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1、第十四章第十四章第十四章第十四章新药的药物动力学探讨新药的药物动力学探讨新药的药物动力学探讨新药的药物动力学探讨 目的要求目的要求 1 1、驾驭新新药药物物动力学探力学探讨的基本内容与基本方法。的基本内容与基本方法。2 2、驾驭生物利用度和生物等效性的概念与生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。方法。3 3、驾驭控控缓释制制剂的体内外的体内外评价方法及价方法及剂量量设计方法。方法。4 4、熟悉新、熟悉新药药物物动力学探力学探讨的作用。的作用。5 5、熟悉生物利用度的、熟悉生物利用度的结果果处理方法。理方法。6 6、了解生物、了解生物样品品检测的特点和方法。的特点和方法。7 7、了解、了解药物
2、物动力学探力学探讨中常用的中常用的软件。件。8 8、了解、了解缓控控释制制剂稳态时血血药浓度波度波动状况的状况的评价指价指标。第一第一节 新新药药物物动力学探力学探讨的内容的内容一、新一、新药探探讨开开发中中药物物动力学的作用力学的作用二、新二、新药临床前床前药物物动力学探力学探讨的基本要求及探的基本要求及探讨内容内容三、新三、新药临床床药物物动力学探力学探讨的基本要求及内容的基本要求及内容四、新四、新药药物物动力学探力学探讨中生物中生物样本的本的测定方法定方法五、五、计算机在算机在药物物动力学探力学探讨中的中的应用用新新药探探讨开开发中中药物物动力学的作用力学的作用1 1、临床前床前药物物动
3、力学探力学探讨 通通过动物体内和体外的探物体内和体外的探讨方法，揭示方法，揭示药物物在体内的在体内的动态变更更规律，律，获得得药物的基本物的基本药代代动力学参数，力学参数，阐明明药物的吸取、分布、代物的吸取、分布、代谢和排泄和排泄的的过程和特点。程和特点。2 2、临床床药物物动力学探力学探讨 旨在旨在阐明明药物在人体内的吸取、分布、代物在人体内的吸取、分布、代谢和排泄的和排泄的动态变更更规律。律。新新药临床前床前药物物动力学探力学探讨的基本原的基本原则：（1 1）试验目的明确；目的明确；（2 2）试验设计合理；合理；（3 3）分析方法牢靠；）分析方法牢靠；（4 4）所得参数全面，）所得参数全面
4、，满足足评价要求；价要求；（5 5）对试验结果果应进行行综合分析与合分析与评价；价；（6 6）具体）具体问题具体分析。具体分析。新新药临床前床前药物物动力学探力学探讨的基本要求的基本要求试验药品品 质量量稳定且与定且与药效学或毒理学探效学或毒理学探讨所用所用试验药品一品一样。试验动物物 一般接受成年和健康一般接受成年和健康动物。常用的有犬、物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。选择试验动物的基本原物的基本原则：首：首选动物物应与与药效学或毒理学探效学或毒理学探讨一一样；创新新药应选用两种用两种动物或物或两种以上的两种以上的动物，其中一种物，其中一种为啮齿类动物，另一种
5、物，另一种为非非啮齿类动物，其他物，其他类别药物，可物，可选用一种用一种动物物进行行试验；口服；口服给药不宜不宜选用兔等食草用兔等食草类动物。物。3 3、给药途径和途径和给药剂量量 应尽可能与尽可能与临床用床用药一一样。药动学探学探讨至少至少应设三个三个剂量量组，高，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小量一般接近于最大耐受量，中、小剂量量依据依据动物有效物有效剂量的上下限范量的上下限范围选取。以考察取。以考察药代代过程是否程是否线性和性和说明明药效和毒性。效和毒性。4 4、取、取样时间点支配点支配 吸取相：吸取相：2 23 3个采个采样点点 Cmax Cmax旁旁边：至少：至少3 3个采个采样点
6、点 消退相：消退相：4 46 6个采个采样点点 采采样时间至少至少应持持续到到3 35 5个半衰期，或持个半衰期，或持续到血到血药浓度度为 CmaxCmax的的1/101/101/201/20。5 5、药时曲曲线数据数据处理理 要求供要求供应的基本的基本药动学参数有：学参数有：静注静注给药的的t1/2t1/2、V V、AUC AUC和和ClCl等；等；血管外血管外给药的的kaka、CmaxCmax、tmaxtmax、t1/2 t1/2 和和AUCAUC等。等。水溶性水溶性药物：物：应供供应血管外血管外给药的确定生物利用度。的确定生物利用度。缓、控、控释制制剂：应依据多次依据多次给药稳态时完整完
