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1、制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司制制制制药药用水系用水系用水系用水系统统的的的的清清清清洗和消毒洗和消毒洗和消毒洗和消毒1.1.两种两种不同情形的不同情形的清清洗和洗和消毒消毒消毒消毒概概概概念念念念2.2.2.2.纯纯蒸汽蒸汽蒸汽蒸汽热压灭热压灭菌或菌或菌或菌或过热过热水消毒水消毒水消毒水消毒3.3.3.3.巴氏消毒巴氏消毒巴氏消毒巴氏消毒4.4.4.4.臭臭臭臭氧氧氧氧水消毒水消毒水消毒水消毒5.5.5.5.紫外紫外紫外紫外辐辐照消毒照消毒照消毒照消毒6.6.6.6.化化化化学学学学药剂药剂消毒消毒消毒消毒7.7.7.7.消
2、毒周期消毒周期消毒周期消毒周期8.8.8.8.水系水系水系水系统统清清清清洗消毒的常洗消毒的常洗消毒的常洗消毒的常见问题见问题1制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司1.1.两种两种不同情形的不同情形的清清洗和洗和消毒消毒消毒消毒概概概概念念念念 在在线清清洗和人工洗和人工清清洗洗在在在在线线清清清清洗：洗：洗：洗：又又称称在位在位清清洗，原位洗，原位清清洗，洗，简简称称CIPCIP，是指不需移，是指不需移动动或拆卸或拆卸设备设备，不需要人工，不需要人工辅辅助助对制药用水贮存分配系统进行的自动清清洗，如洗，如贮贮罐的罐的喷喷淋冲洗。淋
3、冲洗。这类清洗的特征是在清洗期间制药用水往往是同时投入使用的。人工人工清清洗：洗：是指使用人工辅助的方法或采用清洁剂定期对制药用水贮存分配系统进行拆洗、擦洗或淋洗。这类清洗的特征是在清洗期间制药用水是不投入使用的。制药用水贮存分配系统主要以采用在线清洗为主。2制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司1.1.两种两种不同情形的不同情形的清清洗和洗和消毒消毒消毒消毒概概概概念念念念 预预防性消毒防性消毒防性消毒防性消毒和和纠纠正性消毒正性消毒正性消毒正性消毒预预防性消毒：防性消毒：防性消毒：防性消毒：在前在前处处理和反渗透工序又理和反渗透工
4、序又称称冲冲击击式消毒，是指水式消毒，是指水处处理系理系统统正常正常运运行期行期间对间对制制药药用水用水进进行消毒，如循行消毒，如循环环管路上的管路上的紫外灯紫外灯辐辐照消毒、臭照消毒、臭氧氧水消毒。也包括前水消毒。也包括前处处理和反渗透工序操理和反渗透工序操作期作期间连续间连续地（或按有限的固定地（或按有限的固定时间间时间间隔）向原水加入隔）向原水加入杀杀菌菌剂剂进进行的消毒。行的消毒。这类消毒的特征是在消毒期间制药用水是同时投入使用的。纠纠正性消毒：正性消毒：又又称称周期性消毒，是指周期性消毒，是指为为控制生物控制生物污污染或染或怀怀疑出疑出现现微生物滋生微生物滋生时时定期或不定期定期或不
5、定期对对系系统进统进行的消毒。行的消毒。这类消毒的特征是在消毒期间制药用水是不投入使用的。预预防性消毒比防性消毒比纠纠正性消毒更正性消毒更为为有效，因有效，因为为孤立附着的孤立附着的细细菌菌比厚比厚实实、老化的生物膜更容易被、老化的生物膜更容易被杀杀死和死和清清除掉。但除掉。但预预防性消毒防性消毒对对消毒消毒剂剂的安全性和的安全性和残残留留浓浓度要求度要求极极高，一般是要求能完全去高，一般是要求能完全去除的。除的。3制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司2.2.2.2.纯纯蒸汽蒸汽蒸汽蒸汽热压灭热压灭菌或菌或菌或菌或过热过热水消毒水消
