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1、体外诊断试剂临床试验体外诊断试剂临床试验技术指导原则技术指导原则20162016年年4 4月月 北京北京吕允凤吕允凤指导原则的主要内容指导原则的主要内容概述概述概念概念范围范围临床试验临床试验基本原则基本原则伦理学伦理学要求要求临床前临床前要求要求临床试验临床试验设计原则设计原则方案方案试验方法试验方法样本量样本量签章要求签章要求临床试验临床试验报告撰写报告撰写首篇首篇正文内正文内容和报容和报告格式告格式附件附件名词名词解释解释试验用体试验用体外诊断试外诊断试剂剂临床试验临床试验方案方案关于体外诊断试剂临床试验的问题关于体外诊断试剂临床试验的问题关于临床试验有哪些法规规定？如何科学合理的开展临
2、床试验？临床试验过程中需要关注哪些方面？临床试验资料撰写有何要求？指导原则中的具体条款如何执行？临床试验中有哪些常见问题？总体内容提要总体内容提要临床试验资料发补及咨询常见问题临床试验资料发补及咨询常见问题临床试验前临床试验前要做的准备要做的准备和要了解的和要了解的法规要求法规要求临床试验方临床试验方案设计的相案设计的相关问题关问题临床试验资临床试验资料的要求料的要求临床试验资料发补及咨询常见问题临床试验资料发补及咨询常见问题临床试验资料发补及咨询常见问题临床试验资料发补及咨询常见问题40份14年受理的书面发补资料36份涉及临床试验发补发补内容内容数量数量主要主要问题临床机构床机构3机构机构资
3、质样本本类型型6与声称不符、缺少同源比与声称不符、缺少同源比对对比比试剂选择9无可比性或不合理无可比性或不合理报告附件告附件14缺少缺少资料、数据表内容缺失料、数据表内容缺失病例病例选择23数量、范数量、范围、年、年龄因素等因素等结果分析果分析11多多项结果未分果未分别统计等等临床试验资料发补及咨询常见问题临床试验资料发补及咨询常见问题4141份份1515年受理的产品发补单涉及的临床发补问题年受理的产品发补单涉及的临床发补问题发补内容内容主要主要问题临床机构床机构机构机构资质、特殊、特殊试验检测资质样本本类型型与与说明明书声称不符、同源比声称不符、同源比对、类型不明型不明阳性病例阳性病例不不满
4、足足统计学意学意义、缺少确、缺少确认方案方案设计问题未未严格按照格按照说明明书声称人群、声称人群、样本及本及临床意床意义等等设计实验、相关相关试剂、仪器信息不全器信息不全报告、附件告、附件数据表内容缺失、信息与方案、数据表内容缺失、信息与方案、说明明书不符、无第三方确不符、无第三方确认、签章缺失章缺失病例病例选择未合理分未合理分组、无相关干、无相关干扰病例、罕病例、罕见位点病例数位点病例数结果分析果分析多多项结果未分果未分别统计、统计分析方法不明确等分析方法不明确等已有指南品种已有指南品种未按照指南要求开展未按照指南要求开展临床床试验临床试验资料发补及咨询常见问题临床试验资料发补及咨询常见问题
5、咨询集中的临床问题咨询集中的临床问题关于机构资质关于机构资质关于临床试验例数关于临床试验例数关于病例及样本分布关于病例及样本分布关于对比试剂（方法）选择关于对比试剂（方法）选择关于多项关于多项/多位点检测临床试验多位点检测临床试验临床试验前临床试验前要做的准备要做的准备和要了解的和要了解的法规要求法规要求临床试验方临床试验方案设计的相案设计的相关问题关问题临床试验资临床试验资料的要求料的要求临床试验前要做的准备临床试验前要做的准备和要了解的法规要求和要了解的法规要求临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-是否需要临床试验是否需要临床试验我的产品需要做临床试
6、验吗？临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-是否需要临床试验是否需要临床试验p二类、三类体外诊断试剂二类、三类体外诊断试剂p减少临床试验病例数或者免做临床试验的条件减少临床试验病例数或者免做临床试验的条件p免临床试验目录免临床试验目录p校准品、质控品校准品、质控品临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-是否需要临床试验是否需要临床试验校准品、质控品不需要提供临床试验资料校准品、质控品不需要提供临床试验资料举例：举例：电极法的血气检测用校准品、参比液电极法的血气检测用校准品、参比液参比液参比液组成：含定量的离子成分。用
7、途：用于检测样本中血气项目。组成：含定量的离子成分。用途：用于血气项目检测时校准曲线的建立。校准品校准品临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-临床试验前必须完成的工作临床试验前必须完成的工作 产品定位充分了解自己的产品充分了解自己的产品 编写产品技术要求并完成注册编写产品技术要求并完成注册 检验检验取得合格检验报告取得合格检验报告 注册检验临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-临床试验机构要求临床试验机构要求机构资质机构能力机构数量临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-临床试
8、验机构要求临床试验机构要求体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。（药品监督管理总局资质认可。（5 5号令）号令）在国家食品药品监督管理总局发布医疗器械临在国家食品药品监督管理总局发布医疗器械临床试验机构目录前，申请人应当在省级卫生医床试验机构目录前，申请人应当在省级卫生医疗机构开展体外诊断试剂临床试验。疗机构开展体外诊断试剂临床试验。对于对于特殊使用目的特殊使用目的产品，可以在符合要求产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展体外诊断试剂临检疫
9、所、戒毒中心等机构开展体外诊断试剂临床试验。（床试验。（20142014第第144144号号实施通知实施通知）机构资质临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-临床试验机构要求临床试验机构要求申请人应根据产品特点及其预期用途，综合申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的的专业技术人员专业技术人员及及仪器设备仪器设备，并能够确保该，并能