7、整给药间隔的血隔的血药浓度度-时间数据，供数据，供应稳态时达峰达峰时间tmax tmax、稳态峰峰浓度等。度等。临床前床前药物物动力学探力学探讨内容内容血血药浓度度-时间曲曲线吸取吸取分布分布血血浆蛋白蛋白结合率合率药物生物物生物转化化药物排泄物排泄对药物代物代谢酶活性的影响活性的影响血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线1.剂量的选择：在有效平安范围内，要选择三种剂量2.给药后取血时间应留意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时应体现吸取相、平衡相和消退相。试验视察期不小于3个半衰期。3.口服给药,一般在给药前禁食12h。探讨口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。4.尽量从同一动物多次采样以避开
8、接受多只动物合并样品。药物的分布药物的分布选用大鼠或小鼠做分布试验较为便利。选用大鼠或小鼠做分布试验较为便利。选选择择剂剂量量后后、至至少少测测定定药药物物在在心心、肝肝、脾脾、肺肺、肾肾、胃胃肠肠道道、生生殖殖腺腺、脑脑、脂脂肪肪、骨骨髓髓肌肌等等组组织织的的分分布布。特特殊殊留留意意药药物物在在靶器官靶器官/靶组织靶组织(包括药效学与毒理学包括药效学与毒理学)的分布。的分布。以以血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线作作参参考考,选选2-32-3个个时时间间点点分分别别代代表表分分布布相相、平平衡衡相相和和消消退退相相的的药药物物。每每个个时时间间点点的的组组织织,必必需需有有至至少少5 5只
9、动物的数据。只动物的数据。拟拟通通过过改改进进剂剂型型而而增增加加组组织织分分布布的的药药物物，应应当当供供应应改改进进剂剂型型与原剂型比较的组织分布探讨，以支持其立题依据。与原剂型比较的组织分布探讨，以支持其立题依据。药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合探探讨药物物与与血血浆蛋蛋白白结合合的的方方法法包包括括平平衡衡透透析析法、超法、超滤法、超速离心法、凝胶法、超速离心法、凝胶过滤法等法等留意事项留意事项药物物与与血血浆蛋蛋白白结合合程程度度受受很很多多因因素素影影响响,如如血血浆pHpH、血血浆浓度度、药物物浓度度等等。血血浆pHpH应固固定定为7.4,7.4,至至少少选择三三个个血血
10、药浓度度(包括有效包括有效浓度在内度在内)进行行试验。必需必需证明明药物与半透膜本身有无物与半透膜本身有无结合合,并做比照予以校正。并做比照予以校正。可被血可被血浆转化的化的药物物,应加入少量加入少量酶抑制抑制剂,以以终止其止其转化。化。建建议进行比行比较试验对于于蛋蛋白白结合合率率大大于于90%90%以以上上的的药物物，建建议开开展展体体外外药物物竞争争结合合试验。药物的代谢药物的代谢考察考察转化化类型、代型、代谢途径、代途径、代谢物物结构及量、代构及量、代谢酶等等 其中其中对药物代物代谢酶的影响：的影响：视察察药物物对细胞色素胞色素P450P450同功同功酶的的诱导或抑制作用；或抑制作用；
11、应用肝微粒体技用肝微粒体技术，了解代，了解代谢相互作用或种族差异。相互作用或种族差异。药物的排泄药物的排泄确定确定药物的排泄途物的排泄途经、排泄速率和各排泄途、排泄速率和各排泄途经的排泄量。的排泄量。药物排泄物排泄试验一般一般选用小鼠或大鼠用小鼠或大鼠进行。行。新药临床药物动力学的基本内容与要求新药临床药物动力学的基本内容与要求临床床药物物动力学探力学探讨的的GCPGCP要求要求受受试药物的要求物的要求受受试者的者的选择剂量的确定量的确定药时曲曲线的数据的的数据的测定定药时曲曲线的数据的的数据的处理理新新药临床床药物物动力学探力学探讨报告告1.1.符合符合GCPGCP要求要求 试验的方案的方案
12、设计与与试验过程中，均程中，均应留意留意对受受试者的者的爱护。2 2伦理学考理学考虑 依据依据GCPGCP原原则制制订试验方案并方案并经伦理委理委员会探会探讨批准，批准，受受试者必需自愿参与者必需自愿参与试验，并，并签订书面知情同意面知情同意书。3.3.受受试药物物 应为经国家国家药检部部门检验合格，符合合格，符合临床探床探讨用用质量量标准准的中的中试放大放大产品。品。新药临床药物动力学探讨的基本要求新药临床药物动力学探讨的基本要求4.4.受受试者的者的选择 期期临床床药物物动力学力学试验时，应选择健康志愿健康志愿者。年者。年龄以以18184545岁为宜。体重符合宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜
