化LeaColo 50 50胰腺癌、直肠癌、胃肠道癌、胰腺癌、直肠癌、胃肠道癌、CA 72-4CA 72-4唾液酸化唾液酸化TnB27.3,CC49B27.3,CC49胃肠道癌、胰腺癌、卵巢癌、胃肠道癌、胰腺癌、卵巢癌、CA 242CA 242唾液酸化唾液酸化CHOC2
37、42C242胃肠道癌、胰腺癌胃肠道癌、胰腺癌 原位激素（eutopicd hormone）：具有分泌激素功能的细胞癌变导致其所分泌的激素量发生异常。这些异常的原位激素具有高度的腺体特异性，有助于该内分泌腺或内分泌细胞肿瘤的诊断。异位激素（ectopic hormone）：是指在正常情况下，不产生激素的细胞癌变后所生成的激素。这些激素几乎都是肽类激素，具有与原位激素相同或相似的结构，和天然激素有相同的免疫原性，可用天然激素的抗体检测出来。四、激素肿瘤标志物四、激素肿瘤标志物激素类肿瘤标志物分类激素类肿瘤标志物分类1、大部分肿瘤和激素关系并不固定，许多产生异位激素的恶性肿瘤能分泌一种或多种激素或类
38、激素，或者几种肿瘤可分泌同一种异位激素。2、恶性肿瘤异位激素分泌量少且不恒定的，激素类标志很少用于恶性肿瘤的诊断。3、最易产生异位激素的肿瘤是肺癌，特别是小细胞癌，最常见的异位激素是ACTH及其衍生物。异位激素作为肿瘤标志物特点异位激素作为肿瘤标志物特点 生化特性生化特性 HCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的糖蛋白激素，由a和两个亚基组成，每个亚基上有两条N-糖链。a亚基的生物特性与促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、促甲状腺激素（TSH）的a亚基氨基酸排列顺序基本相同，亚基决定了各类激素的免疫学性质和激素的特异性，现行的许多测定HCG的分析方法都是专为检验HCG分子的链而设计。（一）（一
39、）人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素 （humanchorionicgonadotrophin,HCG,HCG）临床意义临床意义 1、用于早孕诊断及用于了解胚胎生长情况及随访观察。2、是睾丸肿瘤和胎盘肿瘤最基本的标志物。良性葡萄胎、恶性葡萄胎、绒癌患者血清HCG有不同程度增高。腺癌、前列腺癌、肺非小细胞癌、肝癌、白血病及淋巴瘤等其他肿瘤患者HCG也可见升高。（二）降钙素（二）降钙素(Calcitonin,CT)Calcitonin,CT)生物化学特性：生物化学特性：降钙素是由甲状腺降钙素是由甲状腺C C型细胞分泌的一种由型细胞分泌的一种由3232个氨基个氨基酸组成单链多肽激素，分于量约为酸组
40、成单链多肽激素，分于量约为3.53.5kDkD，半寿期半寿期4 41212minmin。它在血清钙升高时分泌，抑制钙自骨中它在血清钙升高时分泌，抑制钙自骨中释放，增加尿磷，降低血钙和血磷。释放，增加尿磷，降低血钙和血磷。正常参考值上限为正常参考值上限为100100ng/Lng/L。临床意义：临床意义：CTCT常用于筛查甲状髓样瘤病人的无症状家族成员。常用于筛查甲状髓样瘤病人的无症状家族成员。用于监测甲状髓样瘤的治疗。用于监测甲状髓样瘤的治疗。肺癌病人也常见肺癌病人也常见CTCT升高，乳腺癌、消化道癌症病人升高，乳腺癌、消化道癌症病人偶见偶见CTCT升高。升高。激素与肿瘤关系一览表激素与肿瘤关系
