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1、第六章第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析芳酸类非甾体抗炎药物的分析 既有苯环又有羧酸既有苯环又有羧酸,绝大多数干脆绝大多数干脆相连。相连。第一节第一节 典型药物分类与理化性质典型药物分类与理化性质一一水杨酸类水杨酸类(一一)水杨酸类水杨酸类 的典型药物的典型药物贝诺酯贝诺酯 (二二)主要理化性质主要理化性质 固体，确定的熔点，固体，确定的熔点，具苯环，有紫，红外吸取，具苯环，有紫，红外吸取，只有水杨酸钠溶于水。只有水杨酸钠溶于水。芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸。X、NO2、OH等吸电子取代基存在使酸性增加。CHCH3 3、NHNH2 2等斥电子取代基存在等斥电
2、子取代基存在使酸性减弱使酸性减弱。邻邻位位取取代代 间间位位、对对位位取取代代，尤尤其其是是邻邻位位取取代代了了酚酚羟羟基基，由由于于形形成成分子内氢健，酸性大为增加。分子内氢健，酸性大为增加。芳芳酸酸酯酯可可水水解解，利利用用其其水水解解得得到到酸酸和和醇醇的的性性质质可可进进行行鉴鉴别别；利利用用芳芳酸酸酯酯水水解解定定量量消消耗耗氢氢氧氧化化钠钠的的性性质质，芳芳酸酸酯酯类类药药物物可可用用水水解解后后剩剩余余滴滴定定法法测测定定含含量量；芳芳酸酸酯酯类类药药物物还还应检查因水解而引入的特殊杂质。应检查因水解而引入的特殊杂质。二二 苯苯甲甲酸酸类类-无无其其他他取取代代基或关系不亲密基或
3、关系不亲密 氨甲苯酸氨甲苯酸羟苯乙酯羟苯乙酯丙磺舒（丙磺舒（pKa3.4pKa3.4）布美他尼布美他尼(Bumetanide）利尿药利尿药(二二)主要理化性质主要理化性质 固体，确定的熔点，固体，确定的熔点，具苯环，有紫红外吸取，具苯环，有紫红外吸取，只有苯甲酸钠溶于水。只有苯甲酸钠溶于水。三三 其他芳酸类药物其他芳酸类药物 氯贝丁酯氯贝丁酯酚磺乙胺酚磺乙胺(二二)、性质、性质 氯贝丁酯为无色或黄色澄清油氯贝丁酯为无色或黄色澄清油状液，有特臭，味初辣后变甜。状液，有特臭，味初辣后变甜。不溶于水，易溶于有机溶剂，比不溶于水，易溶于有机溶剂，比水重，易水解。水重，易水解。布洛芬为固体，具有确定熔布
4、洛芬为固体，具有确定熔点。不溶于水，易溶于有机溶剂点。不溶于水，易溶于有机溶剂.取取代代芳芳酸酸类类药药物物可可利利用用其其取取代代基基的的性性质质进进行行鉴鉴别别和和含含量量测测定定。如如具具有有酚酚羟羟基基的的药药物物可可用用FeCl3反反应应鉴鉴别别；具具芳芳伯伯氨氨基基的的药药物物（芳芳香香第第一一胺胺）可可用用重重氮氮化化偶偶合合反反应应鉴鉴别别。亚硝酸钠滴定法测定含量。亚硝酸钠滴定法测定含量。其次节其次节 鉴别试验鉴别试验一、与铁盐的反应（一、与铁盐的反应（FeCl3FeCl3反反应）具酚羟基或水解后能产应）具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物生酚羟基的药物 1 1 水杨酸及其盐在中
5、性与弱水杨酸及其盐在中性与弱碱条件下，加三氯化铁试液碱条件下，加三氯化铁试液1 1滴，滴，即显紫堇色。反应极为灵敏。即显紫堇色。反应极为灵敏。对氨基水杨酸钠加稀盐酸、对氨基水杨酸钠加稀盐酸、双水杨酯的稀溶液、贝诺酯加氢双水杨酯的稀溶液、贝诺酯加氢氧化钠煮沸水解，调微酸性。氧化钠煮沸水解，调微酸性。水杨酸水杨酸 ChP ChP（20102010）鉴别鉴别 （1 1）取本品的水溶液，）取本品的水溶液，加三氯化铁试液加三氯化铁试液1 1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。2 2 苯甲酸碱性水溶液或酸性水溶液，苯甲酸碱性水溶液或酸性水溶液，与三氯化铁生成碱式苯甲酸铁盐的赭与三氯化铁生成碱式苯甲酸铁盐的赭色
