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1、2021/9/131第第1717章章 药物的变质反应药物的变质反应 和生物转化和生物转化 2021/9/132主要内容主要内容 第第1 1节节 药物的变质反应药物的变质反应 一、药物的水解反应一、药物的水解反应 二、药物的自动氧化反应二、药物的自动氧化反应 三、药物的其他变质反应三、药物的其他变质反应 四、二氧化碳对药物质量的影响四、二氧化碳对药物质量的影响 第第2 2节节 药物的生物转化药物的生物转化 一、生物转化与药物活性一、生物转化与药物活性 二、生物转化反应的类型二、生物转化反应的类型2021/9/133学习目标学习目标 掌握易发生变质反应的药物结构的主要类掌握易发生变质反应的药物结构
2、的主要类型和自动氧化、生物转化的概念。型和自动氧化、生物转化的概念。理解药物变质反应的类型及防止或延缓变理解药物变质反应的类型及防止或延缓变质反应发生的方法。质反应发生的方法。了解药物生物转化反应的类型。了解药物生物转化反应的类型。2021/9/134第第1 1节节 药物的变质反应药物的变质反应 变质反应概念：变质反应概念：药物在生产、制剂、贮存、调配和使用药物在生产、制剂、贮存、调配和使用过程中，由于自身结构或外界因素的影响过程中，由于自身结构或外界因素的影响而发生各种质量变化。而发生各种质量变化。变质反应类型:水解反应氧化反应CO2影响其它反应异构反应聚合反应脱羧反应2021/9/135一
3、、一、水解反应水解反应（一）易水解的基团及药物 水解的有机药物结构类型：盐类、酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、缩氨、含卤素有机化合物。以盐类、酯类、酰胺类和苷类较为常见。2021/9/136（一）药物的水解过程（一）药物的水解过程1.盐类药物的水解 易水解盐类药物强酸弱碱盐：多为生物碱的硫酸盐或盐酸盐，如硫酸阿托品、硫酸连霉素、盐酸普鲁卡因等。在碱性条件下水解析出游离生物碱。强碱弱酸盐：有机酸的钠盐或钾盐，如磺胺嘧啶钠、苯唑西林钠、苯巴比妥钠、青霉素钾等。在酸性条件下水解析出有机酸 2021/9/137 （1 1）无机酸酯：硝酸甘油、氢化可的松磷）无机酸酯：硝酸甘油、氢化可的松磷酸钠酸钠 （2 2）
4、脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林）脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林 （3 3）芳香酸酯：普鲁卡因、贝诺酯）芳香酸酯：普鲁卡因、贝诺酯 （4 4）内酯：毛果芸香碱、红霉素）内酯：毛果芸香碱、红霉素2.2.酯类药物的水解酯类药物的水解 2021/9/1383.3.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解（1）酰胺：尼可刹米（2）内酰胺：-内酰胺类抗生素（3）酰脲：巴比妥类、苯妥英钠（4）酰肼：异烟肼（5）磷酰胺：环磷酰胺 2021/9/139 青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很容易水解开环，而失效。2021/9/1310 巴比妥类：也属于酰胺类药物，在碱巴比妥类：也
5、属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。由于空间效应，故不易水解。2021/9/1311其它类型药物的水解其它类型药物的水解 苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉索及碘苷等均易水解，水解产物为苷无和那霉索及碘苷等均易水解，水解产物为苷无和糖糖 含酰肼构的异烟肼、含磺酰脲结构的甲苯含酰肼构的异烟肼、含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类磺丁脲、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结构的磺解磷定、含
6、腙类结构的利福霉素、含结构的磺解磷定、含腙类结构的利福霉素、含多糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素多糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等，均可在一定条件下发生水解反应。等，均可在一定条件下发生水解反应。2021/9/1312酯酸酐酰胺（普鲁卡因）酰脲（巴比妥类）酰肼（异烟肼）硝酸异山梨酯阿司匹林2021/9/1313（二）影响药物水解的因素及防止（二）影响药物水解的因素及防止水解反应的方法水解反应的方法1.1.药物的化学结构对水解的影响药物的化学结构对水解的影响 a.a.在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。b.b.邻助作用的影