13、酒。准。不吸烟、不嗜酒。5.5.剂量确定量确定 一般一般选用低、中、高三种用低、中、高三种剂量。高量。高剂量量组剂量必需量必需接近或等于人最大耐受的接近或等于人最大耐受的剂量。量。6.6.药时曲曲线的数据的数据测定定 单剂量和多量和多剂量量试验时，均确定，均确定1212例以上受例以上受试者。者。多多剂量量试验时，依据，依据给药次数不同而确定不同的服次数不同而确定不同的服药方法，具体参方法，具体参见教材和教材和辅导材料。取血材料。取血时间点可参点可参见临床前床前药物物动力学探力学探讨的相关内容。的相关内容。7.7.药时曲曲线数据数据处理理 通通过单次次给药测得的各受得的各受试者血者血药浓度度-时
14、间数据，需数据，需获得的主要得的主要药物物动力学参数包括：力学参数包括：k ka a、t tmaxmax、C Cmaxmax、AUCAUC、V V、k k、t t1 12 2和和ClCl等。从尿等。从尿药浓度估算度估算药物物经肾排泄的速率和排泄的速率和总量。量。通通过多次多次给药的的稳态血血药浓度度-时间曲曲线数据，求得主要数据，求得主要药物物动力力学参数包括：学参数包括：t tmaxmax、t tmaxmax、t t1/21/2、ClCl、稳态血血药浓度度-时间曲曲线下面下面积AUCssAUCss及及DFDF等。等。新新药药物物动力学探力学探讨中生物中生物样本的本的测定方法定方法生物生物样品
15、的特点：品的特点：*取取样量少量少*药物物浓度低度低*干干扰物物质多多*个体差异大个体差异大生物生物样本的本的测定方法：定方法：（1 1）色）色谱法：气相色法：气相色谱法法 高效液相色高效液相色谱法法 色色谱质谱联用法等；用法等；（2 2）免疫学方法：放射免疫分析法）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法免疫分析法 荧光免疫分析法等光免疫分析法等（3 3）微生物学方法）微生物学方法 测定方法留意点测定方法留意点依依据据试验室室条条件件,首首选HPLCHPLC、GCGC等等分分别方方法法,以以及及紫紫外外、荧光等光等测定方法。定方法。用用放放射射性性核核素素标记药物物,在在用用前前要要进行行纯
16、度度检查,放放化化纯度度要要95%95%。定位。定位标记要指明要指明标记位置。位置。放放射射免免疫疫法法和和酶标免免疫疫法法具具有有确确定定特特异异性性,灵灵敏敏度度高高,但但原原药与与其其代代谢产物物或或内内源源性性物物质常常有有交交叉叉反反应,需需供供应证据据,说明特异性。明特异性。生生物物检定定法法常常能能反反映映药效效学学本本质,但但一一般般特特异异性性较差差,最最好好用特异性高的方法予以用特异性高的方法予以对比、比、证明明,否否则应加以加以说明。明。生物样本测定方法的方法学验证指标：生物样本测定方法的方法学验证指标：1、精密度、精密度2、精确度、精确度3、特异性、特异性4、样品稳定性
17、、样品稳定性5、回收率、回收率6、标准曲线和定量范围、标准曲线和定量范围7、定量下限、定量下限目前用于生物样品测定的部分仪器目前用于生物样品测定的部分仪器填充柱超填充柱超临界流体色界流体色谱仪微量毛微量毛细HPLCHPLC系系统分析分析 纯化化LC-MSLC-MS系系统GC-MSGC-MS系系统正正电子放射断子放射断层显像像(Positron Emission Tomography,PET)(Positron Emission Tomography,PET)基本原理：基本原理：利用回旋加速器加速利用回旋加速器加速带电粒子粒子(如如质子、子、氘核核)轰击靶核靶核发生核反生核反应,产生正生正电子放
18、子放射性核素射性核素,通通过有机合成或无机反有机合成或无机反应制制备各种正各种正电子子显像像剂。显像像剂进入体内后定入体内后定位于靶器官位于靶器官,在衰在衰变过程中放射程中放射带正正电荷荷的的电子。子。这种正种正电子与人体子与人体组织中的中的负电子相互作用子相互作用,产生能量相等、方向相反的生能量相等、方向相反的两个高能光子两个高能光子,两个光子被两个光子被PETPET仪相相对的的两个探两个探头同同时检测到，到，这被称被称为“符合事符合事务”，表明两个探，表明两个探头连线上存在着被正上存在着被正电子核素子核素标记的的药物。物。“符合事符合事务”的多少的多少则由由药物在局部的密集程度确定。物在局