10、够确保该项试验的实施。项试验的实施。机构能力临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-临床试验机构要求临床试验机构要求 临床试验人员的要求临床试验人员的要求在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理地开展。合理地开展。机构能力临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-临床试验机构要求临床试验机构要求 仪器设备仪器设备 被考核试剂配套
11、设备被考核试剂配套设备 对照方法、确认方法配套设备对照方法、确认方法配套设备机构能力临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-临床试验机构要求临床试验机构要求第三类体外诊断试剂第三类体外诊断试剂-不少于不少于3 3家（含家（含3 3家）家）第二类体外诊断试剂第二类体外诊断试剂-不少于不少于2 2家（含家（含2 2家）家）机构数量临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-明确申请人职责明确申请人职责在临床试验前和过程中申请人应当：在临床试验前和过程中申请人应当：*制定文件明确各方的职责分工；制定文件明确各方的职责分工；*与各
12、临床试验机构协商制定统一的临床试验方案；与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案；*按照临床试验方案组织制定标准操作规程；按照临床试验方案组织制定标准操作规程；*组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案；组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案；和试验用体外诊断试剂使用的培训；和试验用体外诊断试剂使用的培训；*在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。*与临床试验工作人员进行临床试验的与临床试验工作人员进行临床试验的预试验预试验。临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-关于预实验关于预实验是否必须？是否必须？临床
13、前研究结果临床前研究结果支持进行临床试验。支持进行临床试验。临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-关于伦理要求关于伦理要求临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水等的获得或试验结果对受试者的风险性，提交等的获得或试验结果对受试者的风险性，提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。例外情况：例外情况：如客观上不可能获
14、得受试者的知情如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会经伦理委员会审查和批准后审查和批准后免于受试者的免于受试者的知情知情同意同意。临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-关于伦理要求关于伦理要求具体要求具体要求临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求-关于临床试验备案关于临床试验备案开展体外诊断试剂临床试验，应当向开展体外诊断试剂临床试验，应当向申请人申请人所在地所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门
15、备案。接受备案的食品药品监督管理理部门备案。接受备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门和卫生计生地的同级食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。主管部门。临床试验前要做的准备和要了解的法规临床试验前要做的准备和要了解的法规要求要求内容内容原法规要求原法规要求新法规要求新法规要求时间注册注册检测与与临床床试验无无顺序要求序要求注册注册检验合格的方可合格的方可进行行临床床试验机构机构省省级医医疗卫生生单位位取得取得资质的的临床床试验机构机构协议需要提交需要提交不需提交不需提交签章章临床床试验主管部主管部门临床床
16、试验机构机构伦理理可免可免伦理，出具声明理，出具声明必必须经伦理委理委员会同意，可会同意，可经同意后同意后免于知情同意免于知情同意备案案无需无需需需备案案增加增加消消费者个人自行使用的者个人自行使用的IVD应进行行说明明书认知能力的知能力的评价价新旧法规对新旧法规对IVD产品临床试验要求的变化产品临床试验要求的变化临床试验方案设计的临床试验方案设计的相关问题相关问题临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题临床试验概念临床试验概念体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境
17、中，对体外诊断试剂的临床性能进行的环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。系统性研究。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题试验目的试验目的评价方法评价方法数据处理与记录保存数据处理与记录保存 临床试验涉及的伦理问题和说明，知情同意书临床试验涉及的伦理问题和说明，知情同意书其他需要说明的内容其他需要说明的内容一般信息（产品、时间、人员、申请人）一般信息（产品、时间、人员、申请人）试验设计试验设计临床试验的背景资料临床试验的背景资料统计方法统计方法对临床试验方案修正的规定对临床试验方案修正的规定科学 合理临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题方案设计方案设计
