《中药新药开3-1制备工艺前处理提取纯化.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中药新药开3-1制备工艺前处理提取纯化.ppt（110页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、 中药新药制备工艺研究中药新药制备工艺研究 1指导原则指导原则中药、天然药物原料前处理技术指导原则中药、天然药物原料前处理技术指导原则中药、天然药物提取纯化技术指导原则中药、天然药物提取纯化技术指导原则中药、天然药物制剂研究技术指导原则中药、天然药物制剂研究技术指导原则中药、天然药物中试研究技术指导原则中药、天然药物中试研究技术指导原则2内容内容重要性重要性特点、原则和程序特点、原则和程序前处理前处理提取纯化提取纯化制剂制剂中试中试申报资料申报资料常见问题常见问题3制备工艺研究的重要性制备工艺研究的重要性中药新药研究的重要环节（新药成败和水平的关键）中药新药研究的重要环节（新药成败和水平的关键
2、）质标、药效、毒理、临床研究稳定样品的前提质标、药效、毒理、临床研究稳定样品的前提 工艺不合理，会影响新药的疗效工艺不合理，会影响新药的疗效(有效性有效性)工艺不稳定，会影响各项实验的结果工艺不稳定，会影响各项实验的结果(稳定性稳定性)工艺不成熟，会影响新药的正式投产工艺不成熟，会影响新药的正式投产(适用性、经济性适用性、经济性)如如解表药不提挥发油解表药不提挥发油;小试工艺直接生产小试工艺直接生产,收率不稳定收率不稳定4联结中医中药之桥梁联结中医中药之桥梁去粗取精去粗取精增效减毒增效减毒控速控量控速控量内服外用内服外用5社会效益和经济效益的保证社会效益和经济效益的保证中成药中成药生产水平生产
3、水平6系统性系统性：处方组成、原料质量、提取、纯化、浓缩、干燥、剂型、：处方组成、原料质量、提取、纯化、浓缩、干燥、剂型、辅料、制剂、中试、报批临床、报批生成、试生产、生产辅料、制剂、中试、报批临床、报批生成、试生产、生产筛选性筛选性：各环节从头至尾的筛选优化：各环节从头至尾的筛选优化全面性全面性：安全性、有效性，稳定性、可控性，原辅料溶剂的成本、：安全性、有效性，稳定性、可控性，原辅料溶剂的成本、生产工艺的繁简、产品生产成本等生产工艺的繁简、产品生产成本等制备工艺研究的特点制备工艺研究的特点7中医药特色原则中医药特色原则保存各药的药性（与功能主治相关的成分）保存各药的药性（与功能主治相关的成
4、分）实现君药的特性（质量控制指标）实现君药的特性（质量控制指标）临床需要之剂型临床需要之剂型功能与主治为主线贯穿研究过程功能与主治为主线贯穿研究过程时代特色原则时代特色原则新技术、新工艺、新辅料、新设备、新剂型新技术、新工艺、新辅料、新设备、新剂型评价指标和评价方法现代化和综合化评价指标和评价方法现代化和综合化制备工艺研究的原则制备工艺研究的原则81、处方筛选处方筛选药味药味药味比例药味比例口服剂量口服剂量制备工艺研究的一般程序制备工艺研究的一般程序92、工工艺艺筛筛选选工艺路线（根据剂型、处方、药味性质、工厂技术、设备）工艺路线（根据剂型、处方、药味性质、工厂技术、设备）工工艺艺条条件件成成
5、型型剂型：临床适应性、质量稳定行、生产可行性剂型：临床适应性、质量稳定行、生产可行性方法方法辅料的种类、用量、用法辅料的种类、用量、用法造型工艺条件造型工艺条件前处理前处理粉碎药物粉碎药物粉碎程度粉碎程度粉碎方法粉碎方法细粉收率细粉收率提取提取提取药物提取药物提取方法提取方法提取溶媒种类、用量提取溶媒种类、用量提取工艺条件提取工艺条件分离分离除杂除杂浓缩浓缩干燥干燥方法方法设备设备工艺条件工艺条件半成品质量标准及收率半成品质量标准及收率鉴定与检验鉴定与检验炮制与加工炮制与加工提取提取纯化纯化103、包装选择包装选择5、临床实验临床实验用药品的制备工艺（制备方法）用药品的制备工艺（制备方法）4、
6、中试中试6、生产用制备方法生产用制备方法内包装容器的材料、结构、形状、规格内包装容器的材料、结构、形状、规格标签设计标签设计说明书拟订说明书拟订制备临床实验用药及各种考核样品制备临床实验用药及各种考核样品35批以上批以上考核、修改工艺考核、修改工艺配套设备配套设备初步核算成本初步核算成本11 中药新药制备工艺研究中药新药制备工艺研究 前处理前处理 12概念概念必要性必要性原料的鉴定与检验原料的鉴定与检验药材的炮制与加工药材的炮制与加工原料的前处理原料的前处理13概念概念 原料处方中的药材、中药饮片、提取物（包原料处方中的药材、中药饮片、提取物（包括有效部位）和有效成分。括有效部位）和有效成分。
