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1、2021/9/1311.镇痛药治疗内脏绞痛为何要与阿托品合用？镇痛药治疗内脏绞痛为何要与阿托品合用？2.哪些镇痛药不宜用于分娩止痛？哪些镇痛药不宜用于分娩止痛？3.哪些镇痛药不受麻醉药品管理条例限制？哪些镇痛药不受麻醉药品管理条例限制？4.为什么苯胺类无明显消炎、抗风湿作用？为什么苯胺类无明显消炎、抗风湿作用？5.为什么甾体激素的抗炎作用比本类药强？为什么甾体激素的抗炎作用比本类药强？Review 2021/9/132 Chapter 15(appendix)Central stimulants(中枢兴奋药中枢兴奋药)Chapter 21 Calcium antagonists(钙拮抗药钙拮抗
2、药)Department of pharmacology：辛志伟辛志伟2021/9/134PROBLEMS1.如何用药物抢救中枢性呼吸衰竭?2.钙拮抗药有何作用、用途和不良反应?2021/9/135Purpose and RequirementMaster：effects,usage and adverse effects of nikethamide and calcium antagonists.Be familiar with：feature of nifedipine,diltiazm,verapamil and flunarizine.Know：feature of other ce
3、nter stimulants and other calcium antagonists。English words：calcium channel blockers 钙通道阻滞药；钙通道阻滞药；nikethamide 尼可刹米；尼可刹米；nifedipine 硝苯地平；硝苯地平；diltiazem 地尔硫卓；地尔硫卓；verapamil 维拉帕米维拉帕米2021/9/136Chapter 15(appendix)Center stimulants.Introduction(概述概述)(一一)本类药的基本作用特点本类药的基本作用特点1.1.选择性有限选择性有限：随剂量加大而下降。过量或静注过
4、速均可致惊厥(主要毒性反应)超限抑制。惊厥先兆为：躁动、面肌抽搐。2.2.作用强度与剂量及中枢的功能状态有关作用强度与剂量及中枢的功能状态有关：剂量大或中枢处于抑制状态时作用强。2021/9/137概述概述 2 23.3.作用时间短，安全性差作用时间短，安全性差：一般只能维持10余分钟。4.4.只对中枢性呼吸衰竭有效只对中枢性呼吸衰竭有效：对外周性呼吸衰竭、超限抑制均无效。5.5.升压作用不及拟肾上腺素药可靠升压作用不及拟肾上腺素药可靠：对因循环衰竭而引起的呼衰，一般不宜使用本类药。(二二)分类分类：主要兴奋大脑皮层药：咖啡因 主要兴奋呼吸中枢药：尼可刹米 主要兴奋脊髓药：士的宁2021/9/
5、138.Drugs used usually(常用药物常用药物)(一一)主要兴奋大脑皮层的药主要兴奋大脑皮层的药咖啡因咖啡因(Caffeine)来源：来源：茶叶、咖啡豆、柯柯豆，与茶碱、可可碱同属黄嘌呤类衍生物。体内过程体内过程吸收：口服或直肠给药吸收不规则，但苯甲酸钠咖啡因(安钠咖、CNB)注射吸收良好。分布：广(全身体液)；易透过血脑屏障、胎盘屏障。消除：主经肝代谢，少量以原形经肾排泄。T1/2约37小时。2021/9/139作用、用途作用、用途1.中枢兴奋作用中枢兴奋作用：(1)小剂量(0.050.2g)-大脑皮层大脑皮层：消除睡意，振奋精神，缓解疲劳，提高思维能力。用于：用于：对抗轻度