18、对比方法比方法病例病例选择样本量本量统计方法方法不符不符样本的本的确确认结果分析及果分析及解解释其他可能影其他可能影响的因素响的因素系统完整系统完整验证产品验证产品临床性能临床性能临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题方案常见问题：重视报告，忽略方案方案常见问题：重视报告，忽略方案主要内容缺失主要内容缺失方案方案设计与与产品品声称不符声称不符如对比试剂、样本类型、病例选择等实验设计具体具体问题如背景资料、试剂信息、方案修正要求等如样本类型与声称不符临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题方案设计总体注意事项方案设计总体注意事项各临床机构方案应该各临床机构方案应该一致一
19、致，所选参比试剂，所选参比试剂（方法）及第三方试剂应（方法）及第三方试剂应一致一致。各临床机构临床病例应均匀分布、医学决各临床机构临床病例应均匀分布、医学决策水平附近应满足一定比例。策水平附近应满足一定比例。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题试验设计具体要求试验设计具体要求临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验试验方法试验方法选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的与诊断该疾病的“金标准金标准”进行盲法同步比较。进行盲法同步比较。“金标准金标准”的确定。的确定。“金标准金标准”是
20、指在现有条件下，公认的、可靠是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。临床上常用的的、权威的诊断方法。临床上常用的“金标准金标准”有组织病理学检查、影像学检查、病原体分有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论及临床常用离培养鉴定、长期随访所得的结论及临床常用的其他确认方法等。的其他确认方法等。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验 “金标准金标准”的选择的选择临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等用途对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等
21、用途的体外诊断试剂，在进行与的体外诊断试剂，在进行与“金标准金标准”的比较的比较研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。研究者应明确受试者的入选标准、随访标准和研究者应明确受试者的入选标准、随访标准和随访时间。随访时间。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验受试者的选择受试者的选择受试者应包括两组：一组是用受试者应包括两组：一组是用“金标准金标准”确定确定为有某病的病例组，另一组是经为有某病的病例组，另一组是经“金标准金标准”确确定或有临床证据证实无该病的患者或正常人群，定或有临床证据证实无该病的患者或正常人群
22、，作为对照组。作为对照组。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验同步同步盲法盲法测试测试：病例组与对照组中的受试者样本同步接受试病例组与对照组中的受试者样本同步接受试验用体外诊断试剂的检测验用体外诊断试剂的检测将检测结果与将检测结果与“金标准金标准”判定的结果进行比判定的结果进行比较，计算试验用体外诊断试剂检测结果与较，计算试验用体外诊断试剂检测结果与“金标准金标准”判断结果符合或差异程度的统计学判断结果符合或差异程度的统计学指标，对试验用体外诊断试剂进行评价。指标，对试验用体外诊断试剂进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时在试验操作的全过程和
23、判定试验结果时-盲法盲法临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-新研制体外诊断试剂的临床试验研究者检测被考核试剂时应不知对照试剂检测研究者检测被考核试剂时应不知对照试剂检测结果及样本任何临床信息（临床背景、诊断等）结果及样本任何临床信息（临床背景、诊断等），避免受到临床提示及对照试剂结果提示。，避免受到临床提示及对照试剂结果提示。方法：样本编号，单独测试被考核试剂与对照方法：样本编号，单独测试被考核试剂与对照试剂，而不是同时。分别搜集结果，最后汇总试剂，而不是同时。分别搜集结果，最后汇总统计，并结合临床信息。统计，并结合临床信息。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问
24、题-新研制体外诊断试剂的临床试验举例：新肿瘤标志物检测试剂的临床研究举例：新肿瘤标志物检测试剂的临床研究 细菌核酸检测试剂的临床研究细菌核酸检测试剂的临床研究临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品试验方法试验方法选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品对比试剂的选择对比试剂的选
25、择已上市产品已上市产品目前临床普遍认为质量较好的目前临床普遍认为质量较好的应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以便对试况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以便对试验结果进行科学的分析。验结果进行科学的分析。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品对比试剂选择常见问题上市问题预期用途与被考核试剂不符样本类型与被考核试剂不符试剂性能与被考核试剂不匹配临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的
26、相关问题-“已有同品种批准上市”产品对比试剂的选择对比试剂的选择例：摘自EP9-A2具有比待测方法更好的精密度；可能的情况下，不受已知干扰物质的干扰；使用与待评方法相同的单位；可能的情况下，与标准品或参考方法有已知的相对偏倚（可溯源）参比方法的范围应至少与待评方法范围相同，以便在分析范围内可比较。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用用“金标准金标准”或其他合理的方法进行复核，以便或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。如无需复核，应详细对临床试验结果进
