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1、晚期非小细胞肺癌化疗中南大学湘雅二医院肿瘤科刘斌12021/7/27 星期二循证医学（evidence-basedmedicine，EBM）又称求证医学、实证医学。1996 年Sackett 将循证医学定义为“自觉的、准确的、公正的根据现有最好的证据来决定对每一个病人的治疗选择”循证医学的关键在于证据，22021/7/27 星期二循证医学和 Meta分析Meta分析 III期临床试验随机III 期临床试验 II 期临床试验个例报道体内/体外试验I期临床试验国际公认的大样本随机对照试验结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准）（金标准）32021/7/27 星期二1995年的一项荟
2、萃分析显示,化疗联合支持治疗给NSCLC患者带来的生存益处大于单纯支持治疗，但化疗的缓解率为10-15%，中位生存仅延长6周。同时奠定了DDP在化疗中的地位。42021/7/27 星期二lCAP、MAP、MOP、CAOl对于大多数患者的生存期没有明显影响对于大多数患者的生存期没有明显影响l也无助于防止肿瘤的复发、转移也无助于防止肿瘤的复发、转移NSCLC第一代联合方案第一代联合方案52021/7/27 星期二NSCLC第二代联合方案 NPNP NVB 25 30mg/m2/d1,d8 IVNVB 25 30mg/m2/d1,d8 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD DDP 80
3、100mg/m2/d1 VD MVPMVP DDP 30mg/m2/d1 3 VD DDP 30mg/m2/d1 3 VD VDS 2.5 3.5mg/m2/d1,8 IV VDS 2.5 3.5mg/m2/d1,8 IV MMC 6 8mg/m2/d1 IV MMC 6 8mg/m2/d1 IV NIP NIP NVB 25 30mg/m2/d1,d8 IVNVB 25 30mg/m2/d1,d8 IV IFO 1 1.2g/m2/d34 IV IFO 1 1.2g/m2/d34 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD DDP 80 100mg/m2/d1 VD 每每3 43 4周
4、重复周重复 有效率有效率55 66%33 48%38 56%62021/7/27 星期二1994-1999FDA批准NVB、PTX、DOC、GEM用于NSCLC治疗，新药方案与支持治疗比较，可延长生存3-4月，接受至少4个周期化疗的中位生存期8-10月，不接受化疗的4-5月，化疗与未化疗的1年生存率分别是40%比18%（Schiller J,Harrington D,Belani C,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med 2002;3
5、46:92-8）72021/7/27 星期二一线治疗最常用的为第三代方案 NP：NVB 25mg/m2 d1,8 DDP 80mg/m2 d1 q21d*4 TP:PTX 135(24h)-175(3h)mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4GP:GEM 1250 mg/m2 d1,8 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 DP:DOC 75 mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 2007年中国肺癌临床指南82021/7/27 星期二分层分层:
6、病程病程PS评分评分体重下降体重下降脑转移脑转移 泰素泰素 135 mg/m2 d 1 顺铂顺铂 75 mg/m2 d 2泰素泰素 225 mg/m2 d 1 卡铂卡铂 AUC=6 d 1 泰索帝泰索帝 75 mg/m2 d 1 顺铂顺铂 75 mg/m2 d 1 顺铂顺铂 100 mg/m2 d 1 健择健择 1,000 mg/m2 d 1,8,15Arm A*q 3 wkArm Dq 3 wkArm Cq 3 wkArm Bq 4 wk*Control ArmECOG 1594:治疗 IIIB 期or IV 期 NSCLC 病人Schiller et al.Proc Am Soc Clin
7、 Oncol 2000;19:1a.Abstract 2.随随机机92021/7/27 星期二 A B C D疗效 21.3%17.3%21%15.3%中位生存期 7.8月 7.4月 8.1月 8.2月1年生存率 36%31%38%35%IV毒性 69%66%70%57%ECOG1594 ASCO 2000 Ab 2102021/7/27 星期二ECOG1594结论研究组（三个方案）与泰素顺铂标准方案相比，无明显差异。GP方案组的无疾病进展时间长于其他组GP方案：较高的肾毒性；IV血小板下降和贫血；较少粒缺性发热。DP方案：较多的过敏反应。TC方案：较多的神经毒性（无统计学差异），较少的胃肠道
8、反应和粒缺性发热。总的4-5级毒性反应较少发生。112021/7/27 星期二JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计随机、III期、非劣效性设计试验随机因素ECOG PS 分期 脑转移史 性别病理学类型(组织学 Vs.细胞学)两组均接受叶酸、维生素两组均接受叶酸、维生素B12B12以及地塞米松以及地塞米松Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(28).随随机机分分组组力比泰力比泰(n=862)(n=862)500 mg/m500 mg/m2 2 IV IV 每每3 3周周+顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1