6、沉淀。色沉淀。3 3 丙磺舒加少量氢氧化钠成钠盐后在丙磺舒加少量氢氧化钠成钠盐后在pH5-6pH5-6的水溶液中反应：的水溶液中反应：间接：阿司匹林、贝诺酯间接：阿司匹林、贝诺酯阿司匹林阿司匹林 ChP ChP（20102010）鉴别鉴别 （1 1）取本品约）取本品约0.1g0.1g，加水，加水10ml10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1 1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。二、重氮化二、重氮化偶合反应偶合反应1 1 芳香第一胺类鉴别反应芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物药物 ，如贝诺酯，如贝诺酯 P 203P 203：生成
7、的重氮盐与碱性：生成的重氮盐与碱性-萘酚偶合生成橙红色沉淀。萘酚偶合生成橙红色沉淀。2 2 甲酚那酸的甲醇溶液与对甲酚那酸的甲醇溶液与对-硝基苯重氮盐试剂在碱性条硝基苯重氮盐试剂在碱性条件下偶合，产生橙红色。件下偶合，产生橙红色。三三 氧化反应氧化反应 甲芬那酸加硫酸溶解，与甲芬那酸加硫酸溶解，与重铬酸钾成深蓝，随即变棕绿。重铬酸钾成深蓝，随即变棕绿。甲芬那酸加硫酸，加热，甲芬那酸加硫酸，加热，溶液成黄色，并产生绿色荧光溶液成黄色，并产生绿色荧光（JPJP）。）。四、水解反应四、水解反应1 1 阿司匹林与碳酸钠加热水解，得水阿司匹林与碳酸钠加热水解，得水杨酸钠与醋酸钠，加过量稀硫酸酸化，杨酸钠
8、与醋酸钠，加过量稀硫酸酸化，生成白色水杨酸沉淀，发生醋酸臭气，生成白色水杨酸沉淀，发生醋酸臭气，沉淀物于沉淀物于105105干燥后，熔点干燥后，熔点156-161 156-161。2 2 双水杨酯双水杨酯 熔点熔点158158。3 3 氯贝丁酯的分子中具有酯的结氯贝丁酯的分子中具有酯的结构，碱水解后与盐酸羟胺生成异构，碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，在弱酸性条件下加三羟肟酸盐，在弱酸性条件下加三氯化铁成紫色的异羟肟酸铁。氯化铁成紫色的异羟肟酸铁。4 4 羟苯乙酯羟苯乙酯 羟苯乙酯的乙醇溶液，煮羟苯乙酯的乙醇溶液，煮沸后，加硝酸汞试液，放置后沸后，加硝酸汞试液，放置后渐渐生成沉淀，上清液成红色
9、。渐渐生成沉淀，上清液成红色。1.1.苯甲酸盐，加硫酸加热不炭苯甲酸盐，加硫酸加热不炭化，析出苯甲酸，在试管壁凝化，析出苯甲酸，在试管壁凝成白色升华物。成白色升华物。五、五、分解产物的反应分解产物的反应 另，丙磺舒加热时可产生二氧化硫另，丙磺舒加热时可产生二氧化硫特臭。特臭。2.2.含硫的药物的氧化反应含硫的药物的氧化反应 如丙磺舒与氢氧化钠熔融，分解如丙磺舒与氢氧化钠熔融，分解生成亚硫酸钠，经硝酸氧化成硫酸盐，生成亚硫酸钠，经硝酸氧化成硫酸盐，可显硫酸盐的反应。可显硫酸盐的反应。六六UV UV 七七（一）（一）利用特征吸取利用特征吸取八八1 1 贝诺酯贝诺酯 240 nm 240 nm九九2
10、 2 氯贝丁酯氯贝丁酯 226 nm 226 nm十十3 3 羟苯乙酯羟苯乙酯 259 nm 259 nm十一十一4 4 丙磺舒丙磺舒 249 nm 249 nm十二十二5 5 布洛芬布洛芬 十三十三6 6 甲芬钠酸甲芬钠酸（二）（二）吸光度双波长比法吸光度双波长比法1 1 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠2 2 甲芬那酸甲芬那酸 7mg 7mg用盐酸用盐酸-甲醇溶解，稀释到甲醇溶解，稀释到500ml500ml，于，于270270和和348nm348nm处测二者吸处测二者吸光度之比，应在光度之比，应在1.151.15和和1.301.30之间。之间。七七IRIR八八水杨酸水杨酸九九对氨基水杨酸钠对氨