7、前处理仅指投料前原料的鉴定、检验、炮制前处理仅指投料前原料的鉴定、检验、炮制与加工。强调鉴定与检验，是为了确保投料的准确。与加工。强调鉴定与检验，是为了确保投料的准确。14含竹签虫草含竹签虫草必要性必要性 鉴定及检验是保证临床用药安全有效的鉴定及检验是保证临床用药安全有效的前提。（前提。（大黄三基源、土大黄大黄三基源、土大黄）炮制及加工是中药制剂特色，保证制剂炮制及加工是中药制剂特色，保证制剂质量及疗效。质量及疗效。15原料的鉴定与检验原料的鉴定与检验 1.1.目的目的：检验合格后方可投料，确保投料准确，：检验合格后方可投料，确保投料准确，制剂质量均一制剂质量均一 2.2.依据依据 应为法定标
8、准应为法定标准 无法定标准，应明确药材基源，制定质标无法定标准，应明确药材基源，制定质标 如有修订，应执行修订后标准如有修订，应执行修订后标准。16 1 1）药材、饮片法定标准药材、饮片法定标准国家药品标准（药典、部标）、地标、炮制规范国家药品标准（药典、部标）、地标、炮制规范中药大辞典、中药志、中草药汇编、收载于药典或部中药大辞典、中药志、中草药汇编、收载于药典或部颁附录中只有药材来源的不能作为法定标准颁附录中只有药材来源的不能作为法定标准地标药材，建议提供复印件及检验报告地标药材，建议提供复印件及检验报告药材自检时应全检药材自检时应全检仿制药所用药材标准问题仿制药所用药材标准问题17 2
9、2）提取物和有效成分法定标准提取物和有效成分法定标准仅有国家药品标准仅有国家药品标准附于制剂标准后的提取物标准只能作为该制剂使用附于制剂标准后的提取物标准只能作为该制剂使用应做有机溶剂残留的检查，因多数制备使用了有机应做有机溶剂残留的检查，因多数制备使用了有机溶剂溶剂18 3 3）多来源多来源中药材一般应中药材一般应固定品种固定品种，品种，品种不同而质量差异较大的药材，必须固定品种，不同而质量差异较大的药材，必须固定品种，并提供品种选用依据。并提供品种选用依据。(大黄，芥子大黄，芥子)4 4）药材质量随）药材质量随产地产地不同而有较大变化时，不同而有较大变化时，应固定产地。（应固定产地。（中国
10、和法国麻黄中国和法国麻黄）19 5 5）药材质量随）药材质量随采收期采收期不同而明显变化时，不同而明显变化时，（购买时）应注意采收期。（购买时）应注意采收期。6 6）质量标准）质量标准过于简单过于简单，难以满足新药要求，难以满足新药要求，应自选完善标准（多数为增加含测），作为企应自选完善标准（多数为增加含测），作为企业内控标准。业内控标准。207 7）毒性药材毒性药材应提供自检报告应提供自检报告 国务院颁布的医疗用毒性药品管理办法国务院颁布的医疗用毒性药品管理办法2828品种：品种：砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏
11、、生南星、生巴豆、斑生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹洋花、雪上一枝蒿、红升生千金子、生天仙子、闹洋花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄8 8）濒危物种濒危物种药材应注意来源合法性、符合国家规定。药材应注意来源合法性、符合国家规定。说明购货途径，不须提供发票说明购货途径，不须提供发票21 国家重点国家重点保护野生药材物种保护野生药材物种名录收载野生药材物种名录收载野生药材物种76种，涉及中药材种，涉及中药材4
12、2种。种。虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊胆、穿山虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾酥、哈蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤甲、蟾酥、哈蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭、蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭、川贝母、伊贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆、川贝母、伊贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、阿魏、连翘、五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、阿魏、连翘、羌活。羌活。虎骨、豹骨已被禁用虎骨、豹