27、行分析。如无需复核，应详细说明理由。说明理由。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品病例的选择受试者的选择受试者的选择病例组应包括该病种的不同病例：病例组应包括该病种的不同病例：如：症状典型和非典型的如：症状典型和非典型的 病程早、中、晚期的病程早、中、晚期的 病情轻、中、重型的病情轻、中、重型的 不同性别、不同年龄层次的等不同性别、不同年龄层次的等对照组应包括：对照组应包括：确定无该病的患者确定无该病的患者 易与本病相混淆疾病的病例。易与本病相混淆疾病的病例。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品病例选择常见
28、问题阳性阳性样本不本不满足足统计学意学意义不同机构病例分布不均匀不同机构病例分布不均匀缺少干缺少干扰相关病例相关病例缺少依据缺少依据产品品说明明书不同人群（如年不同人群（如年龄）的区分）的区分病例病例选择与声称的与声称的临床适用人群不床适用人群不对应临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品病例的选择举例：病例的选择举例：乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品样本类型基本原则：应与说明书声称一致单一样本类型的单一样本类型的情况情况如血清如血清多个可比的样本多个
29、可比的样本类型的情况类型的情况如血清、血浆，如血清、血浆，参考值一致参考值一致多个不可比的样多个不可比的样本类型的情况本类型的情况如血清、尿液如血清、尿液临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-“已有同品种批准上市”产品样本类型常见问题与与说明明书声称不符：如鼻咽拭子、咽拭子声称不符：如鼻咽拭子、咽拭子多个多个样本本类型的分布及数量、比型的分布及数量、比对试验例数例数缺少干缺少干扰样本本缺少新缺少新鲜样本本关于关于冻存存样本的使用本的使用临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-临床试验临床试验样本量样本量样本量样本量应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临应根
30、据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量和样本分布，在符合床发生率确定临床试验的样本量和样本分布，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。计学要求。各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂可酌可酌减样本量减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。，但应说明理由，并满足评价的需要。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-临床试验临床试验样本量样本量一般要求第三
31、类产品：总样本数至少为第三类产品：总样本数至少为10001000例。例。第二类产品：总样本数至少为第二类产品：总样本数至少为200200例。例。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-临床试验临床试验样本量样本量-特殊要求1.采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂：总采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂：总样本数至少为样本数至少为500500例。例。乙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（荧光PCR法）2.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂：总样本数至少为外诊断试剂：总样本数至少为500500例。例。吗啡检
32、测试剂盒（胶体金法）3.流式细胞仪配套用体外诊断试剂流式细胞仪配套用体外诊断试剂:总样本数至少为总样本数至少为500500例例。CD13检测试剂（流式细胞法）123临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-临床试验临床试验样本量样本量-特殊要求4.免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒:与临床治疗、用药与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，总样本数至少为总样本数至少为10001000例例;（Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等；其
33、他全新标记物，具有新的临床意义。）临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物,总样本数至少总样本数至少为为500500例。例。（Ki67、CK5/6等）4临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-临床试验临床试验样本量样本量-特殊要求5.用于血型检测相关的体外诊断试剂用于血型检测相关的体外诊断试剂:总样本数至少为总样本数至少为30003000例。例。（血型定型、抗体筛查、抗体鉴定、血小板抗体筛查、交叉配血、抗人球蛋白试剂、凝聚胺试剂等）6.新研制体外诊断
34、试剂产品的临床试验样本量要求同第三新研制体外诊断试剂产品的临床试验样本量要求同第三类产品。类产品。56临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-临床试验临床试验样本量样本量-特殊要求 国家食品药品监督管理总局制定发布的体外诊断国家食品药品监督管理总局制定发布的体外诊断试剂指导原则对临床试验例数有规定的，应参照试剂指导原则对临床试验例数有规定的，应参照相应指导原则确定样本数。相应指导原则确定样本数。举例举例 问题：问题：未参照指导未参照指导原则设计方案原则设计方案临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-临床试验临床试验样本量样本量-特殊要求举例举例1.1.病原体特异性病