7、响邻助作用的影响 羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。c c电性效应的影响电性效应的影响 在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。d d空间位阻的影响空间位阻的影响 在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间大空间体积的取代基
8、时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。位阻，而减缓了水解速度。2021/9/1314 结构因素:易水解的药物多羧酸衍生物，水解反应为亲核反应。1.水解反应机理2021/9/1315酯的水解水解的可逆反应2021/9/13162.药物化学结构对水解的影响（1）离去酸的酸性越强，药物越易水解。离去酸的酸性强弱(由强到弱)：2021/9/1317羧酸衍生物的水解速度(由强到弱)：2021/9/1318（2）电性效应 酚酯（酚与脂肪酸形成的酯）较其它酯易水解酯比酰胺易水解比较对硝基苯甲酸乙酯和对氨基苯甲酸乙酯水解难易程度。2021/9/1319（3）空间位阻效应的影响 水解基团
9、周围有较大体积基团时,使药物不易水解2021/9/13203 3影响药物水解的外因及防止药物水解的方法影响药物水解的外因及防止药物水解的方法序号序号影响药物水解的外因影响药物水解的外因防止防止药物水解的方法药物水解的方法1 1水分水分应尽量考虑制成固体药剂使用；干燥应尽量考虑制成固体药剂使用；干燥处贮存处贮存2 2溶液的酸碱性溶液的酸碱性调节稳定调节稳定pHpH值。值。3 3温度温度注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度，如流通蒸稳定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌汽灭菌3030分钟分钟4 4重金属离子重金属离子加入配合剂加入配合剂EDTA-N
10、aEDTA-Na2021/9/1321二、药物的自动氧化反应二、药物的自动氧化反应（一）药物的自动氧化反应的含义（一）药物的自动氧化反应的含义（一）药物的自动氧化反应的含义（一）药物的自动氧化反应的含义药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。空气中的氧自发引起的游离基链式反应。药物的氧化反应分类：自动氧化 化学氧化2021/9/1322（二）易氧化的基团及药物1.酚羟基（Ar-OH）：肾上腺素2.芳伯氨基（Ar-NH2）：普鲁卡因3.巯基（-SH）：卡托普利4.醛基（-CHO）或a-羟酮基：链霉素、地塞米松5.肼基（-
11、NHNH2）：异烟肼6.烯醇基（=C-OH）：维生素C7.双键：维生素A2021/9/13238.杂环吡啶环：尼可刹米；吲哚环：吲哚美辛、利血平吩噻嗪环：氯丙嗪2021/9/1324（三）影响药物自动氧化的因素 1.内因：即药物本身的结构（1）结构因素 不同类别结构间：苯肼苯胺，硫醇酚醇 同类结构间：多羟基酚苯酚 2021/9/1325比较下列结构发生自动氧化的难易程度 A B C2021/9/1326(2)电性效应 苯环上引入供电子基团，使苯环电子云密度增大，较易发生自动氧化 苯环上引入吸电子基团，使苯环电子云密度减小而较难发生自动氧化 试解释下列发生自动氧化的难易。2021/9/1327（
12、3）空间位阻：A 较B易氧化AB2021/9/13282.2.外界因素对药物自动氧化的影响及防止药外界因素对药物自动氧化的影响及防止药物自动氧化反应的方法物自动氧化反应的方法序号序号序号序号影响药物影响药物影响药物影响药物氧化氧化氧化氧化的外因的外因的外因的外因防止药物防止药物防止药物防止药物氧化氧化氧化氧化的方法的方法的方法的方法1 1 1 1氧气氧气氧气氧气应尽量考虑制成固体药剂使用；应尽量考虑制成固体药剂使用；应尽量考虑制成固体药剂使用；应尽量考虑制成固体药剂使用；尽量将尽量将尽量将尽量将安瓿装满；加入抗氧剂；安瓿装满；加入抗氧剂；安瓿装满；加入抗氧剂；安瓿装满；加入抗氧剂；干燥处贮存。
13、干燥处贮存。干燥处贮存。干燥处贮存。2 2 2 2溶液的酸碱性溶液的酸碱性溶液的酸碱性溶液的酸碱性调节稳定调节稳定调节稳定调节稳定pHpH值。值。值。值。3 3 3 3温度温度温度温度注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌菌菌菌3030分钟。分钟。分钟。分钟。4 4 4 4重金属离子重金属离子重金属离子重金属离子加入配合剂加入配合剂加入配合剂加入配合剂EDTA-