13、骨已被禁用。22药材的炮制与加工药材的炮制与加工依据依据：方剂对药性要求、药材质地和特性、不同提取方法：方剂对药性要求、药材质地和特性、不同提取方法净制净制：去除非药用杂质，：去除非药用杂质，“净药材净药材”切制切制：鲜切、软化切（防成分损失）；片段丝块：鲜切、软化切（防成分损失）；片段丝块炮炙炮炙：国家标准或地方规范，水制、火制、水火共制国家标准或地方规范，水制、火制、水火共制国家标准或地方规范，水制、火制、水火共制国家标准或地方规范，水制、火制、水火共制粉碎粉碎：粉碎度及依据、出粉率：粉碎度及依据、出粉率23黄芪片黄芪片牛膝段牛膝段陈皮丝陈皮丝大黄块大黄块24中药炮制特色中药炮制特色1 1
14、、降毒：、降毒：乌头乌头2 2、改变或缓和药性（寒热温凉，、改变或缓和药性（寒热温凉，生地生地/熟地熟地）3 3、增效。如、增效。如延胡索延胡索醋炙，大大提高了镇痛效果。醋炙，大大提高了镇痛效果。4 4、改变或增强药物作用趋向（升降沉浮，、改变或增强药物作用趋向（升降沉浮，酒炙酒炙大黄大黄升提）升提）5 5、改变药物作用部位或增强对某一部位的作用（药物归经）、改变药物作用部位或增强对某一部位的作用（药物归经）如醋炙入肝、入盐走肾等。如醋炙入肝、入盐走肾等。6 6、便于调剂和制剂，、便于调剂和制剂，杏仁杏仁去皮去皮7 7、确保药物洁净，有利于储存保管。、确保药物洁净，有利于储存保管。8 8、有利
15、于服用（矫味），醋炙或酒炙、有利于服用（矫味），醋炙或酒炙水蛭水蛭25 粉碎粉碎确定粉碎药物确定粉碎药物龟板龟板等质地坚硬者为提取而粉碎；等质地坚硬者为提取而粉碎；西洋参西洋参等贵重药材为等贵重药材为直接入药粉碎成细粉；直接入药粉碎成细粉；直接入药粉碎成细粉；直接入药粉碎成细粉；山药山药等含淀粉量多者等含淀粉量多者为为直接入药粉碎成细粉直接入药粉碎成细粉直接入药粉碎成细粉直接入药粉碎成细粉，兼作赋，兼作赋形剂形剂 26确定粉碎程度确定粉碎程度提取药材一般粉碎成粗粉（过提取药材一般粉碎成粗粉（过1010目筛）目筛）眼用粉眼用粉200200目目口服口服100-120100-120目目 27确定粉碎
16、方法确定粉碎方法(1)干法粉碎干法粉碎 混合粉碎：含糖或胶质、粘性、油性或动物的皮、肉、骨等特殊药混合粉碎：含糖或胶质、粘性、油性或动物的皮、肉、骨等特殊药料的，须采用串料、串油、蒸罐等粉碎技术。料的，须采用串料、串油、蒸罐等粉碎技术。单独粉碎：贵重细料、毒性药物、树脂、树胶类药物、质地坚硬药单独粉碎：贵重细料、毒性药物、树脂、树胶类药物、质地坚硬药物、单独提取的药物等需单独粉碎。物、单独提取的药物等需单独粉碎。(2 2)湿法粉碎湿法粉碎：水飞法和加液研磨法水飞法和加液研磨法(3 3)低温粉碎低温粉碎：树脂、树胶类药物如乳香、没药等；树脂、树胶类药物如乳香、没药等；糖分、粘液质、胶质含量较高的
17、药物如玉竹、熟地等糖分、粘液质、胶质含量较高的药物如玉竹、熟地等(4)超微粉碎超微粉碎28选择粉碎机械选择粉碎机械小型截切式磨粉机小型截切式磨粉机锤击式粉碎机（榔头机）锤击式粉碎机（榔头机）柴田式粉碎机（万能粉碎机）柴田式粉碎机（万能粉碎机）万能磨粉机万能磨粉机球磨机球磨机羚羊角粉碎机羚羊角粉碎机流能磨：即气流粉碎机流能磨：即气流粉碎机超微粉碎机超微粉碎机29计算细粉收率计算细粉收率出粉率太低、导致处方比例变化者，应单独粉碎出粉率太低、导致处方比例变化者，应单独粉碎根、根茎、茎木类药材要求出粉率达根、根茎、茎木类药材要求出粉率达9595以上以上全草类、花类药材要求达到全草类、花类药材要求达到9
18、090以上以上30中药新药制备工艺研究中药新药制备工艺研究 提取纯化研究提取纯化研究 31目的及重要性目的及重要性工艺路线选择工艺路线选择工艺条件选择工艺条件选择评价指标确定评价指标确定实验设计方法实验设计方法提取纯化工艺研究内容提取纯化工艺研究内容32目的目的：去粗取精：去粗取精 保持或提高疗效、减小剂量、便保持或提高疗效、减小剂量、便于制剂。于制剂。重要性重要性：直接决定药物作用的物质基础：安全性、有效：直接决定药物作用的物质基础：安全性、有效性、制剂质量。性、制剂质量。关系到药材资源能否充分利用，大生产可行性和关系到药材资源能否充分利用，大生产可行性和经济效益。经济效益。目的及重要性目的