19、部的密集程度确定。PETPET能能对体内放射性体内放射性标记的的药物的分布物的分布进行精确行精确的定位和定量，再的定位和定量，再经过计算机重建，即可算机重建，即可获得三得三维的分布的分布图像。像。PET-CTPET-CT扫描描仪PETPET被用于被用于肿瘤的瘤的诊断断PETPET的的优点：点：1 1、小、小动物物PETPET显像的方法和像的方法和结果可果可类推到人体探推到人体探讨，缩短了新化合物短了新化合物进入入临床床应用的用的时间。2 2、可以在同一、可以在同一动物身上物身上进行无行无损伤的反复的反复试验，削减削减试验动物的运用，并且可以物的运用，并且可以对同一只同一只动物在物在不同不同时间
20、点点进行探行探讨，消退种属差异。，消退种属差异。3 3、PET PET 显像可以像可以对试验动物物进行行动态扫描，能描，能获得得动态的数据的数据资料。料。4 4、可、可对整个整个动物物进行有效的行有效的测量和在体外快速量和在体外快速的的扫描，从而描，从而对整个整个试验过程程进行行纵向探向探讨，可，可以以视察察动物体内疾病的物体内疾病的发展状况以及展状况以及药物物对疾病疾病的治的治疗效果，快速得出更加明确的效果，快速得出更加明确的结论。PETPET的局限性：的局限性：1 1、PETPET设备较昂昂贵,试验费用高。用高。2 2、PETPET用示踪用示踪剂品种有限，品种有限，而且而且标记过程操作困程
21、操作困难，或某些或某些药物的示踪物的示踪剂难以以标记。3 3、有些、有些标记化合物在体化合物在体内不内不稳定易分解定易分解,PET,PET 图像像难以区分以区分标记药物与代物与代谢物。物。计算机在药物动力学探讨中的应用计算机在药物动力学探讨中的应用主要主要软件介件介绍3P87/973P87/97软件：国内件：国内应用用较广，可广，可处理各种用理各种用药途径的途径的线性和非性和非线性性药动学模型，学模型，给出有关的出有关的药动学参数及各种学参数及各种图表的具体表的具体结果。果。DASDAS软件：是在件：是在NDST-21NDST-21基基础上上发展起来，在微展起来，在微软视窗下运行的窗下运行的专
22、业统计软件包。件包。DASDAS可完成可完成临床前床前药学、学、药理以及理以及临床新床新药探探讨关系关系亲密的各种密的各种统计计算，算，WinNonlinWinNonlin软件：国外最常用的件：国外最常用的药动学学软件，被件，被认为可用于几乎全部的可用于几乎全部的药动、药效及非房室模型的分析。效及非房室模型的分析。NDSTNDST软件：可件：可进行与行与临床前床前药理及理及临床新床新药探探讨关系关系亲密的各种密的各种统计计算。算。PKBP-N1PKBP-N1软件：件：计算方法主要有：最算方法主要有：最优化方法中的化方法中的单纯形法、解冲突方程形法、解冲突方程组的正交化方法与二分法、的正交化方法
23、与二分法、样条插条插值法、法、优选法和逐次直法和逐次直线回来法等。回来法等。NONMENNONMEN软件：主要用于群体件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体学的参数估算及分析，是群体药动学分析学分析的主流的主流软件。件。其次节其次节 生物利用度与生物等效性生物利用度与生物等效性一、生物利用度与生物等效性的概念一、生物利用度与生物等效性的概念二、生物利用度和生物等效性探讨在新药探讨中的作用二、生物利用度和生物等效性探讨在新药探讨中的作用三、生物等效性评价方法三、生物等效性评价方法四、生物利用度探讨方法四、生物利用度探讨方法五、生物等效性统计分析五、生物等效性统计分析生物利用度的概念生物利
24、用度的概念生物利用度（生物利用度（Bioavailability,BABioavailability,BA）是指）是指剂型中的型中的药物被吸取物被吸取进入体循入体循环的速度的速度(rate of(rate of bioavailability,RBA)bioavailability,RBA)与程度（与程度（extent of extent of bioavailability,EBAbioavailability,EBA）。）。包括确定生物利用度和相包括确定生物利用度和相对生物利用度生物利用度确定生物利用度（确定生物利用度（absolute bioavailabilityabsolute bi