6、毒水消毒水消毒适用于注射用水适用于注射用水贮贮存分配系存分配系统统的周期性消毒的周期性消毒,也可用于也可用于纯纯化水化水贮贮存分配系存分配系统统的周期性消毒。的周期性消毒。温温度度(压压力力)、时间时间、灭灭菌方法、菌方法、灭灭菌周期等工菌周期等工艺艺参数参数应经过验应经过验证证(热压灭热压灭菌的理菌的理论论条条件件为为115.5/30min115.5/30min或或121.5/20min121.5/20min 或或126.5/15min126.5/15min，实际执实际执行行时时常采取常采取0.2MPa/121/30-0.2MPa/121/30-35min35min的的灭灭菌菌条条件，最件，
7、最终终以以验证结验证结果果为为准准)。应应特特别别关关注注亚环亚环上管路、上管路、换热换热器的器的清清洗、洗、灭灭菌菌(消毒消毒)措施。措施。不要疏忽不要疏忽从从制水机出制水机出来来到到贮贮罐罐这这一段管道的一段管道的清清洗和洗和灭灭菌菌(消毒消毒)。应应关关注注热压灭热压灭菌后系菌后系统统的保的保护护措施措施(系系统统从从灭灭菌菌状状态态冷却至室冷却至室温温后，后，内内部常常部常常处处于于负压负压状状态态，应应防止排水口防止排水口污污水倒吸，水倒吸，实际实际操作操作时应时应首先打首先打开开贮贮罐呼吸器平衡系罐呼吸器平衡系统统内内外外压压力力)；灭灭菌后如菌后如不接着不接着马马上生上生产产，应
8、应关关注注时间间时间间隔及相隔及相关关的的验证验证情情况况。热压灭热压灭菌菌时应时应关关注疏水器位置的合理性及冷点的注疏水器位置的合理性及冷点的验证验证情情况况。4制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司2.2.2.2.纯纯蒸汽蒸汽蒸汽蒸汽热压灭热压灭菌或菌或菌或菌或过热过热水消毒水消毒水消毒水消毒5制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司3.3.3.3.巴氏消毒巴氏消毒巴氏消毒巴氏消毒适用于原水适用于原水预处预处理、理、纯纯化水化水贮贮存分配系存分配系统统以及部分反渗透膜和以及
9、部分反渗透膜和离子交离子交换树换树脂的周期性消毒。脂的周期性消毒。特特别别适用于活性炭柱的消毒，在消毒的同适用于活性炭柱的消毒，在消毒的同时时又可又可将将吸附的有机吸附的有机物、物、热热原原脱脱下下来来而起到活化作用。而起到活化作用。应应关关注巴氏消毒解吸附后是注巴氏消毒解吸附后是否及否及时进时进行反冲洗除去微生物碎片。行反冲洗除去微生物碎片。温温度、度、时间时间、消毒方法、消毒周期等工、消毒方法、消毒周期等工艺艺参数参数应经过验证应经过验证。一。一般可采取般可采取80-8580-85、用、用泵泵局部循局部循环环1-21-2小小时时，最，最终终以以验证结验证结果果为为准。准。应应特特别别关关注
10、注亚环亚环上管路、上管路、换热换热器本身的器本身的清清洗、消毒措施。洗、消毒措施。不要疏忽不要疏忽从从制水机出制水机出来来到到贮贮罐罐这这一段管道的一段管道的清清洗和消毒。洗和消毒。巴氏消毒巴氏消毒时应时应从从回水口回水口达达到到规规定定温温度度时时开开始始计时计时，如，如仅仅有有热热交交换换器出水口的器出水口的温温度指示，度指示，尚尚不足以反映不足以反映实际实际消毒消毒温温度。度。6制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司3.3.3.3.巴氏消毒巴氏消毒巴氏消毒巴氏消毒 关关关关于反渗透膜的巴氏消毒于反渗透膜的巴氏消毒于反渗透膜的巴氏