19、及重要性33一般原则一般原则1 1、安全性和有效性为前提（安全性和有效性为前提（特别是乌头等毒性有效成分的限度特别是乌头等毒性有效成分的限度）2 2、综合性：处方特点（、综合性：处方特点（合提合提/分提分提）、药材性质（）、药材性质（粉性粉性/纤维性质纤维性质）、）、大生产可行性和成本及环保（大生产可行性和成本及环保（有机溶剂使用问题有机溶剂使用问题）3 3、科学性和先进性（、科学性和先进性（大孔吸附树脂等现代分离技术大孔吸附树脂等现代分离技术）工艺路线选择（提取纯化）工艺路线选择（提取纯化）34内容内容提取纯化提取纯化浓缩干燥浓缩干燥人参人参龟甲龟甲黄芪、玉竹等五味黄芪、玉竹等五味30蔗糖蔗
20、糖吐温吐温801山梨酸山梨酸2）12倍水倍水蒸馏蒸馏6h渗漉液渗漉液回收乙醇至回收乙醇至（60）浓缩液浓缩液药渣药渣水提液水提液8倍倍70乙醇乙醇浸浸24h，渗漉，渗漉9倍水煮倍水煮三次三次3h/次次石菖蒲等五味石菖蒲等五味药渣药渣浓缩液浓缩液药液药液挥发油挥发油药渣药渣10倍水煮倍水煮2次次2h/次次药渣药渣药液药液浓缩至（浓缩至（60）60醇沉，回收乙醇至醇沉，回收乙醇至（60）浓缩液浓缩液枕中健脑液枕中健脑液配液灌封配液灌封浓缩至浓缩至（6060）35分提分提实例例提取纯化工艺路线设计思路提取纯化工艺路线设计思路文献查阅：针对功能主治各药粗提物、部位、成分的研究文献查阅：针对功能主治各药
21、粗提物、部位、成分的研究 现有制剂中工艺参考（现有制剂中工艺参考（五味子五味子醇提物醇提物醇提工艺路线醇提工艺路线）依据：新药类别、剂型、给药途径、处方及成分性质等依据：新药类别、剂型、给药途径、处方及成分性质等 （1 1类成分类成分9090以上硅胶柱真空干燥以上硅胶柱真空干燥）考察：各步骤合理性、成分转移率、纯化物含测及制订依据考察：各步骤合理性、成分转移率、纯化物含测及制订依据（工艺中含测，特别是新指标、新方法，应进行方法学考察，（工艺中含测，特别是新指标、新方法，应进行方法学考察，原料半成品成品、工艺筛选指标测定，如原料半成品成品、工艺筛选指标测定，如牛蒡苷元牛蒡苷元）36例：牛蒡苷元的
22、含测方法学验证例：牛蒡苷元的含测方法学验证线性关系考察：线性关系考察：A=1*107C-52628，R=0.9998稳定性考察稳定性考察：12h内稳定内稳定重现性、重复性重现性、重复性：良好：良好加样回收：加样回收：100.6%有效部位含量测定：有效部位含量测定：4.2%5.5%37不同制剂，考虑不同不同制剂，考虑不同有效成分或有效部位有效成分或有效部位制剂，应根据其性质设计提制剂，应根据其性质设计提取路线（取路线（复方丹参脂溶性、水溶性复方丹参脂溶性、水溶性-水醇法水醇法）复方制剂复方制剂工艺路线设计的基础：临床剂型需要，工艺路线设计的基础：临床剂型需要，处方君臣佐使、功能主治，药味传统用法
23、、药物处方君臣佐使、功能主治，药味传统用法、药物性质，成分与药效，单提混合、合提与分组提，性质，成分与药效，单提混合、合提与分组提，混合物、部位与纯品。混合物、部位与纯品。黄芩黄芩黄芩苷黄芩苷38合提合提分分组组提提单单提提经济经济性性*成分成分针对针对性性*精制精制难难度度*成分沉淀影响成分沉淀影响*39不同提取方法不同提取方法均有其特点与使用范围，应根据成分均有其特点与使用范围，应根据成分理化性质（状态、极性、溶解性），或药效研究结理化性质（状态、极性、溶解性），或药效研究结果（果（青蒿鳖甲汤青蒿素有机溶剂提取或萃取青蒿鳖甲汤青蒿素有机溶剂提取或萃取）根据根据目标提取物目标提取物的性质选择
24、分离方法和条件的性质选择分离方法和条件（人参皂苷皂苷型大孔吸附树脂人参皂苷皂苷型大孔吸附树脂）根据根据无效或有害组分无效或有害组分性质选择纯化方法和条件性质选择纯化方法和条件（无效蛋白质和多糖醇沉无效蛋白质和多糖醇沉）40 设计设计多条路线多条路线，通过预试验加以选择，通过预试验加以选择选择合适的选择合适的溶媒溶媒：有效成分提取率高、安全、：有效成分提取率高、安全、环保、价廉、易去除等。水和乙醇基本满足这环保、价廉、易去除等。水和乙醇基本满足这些条件。尽量避免使用一、二类有机溶剂些条件。尽量避免使用一、二类有机溶剂 41中国药典中国药典二部附录二部附录VIII P VIII P 残留溶剂测定法
25、表格有第一、二、残留溶剂测定法表格有第一、二、三、四类溶剂分类三、四类溶剂分类苯等苯等5 5种种第一类溶剂第一类溶剂“应该避免使用应该避免使用”氯仿等氯仿等2727种种第二类溶剂第二类溶剂“应该限制使用应该限制使用”醋酸、丙酮等醋酸、丙酮等2727种种第三类溶剂第三类溶剂“药品药品GMPGMP或其他质量要求限制使或其他质量要求限制使用用”石油醚等石油醚等1010中中第四类溶剂第四类溶剂“尚无足够毒理学资料尚无足够毒理学资料”42醇提法醇提法：全方饮片全方饮片70乙醇回流乙醇回流3次，滤过，离心，回收乙醇并次，滤过，离心，回收乙醇并浓缩溶剂至浓缩溶剂至1 1（生药（生药g/体积体积mL），得供试