9、1天天吉西他滨吉西他滨(n=863)(n=863)1250 mg/m1250 mg/m2 2 第第1/81/8天天+顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天l l主要研究终点：总生存期主要研究终点：总生存期（HR1.176HR1.176）-特定的组织学亚型分析特定的组织学亚型分析l l次要研究重点：次要研究重点：PFSPFS与缓解率与缓解率 -报道了毒性分析的比较报道了毒性分析的比较122021/7/27 星期二无疾病进展时间总的生存时间总的生存时间总的生存时间总的生存时间132021/7/27 星期二JMDB研究：组织学类型与结果MSTMST，月，月中位中位PFSPFS，月
10、，月缓解率，缓解率，%力比泰力比泰顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨顺铂顺铂Adj.p-value Adj.p-value HR(95%CI)HR(95%CI)力比泰力比泰顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨顺铂顺铂Adj.p-value Adj.p-value HR(95%CI)HR(95%CI)力比泰力比泰顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨顺铂顺铂Adj.Adj.p-value p-value 腺癌腺癌 n=847n=84712.612.610.910.9p=0.033p=0.0330.84(0.71,0.84(0.71,0.99)0.99)5.55.55.05.0p=0.125p=0.1250.90(0.78,0.90
11、(0.78,1.03)1.03)31.931.924.524.50.0240.024大细胞癌大细胞癌 n=153n=15310.410.46.76.7p=0.027p=0.0270.67(0.48,0.67(0.48,0.96)0.96)4.54.54.24.2p=0.499p=0.4990.89(0.65,0.89(0.65,1.24)1.24)31.331.330.930.90.9540.954其他其他*n=252n=2528.68.69.29.2p=0.586p=0.5861.08(0.81,1.08(0.81,1.45)1.45)4.54.55.65.6p=0.064p=0.0641.
12、28(0.99,1.28(0.99,1.67)1.67)33.033.024.224.20.1560.156鳞癌鳞癌 n=473n=4739.49.410.810.8p=0.050p=0.0501.23(1.00,1.23(1.00,1.51)1.51)4.44.45.55.5p=0.002p=0.0021.36(1.12,1.36(1.12,1.65)1.65)26.926.936.736.70.0330.033Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(in press).*指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者142021
13、/7/27 星期二结论该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂（HR=0.94）2组方案的次要研究目的结果类似亚组分析提示：腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03）鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优（P=0.05）152021/7/27 星期二ECOG 4599贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期临床试验A.B.Sandler.ASCO 2005,Abstract7004主要终点:总生存期次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间 耐受性初治、非鳞癌 IIIB期(恶性胸腔积液)或IV期(无脑转移)NSCLC无咯血PS：0或1(PC)PTX 20
14、0mg/m2,d1CBP AUC=6,d1 21天/周期，6 周期(PCB)PC 6周期周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)至进展162021/7/27 星期二ECOG 4599:缓解率PCPCBP值例数350357CR(%)0(0)5(1.4)PR(%)35(10.0)92(25.8)RR(%)35(10.0)97(27.2)0.0001172021/7/27 星期二E4599试验:血液学毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒细胞减少(%)16.4240.006血小板减少(%)01.40.01贫血(%)0.70NS中性粒细胞减少性发热(%)1
15、.9*1.3*NS*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡182021/7/27 星期二E4599试验:非血液学毒性 PC(%)PCB(%)3度 3度 P值 咯血 1(0.2)8(1.9)0.04 中枢神经系统 0 4(1.0)0.03 消化道 2(0.5)5(1.2)NS 其他 1(0.2)4(1.0)NS静脉血栓形成 13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓形成 4(1.0)8(1.9)NS出血 3(0.7)19(4.5)0.01高血压 3(0.7)19(4.5)0.01192021/7/27 星期二延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新模
16、式确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗(46 周期)观察并等待PD二线或后续治疗PD维持治疗：NSCLC新的治疗模式202021/7/27 星期二StudyPhaseN of pts induction randomi-zationInduction regimenMaintenance regimenMedian survival(mo)1-yr OS(%)Median TTP(mo)Major grade toxicitiesBelani et alIII401/130(CR,PR,SD)CBDCA+PTXPTX vs.OBS18.8 vs.1572 vs.609.5 vs.7.345