11、消毒于反渗透膜的巴氏消毒 普通的反渗透膜不能耐受巴氏消毒的普通的反渗透膜不能耐受巴氏消毒的温温度。如度。如选选用高用高温温消毒消毒型膜元件，后者最高可耐受型膜元件，后者最高可耐受8585的的温温度度 。关关关关于离子交于离子交于离子交于离子交换树换树脂床的巴氏消毒脂床的巴氏消毒脂床的巴氏消毒脂床的巴氏消毒 普通离子交普通离子交换树换树脂的耐高脂的耐高温温性能差，性能差，阴阴树树脂的耐高脂的耐高温温性能比性能比阳阳树树脂更差。脂更差。树树脂遇脂遇热热后后会会加速老化。一般加速老化。一般阳阳树树脂脂(氢氢型型)可耐受可耐受80 80 的的温温度，而度，而阴阴树树脂脂(氢氢氧氧型型)只能耐受只能耐受
12、60 60 的的温温度。度。钠钠型和型和氯氯型型树树脂的耐高脂的耐高温温性能比性能比氢氢型和型和氢氢氧氧型好，如在巴氏型好，如在巴氏消毒前消毒前将将树树脂用脂用氯氯化化钠饱钠饱和溶液浸泡和溶液浸泡1-31-3小小时进时进行行转转型后，耐型后，耐热热温温度可提高度可提高约约20 20，但消毒完成后，但消毒完成后还还需再次需再次转转型。型。如使用耐高如使用耐高温温的离子交的离子交换树换树脂，脂，钠钠型型阳阳树树脂可耐受脂可耐受130 130 的的温温度，度，氯氯型型阴阴树树脂可耐受脂可耐受100 100 的的温温度，度，氢氢氧氧型可可耐受型可可耐受80 80 的的温温度，勉强可以度，勉强可以达达到
13、在到在线线巴氏消毒的巴氏消毒的温温度。度。因此巴氏消毒更适合因此巴氏消毒更适合软软化器。化器。7制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司4.4.4.4.臭臭臭臭氧氧氧氧水消毒水消毒水消毒水消毒臭臭氧氧的的杀杀菌力比含菌力比含氯杀氯杀菌菌剂剂强，在水中比空强，在水中比空气气中有更强的中有更强的杀杀菌能菌能力。其半衰期力。其半衰期为为30-60min30-60min。用于周期性消毒。用于周期性消毒时时，一般不需考，一般不需考虑虑残残留留问题问题。特特别别适用于适用于纯纯化水化水贮贮存分配系存分配系统统的周期性消毒或的周期性消毒或预预防性消毒
14、。防性消毒。慎慎用于原水用于原水预处预处理的周期性消毒。不适用于反渗透膜、离子交理的周期性消毒。不适用于反渗透膜、离子交换树换树脂的消毒。脂的消毒。臭臭氧氧消毒消毒时时的的浓浓度和度和时间时间因不同水因不同水质质而差而差异异很大，有效很大，有效浓浓度可度可从从20ppb20ppb到到0.5mg/L0.5mg/L不等，因此不等，因此应对应对不同消毒不同消毒对对象分象分别验证别验证臭臭氧氧持持续浓续浓度、循度、循环环和和(或或)浸泡浸泡时间时间以及消毒以及消毒灭灭菌周期等工菌周期等工艺艺参数参数。臭臭氧氧水用作水用作预预防性消毒防性消毒时时，应应在使用点末端在使用点末端(特特别别是配料使用点是配料
15、使用点)安装臭安装臭氧氧毁毁灭灭器或紫外器或紫外辐辐照装置，照装置，并并对对臭臭氧残氧残留留浓浓度度进进行行验证验证。臭臭氧氧水消毒水消毒时时可能可能会会引起引起电导电导率的率的变变化，必要化，必要时应进时应进行行验证验证。用于活性炭柱消毒用于活性炭柱消毒时时，臭，臭氧氧首先消耗在有机物上而不是首先消耗在有机物上而不是杀灭细杀灭细菌，菌，在在没没有有维维持管持管网网臭臭氧氧浓浓度的情度的情况况下，反而可能使水下，反而可能使水质恶质恶化。化。8制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司5.5.紫外紫外辐照消毒照消毒 紫外紫外辐辐照消毒的照消