26、液），得供试液B，备用。，备用。水提法水提法：全方饮片浸泡、水煎煮全方饮片浸泡、水煎煮3次，滤过，离心，浓缩至次，滤过，离心，浓缩至1 1（生药（生药g/体积体积mL），得供试液），得供试液A，备用。，备用。水提醇沉法水提醇沉法：全方饮片按水提法得全方饮片按水提法得1 1（生药（生药g/体积体积mL）浓缩液，）浓缩液，再加乙醇至含醇量为再加乙醇至含醇量为70，04冷藏过夜，滤过，回收乙醇并冷藏过夜，滤过，回收乙醇并浓缩至浓缩至1 1（生药（生药g/体积体积mL），得供试液），得供试液C，备用。，备用。醇水双提法醇水双提法：全方饮片用全方饮片用70醇回流醇回流1次，滤过，离心，回收乙次，滤过，离
27、心，回收乙醇至无醇味，备用；药渣加水煎煮醇至无醇味，备用；药渣加水煎煮2次，滤过，离心，加入醇提浓次，滤过，离心，加入醇提浓缩液，浓缩至缩液，浓缩至1 1（生药（生药g/体积体积mL），得供试液），得供试液D，备用，备用例：复黄片工艺路线选择例：复黄片工艺路线选择43组别组别出血出血时间时间凝血凝血时间时间血小板血小板/L空白空白组组肾肾上腺色上腺色腙组腙组痔宁片痔宁片组ABCD33.9516.082.49 0.63572.5 164.645.58 2.80*1.58 0.78*879.88 257.81*11.35 7.95*1.42 0.57*792.8 252.45*27.42 3.75
28、2.18 1.00702.25 250.3114.50 4.58*1.67 0.81*878.88 242.25*12.00 5.10*1.71 0.71*914.63 314.77*12.33 4.85*1.83 0.64*934.89 281.20*44例：清热解毒口服液工艺路线处方：黄连15g 黄芩10g 大黄10g工艺路线：浸泡透心 水煎煮 放冷，滤过黄连、黄芩、大黄 水煎液 浓缩 辅料 灌装 质检药液 浓缩液 药液 成品45实例问题分析实例问题分析1.黄芩的炮制问题：蒸、燀、沸水投料黄芩的炮制问题：蒸、燀、沸水投料2.混合水煎混合水煎问题：问题：产生沉淀产生沉淀3.放冷过滤放冷过滤问
29、题：黄芩苷大量损失问题：黄芩苷大量损失4.剂型剂型：液体制剂久置易产生黄芩苷沉淀，有效：液体制剂久置易产生黄芩苷沉淀，有效成分成分含量低含量低46例：挥发油取舍问题例：挥发油取舍问题1、取其疗效取其疗效：柴胡挥发油柴胡挥发油解热解热疏肝解郁疏肝解郁当归挥发油：补血、当归挥发油：补血、活血、止痛活血、止痛、润肠、润肠2、舍其毒性舍其毒性：肉豆蔻挥发油（肉豆蔻醚）有肝脏毒性，未见肉豆蔻挥发油（肉豆蔻醚）有肝脏毒性，未见心血管方面活性报道，因此，某复方制剂用于心血管方面活性报道，因此，某复方制剂用于冠心病，提取肉豆蔻挥发油入药则欠妥。冠心病，提取肉豆蔻挥发油入药则欠妥。473、含量含量：挥发油含量较
30、多者，如挥发油含量较多者，如中国药典中国药典有挥发油限量规有挥发油限量规定的，丁香、小茴香、姜黄、莪术等定的，丁香、小茴香、姜黄、莪术等，需提取。，需提取。含量较少者，大生产根本无法收集到者，或仅能收集含量较少者，大生产根本无法收集到者，或仅能收集芳香水者，可考虑不提取，如人参挥发油、大黄挥发芳香水者，可考虑不提取，如人参挥发油、大黄挥发油等。油等。对于除挥发油外，其他成分也是有效成分，且挥发油对于除挥发油外，其他成分也是有效成分，且挥发油热不稳定者，可考虑不提取挥发油，只提取其他热不稳定者，可考虑不提取挥发油，只提取其他成分成分入药，白芷等。入药，白芷等。481.4、剂型剂型：2.3.对于液
31、体剂型，一般需提挥发油或者芳香水，对于液体剂型，一般需提挥发油或者芳香水，经浓缩或在成型配液时加入，如酒剂、酊剂、醑剂经浓缩或在成型配液时加入，如酒剂、酊剂、醑剂、口服液、注射剂。口服液、注射剂。4.5.对于固体剂型，若挥发油量太少，可不提取，对于固体剂型，若挥发油量太少，可不提取，防止防止工艺复杂化工艺复杂化、生产成本大大提高。生产成本大大提高。495、挥发油的挥发油的环糊精包合环糊精包合：指标的选择：挥发油包合率、挥发油在包合物中比例、指标的选择：挥发油包合率、挥发油在包合物中比例、包合物收率。包合物收率。生产可行性问题：磁力搅拌法、超声包合法、搅拌桨生产可行性问题：磁力搅拌法、超声包合法