25、oavailability）是）是药物吸物吸取取进入体循入体循环的量与的量与给药剂量的比量的比值，是以静脉，是以静脉给药制制剂（通常（通常认为静脉静脉给药制制剂生物利用度生物利用度为100%100%）为参比制参比制剂获得的得的药物吸取物吸取进入体循入体循环的相的相对量。量。相相对生物利用度（生物利用度（relative bioavailabilityrelative bioavailability）是以其他）是以其他非静脉途径非静脉途径给药的制的制剂（如片（如片剂和口服溶液）和口服溶液）为参比制参比制剂获得的得的药物吸取物吸取进入体循入体循环的相的相对量，是同一种量，是同一种药物不同物不同制制
26、剂之之间比比较吸取程度与速度而得到的生物利用度。吸取程度与速度而得到的生物利用度。计算公式：算公式：相相对生物利用度生物利用度 确定生物利用度确定生物利用度要求要求进行生物利用度探行生物利用度探讨的的药物物 新开新开发的的药物物产品品,尤其是口服制尤其是口服制剂。变更更剂型的型的产品。品。变更更处方与工方与工艺的的产品品(仿制仿制产品品)。有必要进行生物利用度探讨的药物有必要进行生物利用度探讨的药物预防与治防与治疗严峻疾病的峻疾病的药物物治治疗指数窄的指数窄的药物治物治疗指数是毒性指数是毒性浓度与有效度与有效浓度度的比的比值水溶性低的水溶性低的药物：水溶解度低于物：水溶解度低于5mg/ml5m
27、g/ml溶解速度慢的溶解速度慢的药物物有胃有胃肠道中生物道中生物转化或在胃化或在胃肠中不中不稳定的定的药物物 有特殊理化性有特殊理化性质的的药物如多晶型物如多晶型药物物,溶溶剂化物、粒化物、粒度影响吸取的度影响吸取的药物物赋形形剂比例高的比例高的产品品药剂等效性（等效性（pharmaceutical equivalencepharmaceutical equivalence）：假如两制）：假如两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同型，符合同样的或的或可比可比较的的质量量标准，准，则可以可以认为它它们是是药学等效的。学等效的。生物等效性（生物等效性（B
28、ioequivalence,BEBioequivalence,BE）：是指一种）：是指一种药物的不同物的不同制制剂在相同在相同试验条件下，条件下，给以相同以相同剂量，反映其吸取程度量，反映其吸取程度和速度的主要和速度的主要药物物动力学参数无力学参数无统计学差异。学差异。生物等效性及相关概念生物等效性及相关概念生物等效性与生物等效性与药剂等效性的区分等效性的区分药剂等效性没有反映等效性没有反映药物制物制剂在体内的状况。在体内的状况。生生物物等等效效性性的的探探讨,反反映映了了药物物制制剂的的生生物物学学标准准,对临床床疗效供效供应干脆的干脆的证明。明。生物等效性生物等效性评价方法价方法SFDAS
29、FDA举荐的方法从高到低排列荐的方法从高到低排列为：*药物物动力学探力学探讨方法方法*药效效动力学探力学探讨方法方法*临床比床比较试验方法方法*体外探体外探讨方法方法1 1、药物物动力学力学评价方法价方法 接受峰接受峰浓度度CmaxCmax、达峰、达峰时间tmaxtmax和血和血药浓度度-时间曲曲线下面下面积AUCAUC全面全面评价。价。2 2、药效效动力学力学评价方法价方法 接受明确的可分接受明确的可分级定量的人体定量的人体药效学指效学指标通通过效效应-时间曲曲线（Effect-Time Effect-Time curvecurve）与参比制）与参比制剂比比较来确定生物等效性。来确定生物等效
30、性。3 3、临床随机比照床随机比照试验评价方法价方法 赐予患者两种（或多种）予患者两种（或多种）药物制物制剂后，通后，通过视察察药物的物的疗效、不良反效、不良反应与毒性之与毒性之间的差异的差异进行行评价（价（100100例）。例）。4 4、体外探、体外探讨 鉴于体外于体外结果并不能完全代替体内行果并不能完全代替体内行为，一般不提倡用体外的方法来确定生物等，一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性效性 。生物利用度的探生物利用度的探讨方法方法血血药浓度法度法尿尿药数据法数据法药理效理效应法法（一）血（一）血药浓度法度法 药物的吸取量物的吸取量应等于等于剂量乘以吸取分数量乘以吸取分数f f，即制即制
31、剂的生物利用度的生物利用度F F为（二）尿（二）尿药数据法数据法 假如假如药物大部分（物大部分（70%70%）经尿排泄，而且尿排泄，而且药物在尿中的累物在尿中的累积排泄量与排泄量与药物吸取物吸取总量的量的比比值保持不保持不变，则可用可用药物在尿中排泄的数物在尿中排泄的数据估算生物利用度。据估算生物利用度。（三）（三）药理效理效应法法 在某些状况下由于分析方法精密度不在某些状况下由于分析方法精密度不够，重重现性差或其它性差或其它缘由，无法由，无法进行血行血药浓度度测定，可以用急性定，可以用急性药理作用（如瞳孔放大、心理作用（如瞳孔放大、心率或血率或血压）作）作为药物生物利用度物生物利用度测定的指