16、毒的杀杀菌能力菌能力有限，其有效照射有限，其有效照射剂剂量需量需达达到到30003000WS/cmWS/cm2 2，一，一般相般相当当于于1 1支支30W30W的灯管的灯管可可处处理理90-250L/h90-250L/h的水量。的水量。紫外紫外辐辐照消毒器需安装在照消毒器需安装在除菌除菌过滤过滤器前。器前。紫外紫外辐辐照消毒器必照消毒器必须须有排有排水装置。水装置。消毒原理：消毒原理：紫外紫外线辐线辐照可以照可以杀灭杀灭微微生物，尤以生物，尤以254nm254nm波波长长的紫的紫外外线杀线杀菌能力最强。菌能力最强。紫外紫外线线消毒的最大消毒的最大优优点点是无任何是无任何残残留，可以作留，可以作
17、为为在在线线消毒。消毒。9制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司5.5.5.5.紫外紫外紫外紫外辐辐照消毒照消毒照消毒照消毒紫外紫外辐辐照消毒的效果受灯管累照消毒的效果受灯管累计计使用使用时时数数、水的流速、水的流速、浊浊度、度、温温度等度等诸诸多多变变化因素的影化因素的影响响，因此无法得到科，因此无法得到科学学的的验证验证数数据，据，作作为为周期性消毒的措施有其局限性。一般周期性消毒的措施有其局限性。一般仅仅适用于适用于纯纯化水化水贮贮存分配系存分配系统统和部分原水和部分原水预处预处理的理的预预防性防性辅辅助消毒措施。助消毒措施。应
18、对应对紫外灯管的累紫外灯管的累计计使用使用时时数数和和开关开关次次数数(开关开关一次，一次，减减少少3 3小小时时的使用的使用寿寿命命)进进行行记录记录，并并定期定期清清洁洁。一般灯管累。一般灯管累计计使用使用时时数达数达到到10001000小小时时后后应应予以更予以更换换。10制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司6.6.6.6.化化化化学学学学药剂药剂消毒消毒消毒消毒只有在其他只有在其他清清洗消毒方法均不能适用洗消毒方法均不能适用时时，才考，才考虑虑使用化使用化学学药剂药剂进进行行清清洗消毒。洗消毒。清清洁剂洁剂、消毒、消毒剂剂的
19、的浓浓度、循度、循环环和（或）浸泡和（或）浸泡时间时间以及消毒以及消毒灭灭菌菌周期等工周期等工艺艺参数参数应经过验证应经过验证，不，不稳稳定的消毒定的消毒剂应进剂应进行持行持续浓续浓度度的的测测定。定。消毒消毒剂剂及其分解及其分解产产物和消毒物和消毒剂剂配方中的其配方中的其它它成成份份（如（如稳稳定定剂剂）有有时时候候并并不能通不能通过过清清洗完全去除，洗完全去除，清清除消毒除消毒剂剂的的清清（冲）洗方（冲）洗方法及法及清清洗后洗后残残留留浓浓度度应经过验证应经过验证。应选应选用食用用食用级级或化或化学学试剂级纯试剂级纯度的消毒度的消毒剂剂。应应使用相使用相应纯应纯度的水度的水来来配制配制清清
20、洁洁液或消毒液或消毒剂剂溶液。溶液。大部分消毒大部分消毒剂为剂为强强氧氧化化剂剂或或还还原原剂剂，贮贮存存条条件要求件要求较较高。在水高。在水中更不中更不稳稳定，因此定，因此应应制定相制定相应应的有效期的有效期并并在在规规定期限定期限内内使用。使用。11制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司6.6.6.6.化化化化学学学学药剂药剂消毒消毒消毒消毒 亚亚硫酸硫酸硫酸硫酸氢钠氢钠或焦或焦或焦或焦亚亚硫酸硫酸硫酸硫酸钠钠还还原原剂剂，常用于反渗透膜前去除溶解，常用于反渗透膜前去除溶解氧氧、含、含氯杀氯杀菌菌剂剂、臭、臭氧氧等等氧氧化化剂剂残