14、NaEDTA-Na。5 5 5 5光光光光应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。光容器盛放。光容器盛放。光容器盛放。2021/9/1329三、药物的其他变质反应三、药物的其他变质反应（一）药物的异构化反应（一）药物的异构化反应 1 1几何异构化反应几何异构化反应 如维生素如维生素A A在长期贮存过程在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构化，使活性降低。中，可部分发生顺反异构化，使活性降低。2021/9/13302 2光学异构化反应光学异构化反应 消旋异构化反应消旋异构化反应 如肾上腺素的
15、溶液由于如肾上腺素的溶液由于pHpH过低或过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低（右旋体的效率仅为左旋体的效降低（右旋体的效率仅为左旋体的1 11515）。）。差向异构化反应差向异构化反应 如四环素遇某些阴离子如磷酸根、如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。2021/9/1331（二）药物的聚合反应（二）药物的聚合反应由同种药物的分子相互结合成大分子的反应称为聚由同种药物的分子相互结合成大分子的反应称为聚合反应。合反应。如甲醛在贮存中易生成白色的
16、多聚甲醛沉如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀；维生素淀；维生素K K3 3光照后变为紫色，是因为分解并聚合光照后变为紫色，是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的。成双分子化合物而引起的。（三）药物的脱羧反应（三）药物的脱羧反应如普鲁卡因水解后生成对氨基苯甲酸，后者进一步如普鲁卡因水解后生成对氨基苯甲酸，后者进一步发生脱羧反应生成苯胺，苯胺有较强的毒性并易被发生脱羧反应生成苯胺，苯胺有较强的毒性并易被氧化使溶液显色氧化使溶液显色 。2021/9/1332四、二氧化碳对药物质量的影响四、二氧化碳对药物质量的影响（一）改变药物的酸碱度（一）改变药物的酸碱度（二）促使药物分解变质（二）促使药物分解
17、变质（三）导致药物产生沉淀（三）导致药物产生沉淀（四）引起固体药物变质（四）引起固体药物变质2021/9/1333第第2 2节节 药物的生物转化药物的生物转化一、药物生物转化的含义一、药物生物转化的含义二、生物转化与药物活性二、生物转化与药物活性2021/9/1334一、药物生物转化的含义一、药物生物转化的含义药物经不同途径进入体内，在各种酶系的催化作药物经不同途径进入体内，在各种酶系的催化作用下，药物分子所发生的氧化、还原、水解、结用下，药物分子所发生的氧化、还原、水解、结合等反应，又称药物代谢。合等反应，又称药物代谢。2021/9/1335二、生物转化与药物活性二、生物转化与药物活性1.1
18、.由活性药物转化成无活性代谢物由活性药物转化成无活性代谢物 2.2.由无活性药物转化成活性代谢物由无活性药物转化成活性代谢物 3.3.由活性药物转化成仍有活性的代谢物由活性药物转化成仍有活性的代谢物 4.4.由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物 5.5.经生物转化改变药物的药理作用经生物转化改变药物的药理作用 2021/9/1336三、生物转化反应的类型三、生物转化反应的类型（一）氧化反应：芳环的氧化（一）氧化反应：芳环的氧化 脂烃和脂环烃的氧化脂烃和脂环烃的氧化 胺类药物的氧化胺类药物的氧化 烯烃的氧化烯烃的氧化 醇和醛的氧化醇和醛的氧化 2021/9
19、/1337 （二）还原反应：（二）还原反应：羰基可以还原成仲醇羰基可以还原成仲醇 卤代化合物还原脱卤卤代化合物还原脱卤 偶氮键还原生成具有芳伯偶氮键还原生成具有芳伯 氨基氨基 硝基可被还原成芳伯氨基硝基可被还原成芳伯氨基 化合物化合物 双键可被饱和；双硫键可双键可被饱和；双硫键可 被还原成巯基；叔胺的氮氧被还原成巯基；叔胺的氮氧 化物可再被还原回复成叔胺化物可再被还原回复成叔胺 等。等。2021/9/1338（三）水解反应：（三）水解反应：1.1.体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶 2.2.存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和消化系存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统等处。统等处。3.3.特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解相似，一般比酯的水解要慢。解相似，一般比酯的水解要慢。（四）结合反应：（四）结合反应：1.1.与葡萄糖醛酸的结合与葡萄糖醛酸的结合 2.2.与硫酸基结合与硫酸基结合 3.3.与氨基酸的结合与氨基酸的结合 4.4.与谷胱甘肽的结合与谷胱甘肽的结合 5.5.乙酰化反应乙酰化反应 6.6.甲基化反应甲基化反应