32、定的指标。生物利用度(生物等效性)的试验设计 探探讨单位位分析方法的指分析方法的指标与要求与要求探探讨对象象受受试制制剂与参比制与参比制剂试验设计洗洗净期期给药剂量与方法量与方法采采样点的确定点的确定结果果处理理1 1探探讨单位的基本条件位的基本条件 要求探要求探讨单位位应有良好的医有良好的医疗监护条件，良条件，良好的分析好的分析测试条件和良好的数据分析条件和良好的数据分析处理理条件。条件。参与生物利用度探参与生物利用度探讨的人的人员，应包括包括临床床药物物动力学探力学探讨人人员、临床医床医师、分析、分析检验技技术人人员和和护理人理人员等。等。2 2供供试品的基本要求品的基本要求 供供试品的品
33、的临床前探床前探讨工作已工作已经完成并通完成并通过严格的格的临床前床前评审，获得了国家食品得了国家食品药品品监督管理局的督管理局的临床床试验批文。批文。供供试品品应当在符合当在符合GMPGMP条件的条件的车间制制备，制，制备过程程应当当严格格执行行GMPGMP的要求，的要求，应符合国家符合国家药品品监督管理局督管理局审定的定的药品品标准要求并有准要求并有质量量检验报告。告。3 3参比制参比制剂的的选择 参比制参比制剂选择方法：方法：确定生物利用度探确定生物利用度探讨选用在我国已用在我国已获得上市得上市许可的相同可的相同药物静脉注射物静脉注射剂作作为参比制参比制剂。相相对生物利用度探生物利用度探
34、讨时，选用在我国已用在我国已获得上市得上市许可的相同可的相同药物相同物相同剂型的主型的主导产品作品作为参比制参比制剂；若；若为完成特定探完成特定探讨目的，可目的，可选用相同用相同药物的其它物的其它药剂学性学性质相近的上市相近的上市剂型型作作为参比制参比制剂，这类参比制参比制剂亦亦应为上市主上市主导产品。品。4 4检测方法的方法的选择与与评价价 生物生物样品中品中药物的分物的分别测定定应选灵敏度高、灵敏度高、专属性属性强、精密度好、精确度高的分析方法。、精密度好、精确度高的分析方法。生物生物样品分析方法确品分析方法确证完成后方可完成后方可测试未知未知样品。品。每个未知每个未知样品一般品一般测定一
35、次，必要定一次，必要时可可进行复行复测。每批生物每批生物样品品测定定时应建立新的建立新的标准曲准曲线，并随，并随行行测定高、中、低三个定高、中、低三个浓度的度的质控控样品。品。质控控样品品测定定结果的偏差一般果的偏差一般应小于小于2020。5 5对受受试对象的要求象的要求 临床生物等效性床生物等效性评价中的生物利用度探价中的生物利用度探讨，受，受试对象是健康人。年象是健康人。年龄一般一般18184040岁；性性别以男以男性性为宜；体重宜；体重应具具标准体重或接近准体重或接近标准体重，一准体重，一般要求般要求为标准体重（准体重（1 11010）范）范围内，或体内，或体重指数重指数BMI BMI
36、在在20202424范范围内；内；试验前两周内未服前两周内未服用其它用其它药物，且受物，且受试期期间忌烟、酒。忌烟、酒。6.6.试验设计 尽量避开生物因素与尽量避开生物因素与给药方法影响，成方法影响，成为生生物利用度物利用度试验应留意的重要留意的重要问题。生物利。生物利用度用度试验的的试验设计，主要目的就是，主要目的就是为了了消退个体差异与消退个体差异与试验周期周期对试验结果的影果的影响。响。生物利用度的生物利用度的试验设计要求接受随机交叉要求接受随机交叉试验设计方法。方法。7.7.洗洗净期期试验中中设置洗置洗净期是期是为了避开前一次所用了避开前一次所用药物物对后后一次一次试验产生影响。生影响
37、。洗洗净期由受期由受试药物物t1/2 t1/2 而定。洗而定。洗净期一般不小于期一般不小于7 7个个 t1/2 t1/2，洗洗净期通常期通常为1 1周或周或2 2周，半衰期周，半衰期长的的药物物须要更要更长的洗的洗净期。期。8.8.给药剂量与方法量与方法剂量量为临床常用量，最大不得超床常用量，最大不得超过最大平安最大平安剂量。当接量。当接受非受非临床治床治疗剂量量时，应供供应剂量量设置的依据。通常，置的依据。通常，供供试品与参比制品与参比制剂的的给药剂量量应当一当一样。一般制一般制剂的生物利用度的生物利用度试验一般接受一般接受单剂量量给药方式。方式。9.9.采采样点的确定点的确定包括吸取相、平