41、一览表激激素素相相关关肿肿瘤瘤儿茶酚胺类（儿茶酚胺类（CA）嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素（ACTH）肺小细胞癌、胰岛癌、胸腺癌肺小细胞癌、胰岛癌、胸腺癌生长激素（生长激素（GH）垂体腺瘤、肺癌、肾癌垂体腺瘤、肺癌、肾癌抗利尿素（抗利尿素（ADH）肺小细胞、肾上腺皮质瘤、胰腺癌肺小细胞、肾上腺皮质瘤、胰腺癌5-羟色胺（羟色胺（5-HT）原发性类癌原发性类癌降钙素（降钙素（CT）甲状腺髓样癌、肺小细胞癌、嗜铬细胞瘤甲状腺髓样癌、肺小细胞癌、嗜铬细胞瘤绒毛膜促性腺激素（绒毛膜促性腺激素（hCG）绒毛膜癌、睾丸癌、肺癌、乳腺癌、肝母细胞绒毛膜癌、睾丸癌、肺癌、乳腺癌、肝母细胞瘤
42、瘤人胎盘催乳素（人胎盘催乳素（HPL）滋养层细胞癌、性腺腺瘤、肺癌、乳腺癌滋养层细胞癌、性腺腺瘤、肺癌、乳腺癌甲状旁腺素（甲状旁腺素（PTH）肺癌、肾癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌肺癌、肾癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌促红细胞生成素促红细胞生成素肝癌、子宫癌肝癌、子宫癌胰高血糖素胰高血糖素肾癌肾癌 结构：核心（结晶状的氢氧化高铁）外壳（去铁蛋白，呈球状，由24亚基组成）作用：贮铁和供铁，五、特殊蛋白类肿瘤标志物五、特殊蛋白类肿瘤标志物（一）铁蛋白（一）铁蛋白（Ferritin，Ft）1、衡量有无严重铁代谢失调和体内铁贮存水平，正常人铁蛋白250g/L。成人300g/L为增多指标，SF是诊断体内缺铁最敏感、
43、最特异的指标，也是铁负荷过多性疾病的诊断和鉴别诊断2、是一种新的肿瘤标志物 急性白血病患者SF显著升高，其它的恶性肿瘤的患者如霍奇金病、肝癌、胰腺癌、乳腺癌肺癌、卵巢癌等SF含量升高，升高的程度与肿瘤的活动及临床床分期有关。应用：应用：2-M是一种分子量为11.8KD的单链多肽，为HLA轻链部分.存在于除成熟红细胞和胎盘滋养层细胞以外的几乎所有有核细胞表面，特别是淋巴细胞表面尤其丰富。血清2-M 2.5mg/L，尿平均值为98g/L，上限为320g/L。应用：1、评估肾功能 2、监测肿瘤病情变化 淋巴细胞增生性肿瘤如多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病等病人血清中2-M浓度可明显增高，在确诊的肝癌病
44、人血清2-M与AFP有良好的相关性。（二）二）2微球蛋白微球蛋白（2-microglobulin,2-M）在成年期关闭的基因（原癌基因，proto-oncogene）由于种种原因发生了突变，变成了有活性的癌基因（oncogene），在一些癌基因（至少3种4种）共同作用下，正常细胞转化为恶性细胞，异常生长、分化，导致了肿瘤的发生。癌基因的激活实质：结构异常；表达异常抑癌基因的失活：一是抑癌基因的缺失或突变 二是抑癌基因产物失活。六、肿瘤基因标志六、肿瘤基因标志癌基因的激活常见癌基因类肿瘤标志物常见癌基因类肿瘤标志物癌癌基基因因相相关关肿肿瘤瘤C-myc乳乳腺腺癌癌、胃胃癌癌、肺肺癌癌（巨巨细细胞
45、胞型型）、急急性性粒粒细胞白血病、结肠癌细胞白血病、结肠癌N-myc神经、视网膜母细胞瘤、肺癌（小细胞）神经、视网膜母细胞瘤、肺癌（小细胞）C-erb-2胃癌、肾癌、乳腺癌胃癌、肾癌、乳腺癌N-ras胃腺癌胃腺癌H-ras黑色瘤、膀胱癌、皮肤黑色瘤、膀胱癌、皮肤鳞鳞癌癌K-ras结肠结肠癌、骨肉瘤、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌癌、骨肉瘤、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌常见抑癌基因类肿瘤标志物常见抑癌基因类肿瘤标志物抑抑癌癌基基因因相相关关肿肿瘤瘤RB视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌P53肺癌、结肠癌、胃癌肺癌、结肠癌、胃癌WT1Wilms肿瘤肿瘤NF-1神经纤维瘤神经