21、残留，同留，同时时也可在反渗透膜正常也可在反渗透膜正常运运行期行期间间用作冲用作冲击击消毒消毒（连续连续地向原水中加入地向原水中加入杀杀菌菌剂剂），膜前加入少量的），膜前加入少量的亚亚硫酸硫酸氢钠氢钠经经脱脱盐盐后可后可从从浓浓水排除，但水排除，但浓浓度度较较高高时时也需也需将将出水排除。出水排除。每隔每隔2424小小时时加入加入5001,000ppm 5001,000ppm 的的亚亚硫酸硫酸氢钠氢钠30 30 分分钟钟，也可，也可防止生物膜的形成。防止生物膜的形成。系系统统中短期停中短期停运运期期间间，将将反渗透膜元件浸泡在反渗透膜元件浸泡在1%(wt)1%(wt)亚亚硫酸硫酸氢氢钠钠的保的
22、保护护液中，可抑制微生物特液中，可抑制微生物特别别是需是需氧氧菌的生菌的生长长，长长期停期停运运时应时应定期更定期更换换。12制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司6.6.6.6.化化化化学学学学药剂药剂消毒消毒消毒消毒 DBNPADBNPADBNPADBNPA（2,2-2,2-2,2-2,2-双溴双溴双溴双溴代代代代-3-3-3-3-次次次次氮氮氮氮基基基基-丙丙丙丙酰酰胺胺胺胺）常用于反渗透膜的周期性消毒。常用于反渗透膜的周期性消毒。微生物微生物污污染程度低的水源，每染程度低的水源，每5 5天加入天加入1030ppm 1030pp
23、m 的的DBNPADBNPA处处理理30 30 分分钟钟到到3 3 小小时时，如果水中含，如果水中含100CFU/ml100CFU/ml的菌落的菌落总总数数或已或已经经确确认认存在生物膜存在生物膜污污染染时时，投加方式，投加方式为连续为连续3 3 小小时时30ppm30ppm。水中含有水中含有还还原原剂时剂时，需投加更高，需投加更高浓浓度的度的DBNPADBNPA。异异异异噻唑噻唑啉啉啉啉酮酮（isothiazolonesisothiazolonesisothiazolonesisothiazolones）为为非非氧氧化性化性杀杀菌菌剂剂，常用于反渗透膜的周期性消毒。，常用于反渗透膜的周期性消
24、毒。常用消毒常用消毒剂剂量量20-100mg/L20-100mg/L。系系统统停停运运期期间间，将将反渗透膜元件浸泡在反渗透膜元件浸泡在0.15%0.15%异异噻唑噻唑啉啉酮酮溶液溶液中，可中，可长长期抑菌。期抑菌。DBNPADBNPA或或异异噻唑噻唑啉啉酮酮及其分解及其分解产产物和配方中的其物和配方中的其它它成成份并份并不能被膜完全不能被膜完全脱脱除，因此不能作除，因此不能作为预为预防性消毒。在投加防性消毒。在投加DBNPADBNPA或或异异噻唑噻唑啉啉酮酮消毒消毒剂剂期期间间，应应将将产产水排掉。水排掉。13制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业
25、有限公司有限公司6.6.6.6.化化化化学学学学药剂药剂消毒消毒消毒消毒 含含含含氯氯消毒消毒消毒消毒剂剂可作可作为为多介多介质过滤质过滤器、水箱的周期性消毒；直接使用地面水器、水箱的周期性消毒；直接使用地面水时时，也作也作为预为预防性消毒。防性消毒。虽虽然有耐然有耐氯氯的反渗透膜元件，可承受短的反渗透膜元件，可承受短时间时间低低浓浓度游离度游离氯氯（次（次氯氯酸）的攻酸）的攻击击，但是膜，但是膜对对它它的抵抗能力是有限的。在低的抵抗能力是有限的。在低浓浓度度条条件下其件下其杀杀菌效能也很有限，因此不建菌效能也很有限，因此不建议议采用。采用。氧氧化化剂剂可使离子交可使离子交换树换树脂脂氧氧化，