38、衡相及消退相。采包括吸取相、平衡相及消退相。采样持持续到到受受试药原形或其活性代原形或其活性代谢物物3 3倍倍t1/2t1/2后，或后，或持持续采采样至血至血药浓度度为CmaxCmax的的1/101/10以后。以后。应用尿用尿药法法时，要求收集受，要求收集受试药原形或其代原形或其代谢物物7 7倍倍t1/2t1/2后的全部尿后的全部尿样。10.10.试验中的医学中的医学监护 新新药的生物利用度的生物利用度试验方案需方案需经伦理委理委员会会审批通批通过方可方可进行行试验。生物利用度。生物利用度试验工作在一期工作在一期临床床试验的的视察室察室进行。受行。受试者者应得到医得到医护人人员的的监护。受。受
39、试期期间发生生的任何不良反的任何不良反应，均，均应刚好好处理和理和记录，并通并通报新新药开开发探探讨单位和位和药品品监督管理督管理部部门。11.11.结果果处理方法理方法应供供应如下如下资料：料：各受各受试者者经时过程的血程的血药浓度数据、平均度数据、平均值及及标准差，并准差，并绘制血制血药浓度度时间曲曲线。生物利用度生物利用度评价所需参数，如价所需参数，如药时曲曲线下面下面积AUC0t AUC0t 或或 AUC0 AUC0。峰峰值血血药浓度度CmaxCmax、达峰、达峰时间tmaxtmax，均，均为实测值。生物利用度生物利用度F F。其它其它药动学参数，如学参数，如MRTMRT、t1/2t1
40、/2等。等。尽量能供尽量能供应用血用血药浓度度时间数据数据拟合得到的血合得到的血药浓度随度随时间变更的更的规律及其相关律及其相关药动学参学参数。数。生物利用度试验的留意点生物利用度试验的留意点严格格选择受受试者、者、设立立严格的格的试验设计来削减或来削减或消退生物学因素与消退生物学因素与给药方法方法对生物利用度生物利用度测定的定的影响。影响。接受接受严格的自身比照、随机分格的自身比照、随机分组的的试验设计。无特殊状况，接受空腹无特殊状况，接受空腹给药；限制；限制饮水量和水量和饮用用水水温以削减水量和水温水水温以削减水量和水温对药物吸取的影响。物吸取的影响。受受试者者应无烟酒嗜好，无烟酒嗜好，试
41、验过程程应禁烟、酒、茶禁烟、酒、茶和咖啡。避开受和咖啡。避开受试者参与猛烈运者参与猛烈运动或静卧。或静卧。对血血药浓度的分析度的分析检测方法方法严格要求。格要求。生物等效性生物等效性评价的三个重要指价的三个重要指标血血药浓度度-时间曲曲线下下面面积AUCAUC与与药物物吸吸取取总量量成成正正比比,代代表表药物物吸取的程度。吸取的程度。达峰达峰时tmaxtmax表示吸取的速度。表示吸取的速度。峰峰浓度度CmaxCmax是是与与治治疗效效果果及及毒毒性性水水平平有有关关参参数数,也也与与药物物吸吸取取数数量有关。量有关。生物等效性评价生物等效性评价生物等效性的生物等效性的统计接受将受接受将受试药和
42、参比和参比药比比较,从其从其样本均本均数数,推断推断总体均数是否等效。体均数是否等效。统计分析多接受方差分析、双分析多接受方差分析、双单侧检验、置信区、置信区间、贝叶斯叶斯分析等。分析等。将将AUCAUC和和CmaxCmax两参数两参数,经对数数转换后后,以多因素方差分析。以多因素方差分析。(ANOVA)(ANOVA)进行推断行推断,比比较制制剂间,周期周期间和个体和个体间的差异的差异,如如P0.05 P0.05 说明无差异性。明无差异性。以双向单侧t检验和计算(12)%可信区间(90%可信区间)进行推断。双向单侧t检验,设定的无效假设是两药不等效,受试药在参比药确定范围之外,为两个单侧t检验
43、。当P7t1/2,7t1/2。3.3.采血点采血点:达达CssCss后后,实行三次谷行三次谷浓度血度血样和末和末次次给药后的系后的系统采采样。4.4.进行血行血药浓度分析并度分析并绘制血制血药浓度度-时间曲曲线。5.5.药物物动力学参数估算力学参数估算:AUC:AUC、CmaxCmax、CminCmin、tmaxtmax、CssCss、CavCav、t1/2t1/2、DFDF和和F F值。6.6.进行生物等效性、峰谷波行生物等效性、峰谷波动及及CssCss等的等的评估。估。正常人多次口服某缓释片和一般片的血正常人多次口服某缓释片和一般片的血药浓度药浓度-时间曲线图时间曲线图多多剂量达量达稳态试
44、验应供供应的的药物物动力学参数：力学参数：（1 1）各受）各受试者受者受试制制剂与参比制与参比制剂的血的血药浓度度-时间曲曲线。（2 2）各受）各受试者在血者在血药浓度达度达稳态后末次后末次给药的血的血药浓度度-时间曲曲线。tmaxtmax、AUC0AUC0、DFDF、AUC0AUC0、F F、MRTMRT、t1/2t1/2、等。等。参比制参比制剂为缓、控、控释制制剂时：供试品与参比制剂的AUC0t 或AUC0比值的90%可信限在80%125%置信区间内；供试品与参比制剂的Cmax或比值的90%可信限在70%143%置信区间内；供试品与参比制剂的AUC 0t或AUC 0、Cmax或 的双单侧t