32、、搅拌桨法、胶体磨法法、胶体磨法50浓缩与干燥工艺路线设计思路浓缩与干燥工艺路线设计思路依据制剂要求（依据制剂要求（稠膏冲剂，浓缩液口服液稠膏冲剂，浓缩液口服液）根据物料性质和影响因素（根据物料性质和影响因素（醇提物喷干困难醇提物喷干困难）注意方法选择（注意方法选择（喷干、冻干喷干、冻干）注意保持成分的相对稳定（注意保持成分的相对稳定（金荞麦花青素类成分金荞麦花青素类成分）指标：浓缩或干燥物收率、指标成分或大类成分含指标：浓缩或干燥物收率、指标成分或大类成分含量量51一般原则一般原则 工艺路线初步确定的工艺路线初步确定的基础基础上，进行科学、合理的试验设计，上，进行科学、合理的试验设计，优化工
33、艺条件；优化工艺条件；影响工艺的因素通常是多方面的，影响工艺的因素通常是多方面的，指标指标要合理、要合理、方法方法要可行，要可行，对多因素、多水平同时进行考察；对多因素、多水平同时进行考察；应根据应根据具体品种具体品种的情况选择合适的工艺及设备，并固定工艺的情况选择合适的工艺及设备，并固定工艺流程及相应设备。流程及相应设备。工艺条件选择工艺条件选择52内容内容提取工艺条件选择提取工艺条件选择纯化工艺条件选择纯化工艺条件选择浓缩干燥工艺条件选择浓缩干燥工艺条件选择提取工艺条件选择提取工艺条件选择可原粉入药者可原粉入药者免提取（药材性质）免提取（药材性质）：贵重药物；用量：贵重药物；用量极少的药物
34、；某些矿物药。极少的药物；某些矿物药。提取方法提取方法：浸渍法、煎煮法、渗漉法、回流提取法、：浸渍法、煎煮法、渗漉法、回流提取法、动态提取法、动态逆流提取法、水蒸汽蒸馏、超临界动态提取法、动态逆流提取法、水蒸汽蒸馏、超临界流体萃取流体萃取53提取提取溶剂溶剂种类及用量种类及用量水溶性和极性较大的成份常用水和不同浓度的乙醇；水溶性和极性较大的成份常用水和不同浓度的乙醇；低极性成份可选用丙酮、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、脂肪油、汽低极性成份可选用丙酮、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、脂肪油、汽油等。油等。溶媒用量，一般根、根茎、茎木类等比重较大的药材，水为药溶媒用量，一般根、根茎、茎木类等比重较大的药材，水为药材
35、量的材量的6 61010倍，全草类、花类等比重较小的药材，为药材量倍，全草类、花类等比重较小的药材，为药材量的的8 81212倍。有机溶剂为溶媒可适当减少。倍。有机溶剂为溶媒可适当减少。54全面考虑影响提取效果的全面考虑影响提取效果的因素和参数（工艺条件）因素和参数（工艺条件），进行科，进行科学、合理的选择。学、合理的选择。提取挥发油，优选提取时间、药材粒度、提取前浸泡时间提取挥发油，优选提取时间、药材粒度、提取前浸泡时间等因素。等因素。醇提，优选醇浓度、用量、提取次数（包括时间）。醇提，优选醇浓度、用量、提取次数（包括时间）。水提，优选煎煮次数、煎煮时间、加水量等。水提，优选煎煮次数、煎煮时
36、间、加水量等。渗漉，优选粒度、渗漉液收集量、渗漉速度等。渗漉，优选粒度、渗漉液收集量、渗漉速度等。常用常用正交试验或均匀设计正交试验或均匀设计等试验筛选最佳工艺等试验筛选最佳工艺55单因素试验设计单因素试验设计(全面试验全面试验)试验次数试验次数：多，：多，N=rqs次（次（s为因素个数，为因素个数，q为水平数，为水平数，r为试验重复次数）。如有为试验重复次数）。如有3个因素，每个因素有个因素，每个因素有5个水个水平，不重复试验，试验次数最少为平，不重复试验，试验次数最少为53=125。全面可靠全面可靠：设计全面，数据可靠，结果可比性强：设计全面，数据可靠，结果可比性强应用条件应用条件：因素水
37、平较少时才采用，只能有一个变量：因素水平较少时才采用，只能有一个变量56试验试验号号煮提煮提时间时间t/min总总游离有机酸游离有机酸含量含量/%1207.5323011.6834013.8045013.82五味子总酸提取时间单因素考察五味子总酸提取时间单因素考察57试验试验号号加水量加水量/倍倍总总游离有机酸游离有机酸含量含量/%11010.3622012.2733013.8044013.81五味子总酸提取加水量考察五味子总酸提取加水量考察58含义含义：根椐组合理论，：根椐组合理论，按一定规律构造正交按一定规律构造正交表用来安排多因素试验的方法。表用来安排多因素试验的方法。试验次数试验次数：