6、中枢抑制(酒精、抗组胺药、催眠药)(2)中量(0.20.5g)-直接兴奋延脑呼吸中枢及血管直接兴奋延脑呼吸中枢及血管运动中枢运动中枢。用于：用于：治疗严重传染病或中枢抑制药引起的昏睡、呼吸抑制、循环衰竭。(3)大量-兴奋脊髓：引起惊厥。2021/9/13102.其它作用其它作用：1）收缩脑血管：可与麦角胺合用于偏头痛；与解热镇痛药合用于一般性头痛，以增强其对头痛的镇痛效果。2）舒张支气管、胆道、胃肠、冠脉血管和肾血管平滑肌3）直接兴奋心肌4）轻度利尿5）促胃酸及胃蛋白酶分泌作用机理作用机理：与茶碱、可可碱的作用比较与茶碱、可可碱的作用比较：Fig.Tab.2021/9/1311不良反应不良反应
7、1.过量(注射0.5g)：躁动不安、心动过速、肌肉抽搐等。致死量10g，婴幼儿对之敏感。(1)必要时用短效镇静催眠药对抗。(2)小儿用退热药不宜含本品。2.促胃酸分泌：消化性溃疡者慎用。3.孕妇、哺乳妇慎用：可透过胎盘，并经乳汁排泄，影响胎儿、幼儿发育。其它主要兴奋大脑皮层的药物其它主要兴奋大脑皮层的药物Tab.2021/9/1312尼可刹米尼可刹米(可拉明可拉明)作用、用途作用、用途直接兴奋呼吸中枢(主)刺激颈动脉体化学感受器，间接兴奋呼吸中枢(次)提高呼吸中枢对CO2的敏感性 呼吸加深、加快特点特点：1)作用温和，安全范围大。2)对吗啡中毒性呼衰效果尤好。应用应用：各种中枢性呼吸衰竭。(二
8、二)主要兴奋延脑呼吸中枢药主要兴奋延脑呼吸中枢药2021/9/1313不良反应不良反应 过量过量：血压升高、心动过速、肌肉震颤、出汗、惊厥。其它主要兴奋延脑呼吸中枢的药物其它主要兴奋延脑呼吸中枢的药物附附：呼吸三联针 哌醋甲酯 10.mg 回苏灵 8.0mg I.v.gtt 山梗菜碱 3.0mg 10%葡萄糖250500ml适用于各种中枢性呼吸衰竭。Tab.2021/9/1314Chapter 21 Calcium antagonist(钙拮抗药钙拮抗药)一、概念与分类一、概念与分类（一）概念（一）概念 钙拮抗药钙拮抗药(calcium antagonist)：是一类能选是一类能选择性抑制钙依
9、赖过程或钙调节作用的药物。择性抑制钙依赖过程或钙调节作用的药物。钙通道阻滞药钙通道阻滞药(calcium channel blocker)：是：是一类能选择性阻滞细胞膜钙通道，阻滞钙内流一类能选择性阻滞细胞膜钙通道，阻滞钙内流的药物。是目前临床上使用的钙拮抗药。的药物。是目前临床上使用的钙拮抗药。目前目前：钙拮抗药钙拮抗药=钙通道阻滞药钙通道阻滞药（二）分类（二）分类(三种分类法三种分类法)1.19871.1987年年WHOWHO的分类的分类2021/9/13172.1992年国际药理学联合会的分类年国际药理学联合会的分类类类：选择性作用于选择性作用于L型钙通道的药物型钙通道的药物a类类(二氢
10、吡啶类二氢吡啶类)：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等氨氯地平、尼莫地平等b类类(地尔硫卓类地尔硫卓类)：地尔硫卓、克仑硫卓、二氯呋利：地尔硫卓、克仑硫卓、二氯呋利等等c类类(苯烷胺类苯烷胺类)：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等d类：粉防已碱类：粉防已碱类类：选择性作用于其它钙通道的药物：选择性作用于其它钙通道的药物(1)作用于作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英型钙通道：米贝地尔、苯妥英(2)作用于作用于N型钙通道：型钙通道：-conotoxin(3)作用于作用于P型钙通道：某些蜘蛛毒素型钙通道：某些蜘蛛毒素类类：非选择