11、基水杨酸钠七七IR IR 水杨酸水杨酸1.1.八八 色谱法色谱法2.2.薄层色谱法薄层色谱法3.3.高效液相色谱法高效液相色谱法第三节第三节 特殊杂质及其检查法特殊杂质及其检查法一、阿司匹林中水杨酸的检查一、阿司匹林中水杨酸的检查 （一）合成工艺（一）合成工艺 乙酰水杨酸是水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酰水杨酸是水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酰酐，在少量浓硫酸（或干燥的氯化氢，有乙酰酐，在少量浓硫酸（或干燥的氯化氢，有机强酸等）催化下，脱水而制得的。机强酸等）催化下，脱水而制得的。基本原理：基本原理：杂杂质质来来源源 原原料料残残存存（生生产产过过程程中中乙乙酰酰化化不不完完全全）、水水解解产产生生（
12、贮存过程中水解产生）（贮存过程中水解产生）副反应副反应：在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子间可发生缩合反应，生成少量的聚合物。子间可发生缩合反应，生成少量的聚合物。乙酰水杨酸能与碳酸氢钠反应生成水溶性钠盐，乙酰水杨酸能与碳酸氢钠反应生成水溶性钠盐，而其副产物聚合物不能溶于碳酸氢钠溶液。利用这种而其副产物聚合物不能溶于碳酸氢钠溶液。利用这种性质上的差别，可纯化阿司匹林。性质上的差别，可纯化阿司匹林。（二）检查方法（二）检查方法1 1 溶液的澄清度溶液的澄清度 检查碳酸钠溶液中的不溶物。检查碳酸钠溶液中的不溶物。检查苯酚和三种酯：醋酸苯酯，检查苯酚和三种酯：醋酸苯酯
13、，水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯。水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯。2 2 水杨酸水杨酸 乙酰化不完全或贮藏过程中的乙酰化不完全或贮藏过程中的水解。产生水杨酸，游离出酚羟水解。产生水杨酸，游离出酚羟基，成为其他一系列有色物质的基，成为其他一系列有色物质的根源。根源。反应原理反应原理 三氯化铁反应。方三氯化铁反应。方法特殊有效。法特殊有效。检查方法：检查方法：取本品取本品0.1g0.1g，加乙醇，加乙醇1 ml1 ml溶溶解，冷水适量成解，冷水适量成50ml50ml，加新配置，加新配置的硫酸铁胺，的硫酸铁胺，1ml1ml，与比照液比较，与比照液比较，不得更深。原料药限量：不得更深。原料药限量：0.1%0.
14、1%。阿司匹林片：阿司匹林片：0.3%0.3%。阿司匹林片：。阿司匹林片：1.5%1.5%。阿司匹林栓剂中的游离水。阿司匹林栓剂中的游离水杨酸用杨酸用HPLCHPLC：限量：限量1.0%1.0%。其他杂质：乙酰水杨酸酐其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASANASAN）、乙酰水杨酰水杨酸）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSAASSA）、水杨酰水杨酸）、水杨酰水杨酸（SSASSA）二、对氨基水杨酸钠（抗结核药）中特二、对氨基水杨酸钠（抗结核药）中特殊杂质的检查殊杂质的检查（一）（一）合成工艺与间氨基酚杂质的产合成工艺与间氨基酚杂质的产生生 以间氨基酚为原料的合成工艺较以间氨基酚为原料的合成工艺较为普遍。杂质来源为
15、普遍。杂质来源 间氨基酚为原料间氨基酚为原料残存、对氨基水杨酸钠脱羧亦可产生。残存、对氨基水杨酸钠脱羧亦可产生。以间氨基酚为起点亦可生成有色醌类。以间氨基酚为起点亦可生成有色醌类。间氨基酚有毒。间氨基酚有毒。（二二）双双相相滴滴定定法法 ChPChP（20102010）含含量测定法量测定法 利利用用对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠不不溶溶于于乙乙醚醚，间间氨氨基基酚酚溶溶于于乙乙醚醚（当当然然也也溶溶于于水水）的的性性质质，使使二二者者分分别别后后，在在乙乙醚醚中中加加水水适适量量，用用盐盐酸酸滴滴定定，限限制制盐盐酸滴定液体积以限制间氨基酚限量。酸滴定液体积以限制间氨基酚限量。方法方法 取本品研