38、较全面试验需试验次数少得多，：较全面试验需试验次数少得多，如三因素五水平只需做如三因素五水平只需做5=25次试验次试验（全面试（全面试验为验为53=125）正交试验设计正交试验设计59指标指标方法方法因素因素水平水平表头表头安排安排选表选表按表按表试验试验文献知识文献知识经验预试经验预试因素和水平数目因素和水平数目试验工作量试验工作量L9（34）安排因素安排因素（交互）（交互）指标测定指标测定直观分析直观分析方差分析方差分析正交表正交表分析分析重复重复验证验证三批三批步骤步骤60直观分析直观分析方差分析方差分析极差计算极差计算检验重要性检验重要性确定水平确定水平确定组合确定组合离差平方和计算离
39、差平方和计算检验显著性检验显著性确定水平确定水平确定组合确定组合61多指标多指标单指标单指标综合评分综合评分综合平衡综合平衡多指标加权综合多指标加权综合单指标化单指标化各指标分别各指标分别直观直观/方差分析方差分析直观直观/方差分析方差分析各结论综合平衡各结论综合平衡结论结论直接分析直接分析62表表头设计头设计评评价指价指标盐标盐酸小檗碱酸小檗碱（）（）列列 号号1 12 23 34 4试验试验号号1 11 11 11 11 117.7617.762 21 12 22 22 219.1419.143 31 13 33 33 319.0119.014 42 21 12 23 323.3223.3
40、25 52 22 23 31 123.1523.156 62 23 31 12 222.5022.507 73 31 13 32 224.1824.188 83 32 21 13 326.2126.219 93 33 32 21 129.2229.22j j55.9155.9165.2665.2666.4766.4770.1370.13A（相对密度（相对密度1.10,1.15,1.20）B（乙醇浓度（乙醇浓度75-65-55%）C(pH7-6-5)j j68.9768.9768.5068.5071.6871.6865.8265.82j j79.6179.6170.7370.7366.3466.
41、3468.5468.54j j18.6418.6421.7521.7522.1622.1623.2823.28j j22.9922.9922.8322.8323.8923.8921.8921.89j j26.5426.5423.5823.5822.1122.1122.8522.85R Rj j7.907.901.831.831.781.781.441.44SSSSj j93.93.94945.045.046.196.193.173.17醇提君药黄连中盐酸小檗碱直观分析醇提君药黄连中盐酸小檗碱直观分析 63 水平水平因因 素素加水量加水量提取提取时间时间提取次数提取次数A A（倍）（倍）B B（
42、h h）C C（次）（次）1 120200.50.51 12 215151 12 23 310101.51.53 3L9（34）水提正交表头设计）水提正交表头设计 64试验试验号号因因 素素A AB BC CD D（空白）（空白）评评价指价指标标1 11 1（2020倍）倍）1 1（1h1h）1 1（1次）次）1 12 21 12 2（2h）2 2（2次）次）2 23 31 13 3（3h3 3（3次）次）3 34 42 2（15倍）倍）1 12 23 35 52 22 23 31 16 62 23 31 12 27 73 3（10倍）倍）1 13 32 28 83 32 21 13 39 9
43、3 33 32 21 1L9（34）正交试验表设计）正交试验表设计 65水平水平因因 素素原料粉碎度原料粉碎度 溶媒酸碱度溶媒酸碱度 溶媒用量溶媒用量提取温度提取温度提取提取时间时间 提取次数提取次数（pHpH）（倍）（倍）（）（h h）F F（次）（次）1 1原原药药材材5 5151580801 11 12 2饮饮 片片7 7121290901.51.52 23 3粗粗颗颗粒粒9 99 91001002 23 3L18（37）正交表头设计正交表头设计 66试试验验号号因因 素素A AB BC CD DE EF FG G空白空白评评价指价指标标1 11 11 11 11 11 11 11 12
44、 21 12 22 22 22 22 22 23 31 13 33 33 33 33 33 34 42 21 11 12 22 23 33 35 52 22 22 23 33 31 11 16 62 23 33 31 11 12 22 27 73 31 12 21 13 32 23 38 83 32 23 32 21 13 31 19 93 33 31 13 32 21 12 2L18（37）正交试验表正交试验表18次试验设计（含续表）次试验设计（含续表）67（续）（续）10101 11 13 33 32 22 21 111111 12 21 11 13 33 32 212121 13 32