11、性钙通道调节药：非选择性钙通道调节药 双苯烷胺类及普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟双苯烷胺类及普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等。桂利嗪等。2021/9/13183.按应用时间先后分类按应用时间先后分类代别代别主要特点主要特点代表药代表药 第一代第一代第二代第二代第三代第三代 对心肌电生理有显著影对心肌电生理有显著影响，除降低血压外，也抑响，除降低血压外，也抑制心肌收缩力，并延长房制心肌收缩力，并延长房室传导时间。治疗心血管室传导时间。治疗心血管疾病疗效稳定，不良反应疾病疗效稳定，不良反应少，但稳定性差。少，但稳定性差。血管选择性高，性质稳血管选择性高，性质稳定，疗效确切。定，疗效确切。
12、除同第二代外，作用时除同第二代外，作用时间持久。间持久。维拉帕米、地尔维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平硫卓、硝苯地平非洛地平、尼莫非洛地平、尼莫地平、尼群地平、地平、尼群地平、尼卡地平尼卡地平普尼地平、氨氯普尼地平、氨氯地平、苄普地尔地平、苄普地尔2021/9/1319二、二、钙离子的生理作用钙离子的生理作用 钙离子作为细胞内的第二信使，参与多种细钙离子作为细胞内的第二信使，参与多种细胞功能调节，主要为：胞功能调节，主要为：1.神经的兴奋与递质释放神经的兴奋与递质释放2.骨骼肌、心肌、平滑肌的兴奋骨骼肌、心肌、平滑肌的兴奋-收缩偶联收缩偶联3.心肌电生理的调节心肌电生理的调节4.腺体的分泌调节腺体
13、的分泌调节5.其它：调节血液凝固性及流动性；调节基因其它：调节血液凝固性及流动性；调节基因表达；调节过敏介质、细胞因子的释放等。表达；调节过敏介质、细胞因子的释放等。（一）作用机理（一）作用机理 钙通道阻滞药钙通道阻滞药VDC ROCVDC ROC Ca Ca2+2+VDCVDC：电压依赖性通道：电压依赖性通道ROCROC：受体调控性通道：受体调控性通道结合结合CaCa2+2+反应反应三、钙拮抗药的作用及机理三、钙拮抗药的作用及机理钙通道的分类钙通道的分类受体调控性钙通道受体调控性钙通道L L型型T T型型电压依赖性通道电压依赖性通道N N型型P P型型 Q Q型型 R R型型 按电导值及动按
14、电导值及动力学特性的不力学特性的不同分为若干亚同分为若干亚型型钙拮抗药则主要作钙拮抗药则主要作用于用于L型及型及T型钙型钙通道。通道。2021/9/13231）有频率依赖性）有频率依赖性(使用依赖性使用依赖性)：一一般般药药物物对对钙钙通通道道的的阻阻滞滞作作用用与与钙钙通通道道的的使使用用频频率率相相关关。不不同同药药物物的的频频率率依依赖赖性性程程度度不不同同：维维拉拉帕帕米米、地地尔尔硫硫卓卓因因需需经经钙钙通通道道进进入入细细胞胞膜膜内内侧侧(结结合合位位点点)才才能能发发挥挥作作用用，故故使使用用依依赖赖性性较较明明显显；而而硝硝苯苯地地平平则则作作用用于于细细胞胞膜膜外外侧侧，故无
15、明显使用依赖性。故无明显使用依赖性。钙拮抗药对钙通道阻滞作用的特点钙拮抗药对钙通道阻滞作用的特点：2021/9/1324二氢吡啶受体二氢吡啶受体+硝苯地平硝苯地平苯烷胺受体苯烷胺受体+维拉帕米维拉帕米苯硫卓受体苯硫卓受体+地尔硫卓地尔硫卓2 2）不同的药物受体间存在相互影响）不同的药物受体间存在相互影响：2021/9/1325 3）有组织选择性）有组织选择性：L型型及及T型型电电压压依依赖赖性性钙钙通通道道主主要要存存在在于于心心肌肌和和血血管管平平滑滑肌肌；受受体体调调控控性性钙钙通通道道主主要要存存在在于于非非血血管管平平滑滑肌肌；钙钙通通道道阻阻滞滞药药主主要要作作用用于于L型型电电压压