26、也不能用于化，也不能用于树树脂的消毒。脂的消毒。过过氧氧氧氧化化化化氢氢/过过氧氧氧氧乙酸乙酸乙酸乙酸可用于多介可用于多介质过滤质过滤器、水箱的周期性消毒，特定器、水箱的周期性消毒，特定条条件下也可用件下也可用于膜元件的周期性消毒，不建于膜元件的周期性消毒，不建议议用于用于树树脂消毒。脂消毒。单单独独使用：使用：3%3%过过氧氧化化氢氢或或 0.7%0.7%过过氧氧乙酸溶液，循乙酸溶液，循环环或浸泡或浸泡30min30min以上。以上。与与过过氧氧乙酸合用：乙酸合用：0.25-0.50%0.25-0.50%，循，循环环或浸泡或浸泡212 212 小小时时(杀杀菌率菌率90%-99%)90%-9
27、9%)。用于膜元件消毒用于膜元件消毒时时，允，允许许最高最高浓浓度度为为0.2%0.2%，最高，最高温温度度为为2525。14制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司6.6.6.6.化化化化学学学学药剂药剂消毒消毒消毒消毒 甲甲甲甲醛醛由于具有致癌由于具有致癌倾倾向，已被逐向，已被逐渐渐限制使用。限制使用。仅仅在不得已的情在不得已的情况况下用于离子交下用于离子交换树换树脂的消毒，也曾用于反渗透脂的消毒，也曾用于反渗透膜的膜的长长期停用保期停用保护护。一般使用一般使用0.5%3%0.5%3%的的浓浓度消毒，也有使用度消毒，也有使用0.1%
28、1%0.1%1%的低的低浓浓度。度。消毒后的消毒后的清清洗方法和洗方法和残残留留浓浓度度应应并并经过验证经过验证，限度和，限度和检测检测方法可方法可参参照生活照生活饮饮用水用水卫卫生生标标准（不得准（不得过过0.9mg/L0.9mg/L）。）。清清清清洗洗洗洗剂剂和和和和清清清清洁剂洁剂用于离子交用于离子交换树换树脂再生、反渗透膜除垢、脂再生、反渗透膜除垢、贮贮存分配系存分配系统统清清洗的酸洗的酸碱碱溶液，某些表面活性溶液，某些表面活性剂类剂类清清洁剂洁剂也具有也具有杀杀菌或抑菌作用。菌或抑菌作用。用再生用再生剂处剂处理可能是离子交理可能是离子交换树换树脂最适合的消毒措施，如按消毒脂最适合的消
29、毒措施，如按消毒间间隔隔进进行再生行再生(不等到不等到树树脂老化再脂老化再来来活化再生活化再生)，可以，可以认为认为是有效是有效的消毒手段之一。的消毒手段之一。15制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司7.7.清清洗消毒周期洗消毒周期水系水系统统的的清清洗消毒周期洗消毒周期应应根据根据产产品品剂剂型、原水微生物型、原水微生物污污染程度、染程度、水系水系统设计统设计、清清洗消毒（洗消毒（灭灭菌）方法等因素菌）方法等因素综综合合进进行考行考虑虑，最，最佳的佳的清清洗消毒（洗消毒（灭灭菌）菌）频频率率应应根据每根据每个个系系统统的的实际实际
30、情情况并况并经过经过验证验证后而定。后而定。一般一般认为认为，水系，水系统统在接在接触触各各种种微生物微生物35 35 天之后就天之后就会会形成生物形成生物膜，因此，在生物活膜，因此，在生物活动动旺盛期（夏季），消毒旺盛期（夏季），消毒频频次次应应以每以每35 35 天天(最多不超最多不超过过7 7天天)一次一次为为宜，在生物活宜，在生物活动动非旺盛期（冬季），非旺盛期（冬季），大大约约每每7 7 天天(最多不超最多不超过过1515天天)一次一次为为宜。注射用水系宜。注射用水系统统的消毒的消毒（灭灭菌）菌）频频次次还应还应适适当当增加。增加。对对因吸附有机物而特因吸附有机物而特别别容易滋生微生