17、%reported at least one grade III or IV toxicityBrodowicz et al.III354/215(CR,PR,SD)CDDP+GEMGEM vs.OBS13 vs 11NR6.6 vs 5Neutropenia,15%Leukopenia,2%Anemia,3%Westeel et al.III573/181(CR,PR)MIC or MIC/thoracic radiotherapyVNR vs.OBS12.3 vs 12.342 vs 515 vs 3Leukopenia,46%Infection,13%Neuropathy,7%Fidia
18、s P et alIII552/307(CR,PR,SD)Gem+CrbImme Doc vs.Delay Doc11.9 vs.9.148 vs.386.5 vs 2.8Neutropenia,29%/26%晚期晚期NSCLC维持化疗维持化疗III期临床研究期临床研究第三代化疗药物单药维持的循证医学依据212021/7/27 星期二IIIB/IV期期 NSCLCECOG PS 0-1既往既往4周期健周期健择,泰索帝泰索帝,活活泰素泰素+顺铂或卡或卡铂,缓解解率率为 CR,PR,或或SD随机分随机分层因素因素:性性别PS分期分期最佳最佳缓解解不含不含铂药物物脑转移移*两两组均均给予予B12,叶
19、酸叶酸,地塞米松地塞米松双盲双盲,安慰安慰剂对照照,多中心多中心,III期期临床研究床研究首要研究首要研究终点点=PFS2:1 随机随机培培美曲塞美曲塞500 mg/m2(d1,q21d)+最佳支持治最佳支持治疗(N=441)*安慰安慰剂(d1,q21d)+最佳支持治最佳支持治疗(N=222)*力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究222021/7/27 星期二不同组织学类型的生存期不同组织学类型的生存期培美曲塞培美曲塞 15.5 月月培美曲塞培美曲塞 9.9 月月安慰安慰剂10.3 月月安慰安慰剂10.8 月月非非非非鳞鳞癌癌癌癌(n=481)(n=481)鳞鳞癌癌癌
20、癌(n=182)(n=182)HR=0.70 (95%CI:0.56-0.88)P=0.002HR=1.07(95%CI:0.490.73)P=0.678Survival ProbabilityTime(months)Time(months)232021/7/27 星期二这这是第一是第一项项随机，双盲，安慰随机，双盲，安慰剂对剂对照的照的IIIIII期期临临床研究床研究提示培美曲塞提示培美曲塞维维持治持治疗疗可以可以为为晚期晚期NSCLCNSCLC患者患者带带来生存来生存获获益益晚期非晚期非鳞鳞型型NSCLCNSCLC患者接受培美曲塞患者接受培美曲塞疗疗效效较较好好培美曲塞作培美曲塞作为维为维
21、持治持治疗疗耐受性耐受性较较好，累好，累积积毒性不大毒性不大小结小结242021/7/27 星期二TITAN oroff study(n=889)既往未化疗的IIIB/IV NSCLCn=1,949CR,PR,SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PDOff study特罗凯150mg/dPDOff study肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001)*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂主要终点主要终点:l PFS
22、 in all patients PFS in all patientsl PFS in EGFR IHC+PFS in EGFR IHC+SATURN:不可手术的不可手术的 NSCLC患者中序患者中序贯使用贯使用Tarceva的的III 期临床研究期临床研究252021/7/27 星期二主要终点PFS*:所有患者(ITT)PFS probability1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Time(weeks)HR=0.71(0.620.82)Log-rank p0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)Erlotini
23、bPlaceboPFS at 12 wks(%)5340PFS at 24 wks(%)3117*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001)262021/7/27 星期二PFS和EGFR状态的关系PFS probabilityLog-rank p0.0001 HR=0.10(0.040.25)1.00.80.60.40.20Time(weeks)Erlotinib(n=22)Placebo (n=27)Log-rank p=0.0185HR=0.78(0.630.96)1
24、.00.80.60.40.20Time(weeks)08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 9608 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96EGFR mutation+EGFR wild-typeInteraction p0.001Erlotinib(n=199)Placebo(n=189)W.Brugger .et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8020)272021/7/27 星期二OS:所有患者(ITT)0369121518212427303336Time(months)OS probab