35、原体特异性IgMIgM定性检测试剂定性检测试剂举例2.HIV检测试剂盒方法例数阳性样本干扰第三代发光类试剂至少1000HIV-1 400例对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。经过全面验证的阳转血清至少5套。类风湿因子（RF+）,HIV相关病毒，孕妇样本等。第四代发光类试剂至少1000HIV-1 400例，对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。经过全面验证的阳转血清盘至少10套。至少10份单独抗原阳性样本。类风湿因子（RF+）,HIV相关病毒，孕妇样本等。核酸检测(NAT)（定量）至少500HIV-1 450例对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例
36、，应具有统计学意义。抗 病 毒 治 疗 药 物、HIV相关病毒。核酸检测(NAT)（定性）至少500HIV-1 300例对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。抗 病 毒 治 疗 药 物、HIV相关病毒。免疫印记（WB）至少1000HIV抗体初筛阳性600例，其中确诊病例不少于80%。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。类风湿因子（RF+）,相关病毒。胶体金类至少1000HIV-1 400例对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。类风湿因子（RF+）,相关病毒，孕妇样本等。基因耐药突变至少500HIV-1 450例对于我国流行的主
37、要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。蛋白酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少100例。逆转录酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少300例。抗病毒治疗药物、相关病毒。已发布及正在进行的已发布及正在进行的IVDIVD指导原则指导原则肿瘤标志物定量检测试剂流感病毒核酸、抗原检测试剂流式细胞仪配套用检测试剂HIV临床研究HBV核酸检测试剂病毒特异性IgM抗体检测Torch类抗体检测试剂药物滥用检测试剂恶性肿瘤突变基因检测试剂HBV基因分型检测试剂HCV核酸检测试剂过敏原特异性IgE检测试剂雌激素和孕激素受体（免疫组化）检测试剂结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂HPV基因分型检测试剂人红
38、细胞反定型试剂抗人球蛋白检测卡血型检测卡（微柱凝胶法）HCV分型试剂临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-临床试验临床试验样本量样本量常见问题多位点多位点检测/多多项联检试剂样本量如何分布本量如何分布？几家机构之间样本量如何分配？几家机构之间样本量如何分配？特殊样本机构之间如何分配？特殊样本机构之间如何分配？参考值分年龄（人群）段的样本量如何分配？参考值分年龄（人群）段的样本量如何分配？临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-变更申请中涉及的产品临床试验试验方法试验方法根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采用变更后产品与变
39、更前产品或者已上市同类产用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行对比试验，证明变更后产品与对比试验品进行对比试验，证明变更后产品与对比试验产品等效。产品等效。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-变更申请中涉及的产品临床试验变更要求中涉及临床的事项变更要求中涉及临床的事项：变更抗原、抗体等主要原材料的供更抗原、抗体等主要原材料的供应商商变更更检测条件、阳性判断条件、阳性判断值或参考区或参考区间增加增加临床适床适应症症增加增加临床床测定用定用样本本类型型其他可能影响其他可能影响产品有效性的品有效性的变更（如涉及）更（如涉及）临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问
40、题-变更申请中涉及的产品临床试验变更相关临床试验例数要求变更相关临床试验例数要求:涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，第三类产品总样本数至少为200例，第二类产品总样本数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-变更申请中涉及的产品临床试验常见疑问：常见疑问：我的变更要做多少临床试验能够符合要求？我的变更要做多少临床试验能够符合要求？举例：举例
41、：同时发生同时发生多项变更多项变更的情况的情况参考值发参考值发生变化的生变化的情况情况 对检测条对检测条件、反应体件、反应体系进行调整系进行调整的情况的情况临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题方案中方案中的统计分析方法的统计分析方法关于统计方法关于统计方法方案中应明确统计分析的方法根据产品性能、预期结果选择适当的统计方法如果使用不同疾病临床病例（病程、分级），则需对不同病例（病程、分级）例数进行统计、必要时进行分析。如涉及参考值分段、不同人群分组应分别分析。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题不符样本不符样本的验证及说明的验证及说明不符样本的验证及说明不符样本的
42、验证及说明方案中应明确对不符样本的确认方式及处理方法如第三方的验证、临床诊断金标准确认要求对不符原因进行分析临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题-关于进口注册产品临床试验对于进口注册产品，应考虑不同国家或者地区的对于进口注册产品，应考虑不同国家或者地区的流行病学背景、不同病种的特性、不同种属人群流行病学背景、不同病种的特性、不同种属人群所适用的阳性判断值或者参考区间等诸多因素，所适用的阳性判断值或者参考区间等诸多因素，在中国境内进行具有针对性的临床试验。在中国境内进行具有针对性的临床试验。临床试验方案设计的相关问题临床试验方案设计的相关问题其他其他包含不同包装规格时，可只采用一