16、依依赖赖性性钙钙通通道道，故故对对心心血血管管有有一一定定的的选选择择性性。硝硝苯苯地地平平因因无无明明显显频频率率依依赖赖性性，故故对对心肌作用较弱。心肌作用较弱。1.对心脏的作用对心脏的作用(3个方面个方面)：1）抑制心肌作用：）抑制心肌作用：硝苯地平例外硝苯地平例外。负性肌力作用：与降低心肌内钙有关。负性肌力作用：与降低心肌内钙有关。负性频率作用：可降低窦性频率负性频率作用：可降低窦性频率(与降低慢反与降低慢反 应细胞应细胞4相自动除极速度有关相自动除极速度有关)。负性传导作用：可减慢窦房结、房室结的传负性传导作用：可减慢窦房结、房室结的传 导导(与抑制慢反应细胞与抑制慢反应细胞0相除极
17、速度有关相除极速度有关)。2）保护缺血心肌作用：可阻止心肌细胞钙超负）保护缺血心肌作用：可阻止心肌细胞钙超负荷。荷。(与扩张血管，减轻心脏负荷，降低心肌耗与扩张血管，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量有关氧量有关)从而防止心肌因缺血致钙超负荷而发从而防止心肌因缺血致钙超负荷而发生坏死。生坏死。（二）基本作用（二）基本作用2021/9/1327 3）逆转心室重构）逆转心室重构：长长期期心心肌肌缺缺血血、高高血血压压、心心功功不不全全等等心心血血管管疾疾病病时时，血血管管紧紧张张素素及及其其它它生生长长因因子子可可促促心心肌肌、血血管管平平滑滑肌肌及及结结缔缔组组织织细细胞胞增增生生、肥肥厚厚，引引起起
18、心心室室和和血血管管重重构构；胞胞内内高高钙钙时时可可诱诱发发血血管管紧紧张张素素等等生生长长因因子子的的促促生生长长作作用用；钙钙拮拮抗抗药药通通过过阻阻断断钙钙通通道道，可可减减少少胞胞内内钙钙浓浓度度，从从而而抑抑制制血血管管紧紧张张素素等等生生长长因因子子的的促促生生长长作作用用，阻阻止和逆转心血管的重构。止和逆转心血管的重构。对血管作用对血管作用支气管支气管胃肠、输尿管、子宫胃肠、输尿管、子宫1）扩张血管：）扩张血管：对小动脉对小动脉小静脉；对冠脉小静脉；对冠脉其它血管其它血管2）逆转血管重构：机理同逆转心室重构）逆转血管重构：机理同逆转心室重构3）扩张支气管、胃肠、输尿管、子宫）扩
19、张支气管、胃肠、输尿管、子宫(作用较作用较弱弱)2.2.松弛平滑肌作用：松弛平滑肌作用：2021/9/13293.3.抗动脉粥样硬化作用：抗动脉粥样硬化作用：1)抑制钙内流，减轻钙超负荷引起的动脉壁损抑制钙内流，减轻钙超负荷引起的动脉壁损害。害。2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管顺应性。血管顺应性。3)抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞。抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞。4)硝苯地平尚可增加细胞内硝苯地平尚可增加细胞内cAMP，提高溶酶体，提高溶酶体酶和胆固醇酯的水解活性，促进动脉壁脂蛋酶和胆固醇酯的水解活性，促进动脉壁脂蛋白代谢，降低胞内胆固醇
20、水平。白代谢，降低胞内胆固醇水平。通过上述作用，抑制钙参与的动脉粥样硬通过上述作用，抑制钙参与的动脉粥样硬化病理过程化病理过程(平滑肌增生、脂质沉积和纤维化平滑肌增生、脂质沉积和纤维化等等)。1)1)对血细胞的影响：对血细胞的影响：抑制血小板聚集及其活性产物的合成与释放抑制血小板聚集及其活性产物的合成与释放增加红细胞变形力，保护其膜结构，降低血增加红细胞变形力，保护其膜结构，降低血粘度粘度抑制肥大细胞脱颗粒和中性白细胞的激活抑制肥大细胞脱颗粒和中性白细胞的激活2 2）抑制腺体分泌：可抑制胰岛素、垂体激素）抑制腺体分泌：可抑制胰岛素、垂体激素(促皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素、促皮质激素、促