46、纤维瘤Erb-B-2乳腺癌乳腺癌1、定量病理学：原位图像分析（确定细胞中总DNA含量）细胞测量学方法（用于研究小肿瘤）2、免疫组织化学法（利用单克隆抗体检测其相关的蛋白质以检测癌基因和抑癌基因的产物）3、分子生物学方法：聚合酶链反应（PCR）技术 ：PCR-ASO法；PCR-SSCP；PCR-RFLP；直接测序法。肿瘤基因标志检测方法肿瘤基因标志检测方法 （一）癌基因肿瘤标志物（一）癌基因肿瘤标志物 1.1.rasras基因家族基因家族 2、mycmyc基因家族成员基因家族成员（二）抑癌基因（二）抑癌基因1RB基因基因 2 2、P53P53基因基因肿瘤基因标志分类肿瘤基因标志分类（一）ras基
47、因蛋白ras族基因编码酪氨酸激酶，位于人类1号染色体短臂。它的表达产物为188个氨基酸，分子量21kD组成的p21p21蛋白。蛋白。它由K-ras、H-ras和N-ras组成，在DNA水平上三者高度同源，均有4个外显子，相互间同源性达85。当ras基因的第12位、第13位、第61位碱基发生点突变，编码产物发生变化这是癌症形成的关键一步，又称启动基因。临床上ras基因突变多见于神经母细胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消化道、乳腺癌，在上述疾病时ras基因突变后的表达产物-p21蛋白增加并且和肿瘤的浸润度、转移相关。rasras基因家族与肿瘤的关系基因家族与肿瘤的关系肿瘤类型肿瘤类型临临床床意意义义乳腺
48、癌乳腺癌c-Ha-ras基因基因mRNA水平升高水平升高结直肠癌结直肠癌50%的肿瘤出现的肿瘤出现c-Ki-ras基因点突变基因点突变肺癌肺癌20%30%肿肿瘤瘤出出现现ras基基因因家家族族成成员员点点突突变变，其中其中c-Ki-ras基因突变与预后不良相关基因突变与预后不良相关胰腺癌胰腺癌90%左右的肿瘤出现左右的肿瘤出现c-Ki-ras基因点突变基因点突变胃癌胃癌p21表表达达水水平平明明显显升升高高，c-Ha-ras基基因因编编码码的的。12位氨基酸突变与肿瘤的转移及预后不良有关位氨基酸突变与肿瘤的转移及预后不良有关髓性白血病髓性白血病10%50%的肿瘤出现的肿瘤出现c-N-ras基因
49、突变基因突变膀胱癌膀胱癌部部分分病病例例可可出出现现c-Ha-ras基基因因点点突突变变及及P21，蛋蛋白表达过度白表达过度（二）myc基因蛋白myc基因是从白血病病毒中发现的，它和转录的调节有关，myc家族也有4个：c-mycN-myc，L-myc，R-myc。c-myc由三个外显子组成，其表达蛋白是64kD的磷酸蛋白p42p42。myc基因和DNA合成、细胞信号转录、细胞分化相关，尤其在G1和S期myc表达最强。myc基因蛋白标志主要用在判断肿瘤和复发和转移上。mycmyc基因家族成员与肿瘤的关系基因家族成员与肿瘤的关系肿瘤类型肿瘤类型临临床床意意义义神经母细胞瘤神经母细胞瘤在在20%肿肿
50、瘤瘤中中有有N-myc基基因因扩扩增增，是是预预后后的的预预测因子测因子乳腺癌乳腺癌6%57%的的肿肿瘤瘤中中可可见见c-myc基基因因扩扩增增,c-myc基因基因mRNA水平升高与预后不良有关水平升高与预后不良有关结直肠癌结直肠癌10%20%的肿瘤中可见的肿瘤中可见c-myc基因扩增基因扩增小细胞癌小细胞癌30%的肿瘤可见的肿瘤可见L-myc基因过度表达基因过度表达宫颈癌宫颈癌c-myc过度表达与预后不良有关过度表达与预后不良有关胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤均见均见N-myc基因扩增基因扩增Burkitti淋淋 巴巴瘤瘤几乎几乎100%的病人均有的病人均有c-myc基因异位基因异位 基因产物为P