43、个包含不同包装规格时，可只采用一个包装规格包装规格的的产品进行临床试验。（不同包装规格的不同情况）产品进行临床试验。（不同包装规格的不同情况）产品包含不同适用机型时，临床试验不需对不同产品包含不同适用机型时，临床试验不需对不同机型进行验证。机型进行验证。首次注册中涉及多个样本类型、多个供应商来源首次注册中涉及多个样本类型、多个供应商来源的主要原材料等情况参照变更临床要求。的主要原材料等情况参照变更临床要求。临床试验资料的要求临床试验资料的要求临床试验资料的要求临床试验资料的要求需要提交的临床试验资料需要提交的临床试验资料：1.1.伦理委员会同意临床试验开展的书面意见。伦理委员会同意临床试验开展
44、的书面意见。2.2.临床试验方案临床试验方案3.3.各临床试验机构的临床试验报告各临床试验机构的临床试验报告4.4.对所有临床试验结果的总结报告对所有临床试验结果的总结报告5.5.临床试验报告附件临床试验报告附件临床试验资料的要求临床试验资料的要求-临床试验方案签章要求临床试验方案签章要求方案签章要求方案签章要求由各承担临床试验的主要研究者（签名）、由各承担临床试验的主要研究者（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章。及单位盖章、申请人盖章。临床试验资料的要求临床试验资料的要求-临床试验方案的修改临床试验方案的修改一般情况下，
45、临床试验方案不宜更改。试验一般情况下，临床试验方案不宜更改。试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。注意伦理要求！注意伦理要求！临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写临床试验报告临床试验报告各临床试验机构完成临床试验报告；各临床试验机构完成临床试验报告；申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总，并完成
46、临床试验总结报告。的报告进行汇总，并完成临床试验总结报告。临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写（一）首篇1封面标题封面标题包括试验用体外诊断试剂的通用名称、试验开始日期、试验完成日期、主要研究者（签名）、临床试验机构（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人（盖章）、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。2目录目录 3研究摘要研究摘要4试验研究人员试验研究人员 5缩略语缩略语 临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写（二）正文内容和报告格式1基本内容基本内容2有关临床试验中特别情况的说明3
47、附件附件临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写1 1基本内容包含基本内容包含引言研究目的试验管理试验设计临床试验结果及分析讨论和结论临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写引言引言背景情况简介（特别对于新产品）：（1）被测物的来源、生物及理化性质；（2）临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；（3）所采用的方法、原理、技术要求等；（4）国内、外已批准上市产品的应用现状等。临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写试验管理
48、 管理结构：主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等。临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写试验设计试验设计试验总体设计及方案的描述。试验设计及试验方法选择。临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写试验设计中包括的内容：（1）样本量及样本量确定的依据。（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）“金标准”或对比试剂的确立。（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。
49、（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。（7）临床试验数据的统计分析方法。（8）试验过程中方案的修改。注：应包括预实验的相关情况临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写临床研究结果及分析临床研究结果及分析说明按照方案实际执行的临床病例、样本情况。按照方案设定的统计方法，对临床试验结果进行统计分析，涉及分组、分段的应分别出具分析结果。对不符样本的确认结果。临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写讨论和结论讨论和结论讨论说明临床试验结果能否验证被考核试剂的临床性能。不符结果产生的原因，采取的措施（复测与否
50、、或第三方验证），验证后的结果统计、仍然不符的原因等等。临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写统计学分析基本要求统计学分析基本要求（一）定性分析四格表金金标准准被考核试剂阳性阴性合计阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+dn（a+b+c+d）临床试验资料的要求临床试验资料的要求-关于临床试验报告的关于临床试验报告的撰写撰写敏感度：敏感度：a a a+c a+c特异度：特异度：d d b+d b+d 总符合率：总符合率：a+da+d a+b+c+d a+b+c+d报告报告95%95%置信区间置信区间(CI,(