25、ility 1.00.80.60.40.20Erlotinib(n=438)Placebo(n=451)11.012.0HR=0.81(0.700.95)Log-rank p=0.0088F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001)282021/7/27 星期二TAX 317 铂类治疗铂类治疗失败的失败的NSCLC204例例Shepherd FA,J Clin Onco Vol 18:2095,2000RB组组：BSCA组组：Taxotere100mg/M2 D1 Q3W 或或Taxotere75mg/M2 D1 Q3W2
26、92021/7/27 星期二TAX 317 Shepherd FA,J Clin Onco Vol 18:2095,2000302021/7/27 星期二泰索帝二线治疗非小细胞肺癌泰索帝二线治疗非小细胞肺癌在含铂方案化疗失败的晚期或转移性在含铂方案化疗失败的晚期或转移性NSCLC二线治疗中，泰索帝二线治疗中，泰索帝是最有活性的单药之一是最有活性的单药之一在含铂方案化疗失败的在含铂方案化疗失败的NSCLC中，泰索帝可改善中，泰索帝可改善TTP、1-年生存年生存率和率和QOL泰索帝二线治疗的疗效与一线是否使用紫杉类药物无关泰索帝二线治疗的疗效与一线是否使用紫杉类药物无关在复治在复治NSCLC患者中
27、，患者中，泰索帝 75mg/m2 是目前治疗的标准-Frances A Shepherd泰索帝泰索帝FDA批准为批准为NSCLC 二线标准用药二线标准用药312021/7/27 星期二 晚期晚期NSCLC的化学治疗的化学治疗ASCO 2003 Ab 2503322021/7/27 星期二 晚期晚期NSCLC的化学治疗的化学治疗ASCO 2003 Ab 2503332021/7/27 星期二INTEREST研究设计多西他赛多西他赛75 mg/m2 每三周方案每三周方案易瑞沙易瑞沙250 mg/day1:1 随机分组随机分组入组病例入组病例年龄年龄 18 岁岁生存预期生存预期8周周既往化疗进展或既
28、往化疗进展或复发复发可继续接受多西可继续接受多西他赛治疗他赛治疗既往既往1或或2次化疗次化疗(至少至少1次含铂方次含铂方案案)体力评分体力评分PS 0-2研究终点研究终点主要终点主要终点总生存期总生存期协同分析协同分析(1)所有人群非劣效所有人群非劣效(2)EGFR 基因复制高表达基因复制高表达(FISH阳性阳性)人群优效性人群优效性次要终点次要终点无疾病进展生存期无疾病进展生存期客观有效率客观有效率生活质量改善率生活质量改善率疾病相关症状疾病相关症状安全性和耐受性安全性和耐受性探索性终点探索性终点生物标记物生物标记物Kim ES,et al.Lancet.2008;372(9652):180
29、9-18.342021/7/27 星期二INTEREST第一次第一次证实证实易瑞沙总生存期与标准二线化疗易瑞沙总生存期与标准二线化疗相当相当预先设定的非劣效性统计学显著性界值是预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值可信区间上限值18岁IPASS(Iressa Pan-Asian Study)IPASS(Iressa Pan-Asian Study)n=608紫杉醇紫杉醇+卡卡铂随随机机化化吉非替尼吉非替尼 n=609-无吸烟者：无吸烟者：100/年支年支-少量吸烟者：少量吸烟者：10 包包/年年并且戒烟并且戒烟15年以上年以上 由由由由AstraZenecaAstraZene
30、ca资资助的助的助的助的亚亚洲合作研究洲合作研究洲合作研究洲合作研究 入入组病例目病例目标 N=1212(日本日本:200,中国中国:300,其他其他:712)主要主要终点点;PFS非劣效性非劣效性 优越性越性422021/7/27 星期二EGFR突变情况与PFSCox analysis with covariates;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib;ITT populationEGFR 突变阳性突变阳性EGFR突变阴性突变阴性Treatment by EGFR mutation status interaction
31、test,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001No.events gefitinib,97(73.5%)No.events C/P,111(86.0%)Median PFS G,9.5 monthsMedian PFS C/P,6.3 monthsHR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001No.events gefitinib,88(96.7%)No.events C/P,70(82.4%)Median PFS G,1.5 monthsMedian PFS C/P,5.5 months13271311130129377210108
32、10304812162024GefitinibC/P0.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survivalPatients at risk:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survivalGefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)MonthsMonthsMok et al 2008Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)432021/7/27 星期二小结 EGFR突变状态突变(+)的患者，Gef组的PFS 显著长于Crb-Pac组；在突变()的患者，Gef 组的PFS 显著短于Crb-PacEGFR基因拷贝数发现与PFS可能相关。进一步研究表明高EGFR基因拷贝和EGFR突变（+）区域重叠可能导致上述情况EGFR蛋白表达两组PFS未见差异442021/7/27 星期二总结：1、一线方案有多种选择2、肺腺癌的化疗的多样化3、对EGFR突变的患者可一线或二线选择TKI4、二线治疗的选择452021/7/27 星期二 谢谢462021/7/27 星期二