31、物的活性炭柱，可适容易滋生微生物的活性炭柱，可适当当增增加加清清洗消毒洗消毒频频次；次；对对始始终终有足有足够浓够浓度余度余氯氯通通过过的多介的多介质质柱，柱，清清洗消毒的洗消毒的时间间时间间隔可适隔可适当当延延长长。连续连续生生产产的水系的水系统统清清洗消毒的洗消毒的时间间时间间隔可适隔可适当当延延长长，而，而对间对间隙隙生生产产的水系的水系统统，最好在每次，最好在每次开开工前都工前都进进行行清清洗、消毒（洗、消毒（灭灭菌）。菌）。16制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司8.8.8.8.水系水系水系水系统统清清清清洗消毒的常洗消毒
32、的常洗消毒的常洗消毒的常见问题见问题选用的清洗、消毒或灭菌方法不恰当或实际无法执行。如采用纯蒸汽在线灭菌的呼吸器出气口未安装阀门，采用巴氏消毒的系统中选用了普通的非热水膜元件，或非耐高温型或转型树脂。清洗、消毒（灭菌）周期不合理，又没有足够的验证数据支持。未对主要制水装置如原水储罐、活性炭过滤器、反渗透机组、离子交换柱、过滤器等制订清洗、灭菌（消毒）方法。疏忽对用水点阀门后的管道、制水设备出水口至贮罐的管道、过滤器、呼吸器等部位或部件的清洗、消毒（灭菌）。清洗（消毒）周期仅针对连续生产时的情形，未对停机一段时间后的清洗（消毒）程序作出明确规定。清洗、消毒周期与实际执行不一致，或无清洗消毒记录。
33、17制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司8.8.8.8.水系水系水系水系统统清清清清洗消毒的常洗消毒的常洗消毒的常洗消毒的常见问题见问题纯蒸汽灭菌时，疏水器的安装位置不合理，存在多个冷点又未对其进行分析。未制定纯蒸汽灭菌后的保护措施，或实际未执行。未规定纯蒸汽灭菌后至开始生产的最长时间间隔，或未进行验证，或实际未执行。巴氏消毒时只有换热器出水口的温度指示。活性炭柱巴氏消毒后未规定需进行反冲洗，或实际未执行。臭氧水预防性消毒时用水点无臭氧毁灭装置，或残留臭氧浓度未进行验证。用清洁剂、消毒剂清洗消毒时，未对清洁剂、消毒剂的残留量进行验证
34、。选用不恰当（包括品种和纯度）的清洗剂、消毒剂，或清洗剂、消毒剂贮存不当、过期使用。18制制药用水制用水制备工工艺及其及其质量控制量控制赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司结束束语 本文中的本文中的观点点仅代表代表个个人的理解和看法。人的理解和看法。本本讲稿中的部分稿中的部分图片及片及内内容引用容引用钱应璞璞“空空气气净化系化系统、工、工艺用水系用水系统与与验证”、“工用工程系工用工程系统设计与与验证确确认”培培训PPTPPT的截的截图。主要主要参参考文考文献献：11钱应璞，制璞，制药用水系用水系统设计与与实践践，化，化学学工工业出版社，出版社，2001.62001.622冯庆、黄黄浩，制浩，制药用水用水储存及分配系存及分配系统设计，医医药工工业设计，20102010，31(1)31(1)：16162 24 433陶氏陶氏FILMTECFILMTEC反渗透和反渗透和纳滤膜元件膜元件产品品与与技技术手手册册，20082008版版 谢谢大家谢谢大家！杭州易舒特杭州易舒特药业有限公司有限公司 赵文文荣荣 联系系电话：19