21、性腺激素、促甲状腺激素、催催 产素、加压素产素、加压素)、儿茶酚胺、醛固酮、胃、儿茶酚胺、醛固酮、胃液、唾液、泪液的分泌。液、唾液、泪液的分泌。3 3）抑制神经递质释放：抑制神经递质释放：NANA4.其它作用其它作用（一）心脏疾病（一）心脏疾病:1.1.心绞痛心绞痛：通过扩张血管，降低心肌收缩力而通过扩张血管，降低心肌收缩力而降低心肌耗氧量；扩张冠脉而增加心肌供血降低心肌耗氧量；扩张冠脉而增加心肌供血量。量。适用于各型心绞痛适用于各型心绞痛。四、用途四、用途稳定型稳定型不稳定型不稳定型变异型变异型硝苯地平硝苯地平地尔硫卓地尔硫卓维拉帕米维拉帕米+三个代表药抗心绞痛疗效比较三个代表药抗心绞痛疗效
22、比较2021/9/13322.2.心律失常心律失常：对室上性心动过速及后除极触发对室上性心动过速及后除极触发活动所致心律失常效果良好活动所致心律失常效果良好。一般多用维拉帕。一般多用维拉帕米米(为首选药为首选药)；地尔硫卓与地高辛合用对控制；地尔硫卓与地高辛合用对控制房颤、房扑时的室率过快效果良好；但硝苯地房颤、房扑时的室率过快效果良好；但硝苯地平则不可用。平则不可用。3.3.肥厚型心肌病：本类药通过改善左室顺应性，肥厚型心肌病：本类药通过改善左室顺应性，缓解其舒张期充盈障碍而发挥作用。维拉帕米缓解其舒张期充盈障碍而发挥作用。维拉帕米较常用。较常用。4.4.心功不全：本类药通过扩张血管，减轻心
23、脏心功不全：本类药通过扩张血管，减轻心脏负荷而改善心功。常用硝苯地平。负荷而改善心功。常用硝苯地平。(二）外周血管疾病二）外周血管疾病：1.1.高血压高血压：以扩血管作用较强的以扩血管作用较强的氨氯地平氨氯地平、硝、硝苯地平苯地平(伴冠心病者伴冠心病者)、尼群地平尼群地平、尼卡地平、尼卡地平、尼莫地平尼莫地平(伴脑血管病者伴脑血管病者)常用，维拉帕米常用，维拉帕米(伴伴过速型心律失常者过速型心律失常者)、地尔硫卓主用于轻、中、地尔硫卓主用于轻、中度者。度者。2.2.肺动脉高压：常用硝苯地平肺动脉高压：常用硝苯地平3.3.外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病(间歇性跛行、雷诺氏病间歇性跛行、雷诺
24、氏病等等)：常用硝苯地平。：常用硝苯地平。2021/9/1334（三）脑血管疾病三）脑血管疾病：1.1.蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血：常伴脑动脉痉挛致脑梗死。常伴脑动脉痉挛致脑梗死。以尼莫地平效果好。以尼莫地平效果好。2.2.脑缺血脑缺血(脑梗死、脑栓塞后遗症脑梗死、脑栓塞后遗症)：多用尼莫：多用尼莫地平地平(易入中枢易入中枢)、氟桂利嗪。、氟桂利嗪。3.3.突发性耳聋：多因脑血管痉挛所致，尼莫地突发性耳聋：多因脑血管痉挛所致，尼莫地平效果较好。平效果较好。4.4.偏头痛：尼莫地平、氟桂利嗪对部分病人有偏头痛：尼莫地平、氟桂利嗪对部分病人有效。效。2021/9/13351.支气管哮喘支气管哮喘
25、2.食管贲门失驰缓症食管贲门失驰缓症3.胃肠绞痛胃肠绞痛4.早产、痛经早产、痛经（四）其它疾病（四）其它疾病2021/9/1336五、体内过程五、体内过程吸收吸收：口服快而完全口服快而完全(吸收率可达吸收率可达90以上以上)，但生物利用度普遍较低但生物利用度普遍较低(60)。分布：血浆蛋白结合率较高分布：血浆蛋白结合率较高(80)，体内分，体内分 布较广。布较广。消除：主经肝代谢，尿中原形药物很少消除：主经肝代谢，尿中原形药物很少(可拉明100倍)衰山梗菜碱山梗菜碱 间接兴奋呼吸中枢 作用弱、快、小儿中枢性呼(洛贝林)安全范围大 衰(新生儿窒息)CO中毒Back2021/9/1350三个重要药物的药效学特点三个重要药物的药效学特点抑制心脏作用：维拉帕米地尔硫卓硝苯地平抑制心脏作用：维拉帕米地尔硫卓硝苯地平扩张血管作用：硝苯地平地尔硫卓维拉帕米扩张血管作用：硝苯地平地尔硫卓维拉帕米维拉帕米兼有中度阻断维拉帕米兼有中度阻断-R和阻断和阻断5-HT受体作用。受体作用。Back