45、22 21 11 13 313132 21 12 23 31 13 32 214142 22 23 31 12 21 13 315152 23 31 12 23 32 21 116163 31 13 32 23 31 12 217173 32 21 13 31 12 23 318183 33 32 21 12 23 31 168水平水平因因 素素加水量加水量煎煮煎煮时间时间煎煮次数煎煮次数醇沉醇沉浓浓度度（倍）（倍）（小（小时时）（次）（次）（）（）1 112122 23 380802 210101.51.52 270703 38 81 11 16060L9（34）正交表头错误举例）正交表头错
46、误举例 因素不整齐可比因素不整齐可比跨步骤设计跨步骤设计69水平水平因因 素素药药液相液相对对密度密度醇沉醇沉浓浓度度醇溶液醇溶液pHpH空白空白（%）1 11.101.101.151.15（50-6050-60）75757 72 21.161.161.201.20（50-6050-60）65656 63 31.211.211.251.25（50-6050-60）55555 5醇沉环节应单独设计醇沉环节应单独设计70例例:复方正交试验问题复方正交试验问题 处方处方:人参人参10g黄芪黄芪15g山药山药10g汉防己汉防己10g苍术苍术10g猪苓猪苓20g操作操作：取人参：取人参1.0g、黄芪、黄
47、芪1.5g、山药、山药1.0g、汉防己、汉防己1.0g、苍术、苍术1.0g、猪、猪苓苓2.0g，共，共9份，按表份，按表1、表、表2安排试验，提取次数按常规提取安排试验，提取次数按常规提取2次。次。测定水提干膏、醇沉干膏和水提液中人参皂苷测定水提干膏、醇沉干膏和水提液中人参皂苷Rg1和和Re的含量，的含量，以水提干膏收率、以水提干膏收率、“（人参皂苷（人参皂苷Rg1+Re）/水提干膏水提干膏”的百分率、的百分率、醇沉干膏收率为指标醇沉干膏收率为指标71水提醇沉正交试验表头设计水提醇沉正交试验表头设计水水平平A加水量（倍）加水量（倍）B提取时间（提取时间（h）C浓缩液相对密度浓缩液相对密度（50
48、-6050-60）D醇沉浓度（醇沉浓度（%）1811.02-1.037021021.06-1.077531231.10-1.118072水提醇沉正交试验表水提醇沉正交试验表试试验验号号A加水量加水量（倍）（倍）B提取时间提取时间（h）C浓缩液浓缩液相对密度相对密度D醇沉浓度醇沉浓度（%）水提干膏水提干膏收率收率（%）（人参皂苷（人参皂苷Rg1+Re）/干干膏（膏（%）醇沉干膏醇沉干膏收率收率（%）11（8）1（1）1（1.02-1.03）1（70）212（2）2（1.06-1.07）2（75）313（3）3（1.10-1.11）3（80）42（10）123522316231273（12）132
49、832139332173实例问题分析实例问题分析取样量过少取样量过少，仅仅7.5g水提、醇沉不同工艺环节放在同一正交表中考察水提、醇沉不同工艺环节放在同一正交表中考察设计不合理：无空白项设计不合理：无空白项和重复试验和重复试验评价指标：（人参皂苷评价指标：（人参皂苷Rg1+Re）/干膏干膏（%）、醇沉干膏收）、醇沉干膏收率（率（%）不合理，应改为）不合理，应改为2阶段分别评价阶段分别评价水提阶段：水提干膏收率（水提阶段：水提干膏收率（%）、（人参皂苷）、（人参皂苷Rg1+Re）/100g药材（药材（%）；）；醇沉阶段：醇沉阶段：人参皂苷人参皂苷Rg1+Re保留率（保留率（%）、醇沉干膏收率）、
50、醇沉干膏收率（%）、人参皂苷）、人参皂苷Rg1+Re）/醇沉醇沉干膏干膏（%）74正交试验验证试验正交试验验证试验必要性及方法必要性及方法正交试验虽具可比性，但一个正交试验作完，正交试验虽具可比性，但一个正交试验作完，每个试验仅作一次，未能反每个试验仅作一次，未能反映映应出重现性，也应出重现性，也就不知其可行性。就不知其可行性。对优选出来的方案必须进行验证试验：即同一对优选出来的方案必须进行验证试验：即同一方案作三次，看是否与原试验结果基本一致。方案作三次，看是否与原试验结果基本一致。75试验试验号号因因 素素盐盐酸小檗碱酸小檗碱（%，mg/gmg/g）1 180%80%12121.51.52