45、检验均得到P0.05的结果，t1 与t2 同时成立；tmax经非参数法检验无差异，则认为供试品与参比制剂为生物等效制剂。等效性检验标准等效性检验标准参比制参比制剂为一般制一般制剂时：供供试品与参比制品与参比制剂的的AUC0比比值的的90%可信限在可信限在80%125%置信区置信区间内，双向内，双向单侧t检验P0.05，t1 ，t2 则认为供供试品与参比制品与参比制剂为吸取程度上的生物等效制吸取程度上的生物等效制剂；Cmax、DF 和和 有有显著降低，著降低，tmax有有显著延著延长，表明供，表明供试品具有品具有缓/控控释特征。特征。（一）（一）释放度放度试验 释放度：指确定放度：指确定剂型的型
46、的药物在物在规定介定介质中中释放的速度和程度。放的速度和程度。通常通常缓、控、控释制制剂的的释放度放度测定至少需定至少需设置置3 3个个时间点。点。第一点的取第一点的取样时间为0.50.52 2小小时，用于考察，用于考察药物是否有突物是否有突释。其次点其次点为在累在累计释放量放量约为5050左右取左右取样，用于考察，用于考察释药特性特性及及药物是否平物是否平稳释放。放。最最终取取样在累在累计释放量至少达放量至少达8080或或释放达到平台期放达到平台期时进行，行，用于考察用于考察药物物释放是否基本完全。放是否基本完全。缓释与控释制剂的质量评价缓释与控释制剂的质量评价中国中国药药典（典（20052
47、005年版二部）收年版二部）收载载的的缓缓、控、控释释制制剂剂及及释释放度要求放度要求药品名称 释 放 度 要 求（占标示量的百分率）1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 12h 16h缓释缓释胶囊胶囊 布洛芬 1035 2555 5080 75盐酸曲马多 2045 3560 5580 75盐酸氨溴索 1545 4580 80硫酸沙丁胺醇 40 4580 75缓释缓释片片盐酸吗啡 2545 4060 5575 6585 7090 80盐酸维拉帕米 2045 4570 70氨茶碱 2545 3555 50硫酸亚铁 2040 5075硫酸庆大霉素 4570 6085 80氯化钾 1035
48、 3070 80碳酸锂 4565 6585硫酸吗啡 3045 4565 5575 6585 7595 80己酮可可碱 1030 3055 5085 75茶碱 2040 4065 70酒石酸美托洛尔 2545 4075 751.1.坪坪时间（plateau timeplateau time）（1 1）半峰）半峰浓度度维持持时间（2 2）治）治疗维持持时间（3 3）延）延迟商商 2.2.血血药浓度超度超过平均平均稳态血血药浓度的度的维持持时间 3.3.波波动度（度（degree of fluctuatedegree of fluctuate，“DF”“DF”）亦称峰谷波）亦称峰谷波动百分率百分率（
49、the percent peak trough fluctuation,the percent peak trough fluctuation,“PTF%”“PTF%”）4.4.峰谷峰谷摇摆率（率（Swing%Swing%）5.AUC 5.AUC波波动百分率（百分率（AUC-fluctuation,“AUCF%”AUC-fluctuation,“AUCF%”）6.6.波波动系数系数 （fluctuation indexfluctuation index，FIFI）7.7.面面积偏差法偏差法 （method of area deviation,RAmethod of area deviation
50、,RA）稳态时血药浓度波动状况的评价稳态时血药浓度波动状况的评价第一第一层次：体外次：体外释放曲放曲线与体内吸取曲与体内吸取曲线上相上相应的各个的各个时间点点分分别相关，相关，为点点对点相关，点相关，为最高水平的相关。此种最高水平的相关。此种缓释制制剂的的体外溶出曲体外溶出曲线可以干脆和可以干脆和药物吸取的百分数相比物吸取的百分数相比较。其次其次层次：基于次：基于统计距分析的原理，即距分析的原理，即药物在体内的平均滞留物在体内的平均滞留时间和体外的平均溶出和体外的平均溶出时间是确定而相关的。但是确定而相关的。但鉴于平均滞留于平均滞留时间不能完全描述体内的血不能完全描述体内的血浆药物物浓度度-时