16、细，取取本品研细，取3.0 g3.0 g，置，置50 ml50 ml烧杯，加熔融氯化钙脱烧杯，加熔融氯化钙脱水的乙醚水的乙醚25ml25ml，搅拌，分两次提取，搅拌，分两次提取。加水。加水10 ml10 ml，甲基橙，甲基橙1 1滴。滴。0.02 0.02 mol/Lmol/L盐酸滴定。消耗盐酸量不得盐酸滴定。消耗盐酸量不得超过超过0.3 ml 0.3 ml。在被滴定液中存在两相，由此在被滴定液中存在两相，由此得名。得名。（三）（三）USP USP（2424）离子对）离子对HPLCHPLC法（内法（内标法）杂质含量不得超过标法）杂质含量不得超过 0.25%0.25%。反相离子对色谱是分别有机离
17、子反相离子对色谱是分别有机离子的有效手段，离子对试剂的选择原则：的有效手段，离子对试剂的选择原则：1 1 含有羧基与磺酸基含有羧基与磺酸基 选含正离子的有选含正离子的有机铵盐。增加阴离子在反相色谱中的机铵盐。增加阴离子在反相色谱中的保留值。保留值。2 2 加磷酸盐限制酸度，使酸性官能团加磷酸盐限制酸度，使酸性官能团获解离。获解离。3 3 样品中含氨基，亚氨基样品中含氨基，亚氨基阳离子时，选烷基磺酸盐阳离子时，选烷基磺酸盐或硫酸盐。或硫酸盐。4 4 同时含有羧基与磺酸基同时含有羧基与磺酸基氨基，亚氨基阴阳离子时，氨基，亚氨基阴阳离子时，上述原则都合理。上述原则都合理。三三 羟苯乙酯中有关物质的检
18、查羟苯乙酯中有关物质的检查 供试品自身比照法供试品自身比照法BPBP（19981998）反相）反相TLC TLC 凹凸浓度对凹凸浓度对比法比法 取羟苯乙酯丙酮液取羟苯乙酯丙酮液1.0%1.0%和和0.01%0.01%，2ul2ul，254nm254nm查荧光，前一查荧光，前一个任何其次个斑点的大小和强度个任何其次个斑点的大小和强度不应超过后一个。不应超过后一个。1.1.杂质比照品法杂质比照品法 方法：供试品供试品溶液杂质比照品比照品溶液 供供试试品品比比照照品品 推断：供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质比照斑点。优点：同一物质，同一Rf值比较，精确度高、直观性强。缺点：须要杂质比照品。2.
19、凹凸浓度对比法 方法：方法：供试品对照品 推断：推断：供试品溶液所显杂质斑点不得深于比照溶液的主斑点（或荧光强度）限制杂质斑点个数，限制杂质种类 缺点：不同物质，不同Rf值比较，精确度差、直观性差。优点：以供试品的稀溶液作为比照液，不须要杂质比照品，简洁、价廉，还可配成几种限量的比照溶液；四四甲芬那酸中特殊杂质的检查甲芬那酸中特殊杂质的检查五五（一）合成工艺（一）合成工艺（P125P125）（二）（二）检查检查1 1 铜盐铜盐 UV UV法法 成铜盐络离子后成铜盐络离子后435nm435nm测测定。定。AAAA法法 325.8nm 325.8nm，不得超过，不得超过10 ppm10 ppm。2
20、 2 有关物质有关物质 各国药典都是接受各国药典都是接受TLCTLC，主，主要是一些酰胺类和二甲基苯胺，要是一些酰胺类和二甲基苯胺，邻邻-氯苯甲酸。氯苯甲酸。TLCTLC供试品自身比照。供试品自身比照。五、五、氯贝丁酯（属循环系统药物）氯贝丁酯（属循环系统药物）中对氯酚及挥发性杂质的检查中对氯酚及挥发性杂质的检查 GC GC（一）（一）合成工艺合成工艺对氯苯氧异丁酸对氯苯氧异丁酸 对氯酚是合成的起始原料，也对氯酚是合成的起始原料，也是分解产物，毒性大。各国药典都是分解产物，毒性大。各国药典都查。查。1 GC 限度限度0.0025%2 HPLC（三）挥发性杂质的检查（三）挥发性杂质的检查也接受色谱法。取各峰的面积和不也接受色谱法。取各峰的面积和不得大于总峰面积的得大于总峰面积的0.5%。