放射物理书新版第14章.doc

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1、1第 14 章 基础放射生物学基础放射生物学翻译翻译 杨伟志杨伟志14.1 前言前言放射生物学是一门关注电离辐射对生物组织及生命有机体作用的分支科学，涉及两个 范畴：放射物理学和生物学。所有生命体都由溶解或悬浮在水里的有机和无机化合物构成 的原生质组成。能独立存在的最小原生质单位是细胞。 细胞含有无机化合物（水和矿物质）和有机化合物（蛋白质、碳水化合物、核酸和脂 质） 。构成细胞的两个最主要部分是胞浆（支持细胞内的所有代谢功能）和核（含有遗传信 息 DNA） 。 人的细胞或为体细胞或为胚细胞。 细胞通过分裂进行繁殖：体细胞的分裂称为有丝分裂而胚细胞的分裂称为减数分裂。 一个体细胞分裂时会产生两

2、个细胞，每个都携带着与它来源细胞完全相同的一套染色体。 这个新生细胞可进一步分裂，这是个连续的过程。体细胞的分类： 干细胞，能自我更新并产生分化细胞群（如造血系统、表皮和小肠被覆黏膜的干细胞） 。 转化细胞，这些细胞动态地进入另一细胞群（如网织细胞分化成红细胞） 。 成熟细胞，是完全分化了的失去有丝分裂活力的细胞。在一起共同完成一种或多种功能的一组细胞称为组织，共同行使一种或多种功能的一 组组织称为器官，行使一种或多种功能的一组器官叫做器官系统。14.2 放射生物学中辐射的类型放射生物学中辐射的类型 物理学定量电离辐射线束质量的线性能量传递 LET(the linear energy tran

3、sfer,LET)的定 义也用于放射生物和放射防护。与阻止本领（the stopping power）不同的是，LET 着眼于 运动的带电粒子穿过介质时能量的丢失。它关注的是，随带电粒子穿过介质吸收介质能量2吸收的线性比率。 ICRU 对 LET 的定义如下: 在介质中带电粒子的 LET 是dE/dL 的商。在此dE 是特定能量的带电粒子在dL 的传递距离中所给予介质的局部平均能量。 与阻止本领不同（其典型单位是 MeV/cm） ，LET 的常用单位是：keV/m。把径 迹分成相等的能量增量，计算超过这些沉积能量增量的径迹长度的均值即可得到能 量均值。 照射中常用的典型 LET 值是： 250

4、kVp X 射线：2 keV/m 钴 60 射线：0.3 keV/m 3 MeV X 射线：0.3 keV/m 1 MeV 电子线：0.25 keV/m照射中不常用的 LET 值是： 14 MeV 中子： 12 keV/m 带电重粒子： 100-200 keV/m 1 keV 电子：12.3 keV/m 10 keV 电子：2.3 keV/mX 射线和 射线是低 LET 辐射（稀疏电离辐射） ，而中子、质子和带电重粒子是 高 LET 辐射（致密电离辐射） 。低和高 LET 的分界值在 10 keV/m 左右。14.314.3 细胞周期和细胞死亡细胞周期和细胞死亡用两个时间过程来定义细胞的增殖周

5、期： 有丝分裂期(M), 发生分裂； DNA 合成期(S)。 细胞周期的 S 和 M 之间分别被 G1和 G2所隔开，此时 DNA 尚未或已经被合成， 而发生其他代谢过程。 成功有丝分裂之间的时间称为细胞周期时间。对培养中的哺乳动物细胞而言，S 期通常 6-8 小时，M 期小于 1 小时，G2期 2-4 小时，G1期 1-8 小时，总细胞周期为 10-20 小时。值得注意的是，某些组织干细胞周期可达 10 天左右。 一般，处于 M 和 G2期的细胞最放射敏感而晚 S 期细胞最耐受。 恶性细胞的细胞周期时间短于某些正常组织细胞，但正常细胞损伤之后的再生 期间会增殖加快。 不增殖（静止）细胞的细胞

6、死亡定义是，其所拥有的特异功能的丧失，而干细 胞和其他具有多次分裂能力细胞的细胞死亡定义是，再繁殖完整性的丢失（增殖性 死亡） 。保有再繁殖完整性并具备近乎无限增殖能力的存活细胞称为克隆源细胞。14.4 细胞的照射细胞的照射 细胞受到电离辐射的照射时，首先发生的是辐射与细胞的原子和分子间的标准 物理作用，随后是对细胞功能的随机生物损伤。辐射的生物效应主要来自对 DNA 的 损伤，DNA 是细胞内最关键的靶；但细胞内的其他部位受损伤后也可能会导致细胞 死亡。直接电离辐射被生物物质吸收时，对细胞的损伤可以直接或间接两种方式发 生。314.4.1 辐射对细胞损伤的直接作用直接作用是指辐射直接与细胞的

7、关键靶相互作用。靶原子本身通过库仑相互作 用被电离或激发，导致物理和化学的连锁事件，最后发生生物损伤。直接作用是高 LET 粒子与生物物质相互作用的主要过程。14.4.2 辐射对细胞损伤的间接作用间接作用是指辐射与细胞内的其他分子或原子（主要是水，细胞成分的 85%为 水）相互作用，产生自由基，在细胞里自由基通过扩散损伤细胞内的关键靶。在辐 射与水的相互作用中产生寿命极短的活化自由基，如 H2O+ (水的离子态)，和OH(氢氧自由基)，自由基可顺序引起细胞内关键靶的损伤。 破裂的化学键和造成生物损伤化学变化的自由基是高活性分子，因它们具有一 个不配对电子。 低 LET 辐射（稀疏电离辐射） ，

8、如 X 射线或电子线约 2/3 的生物损伤是由间接作 用所致。 间接作用可被化学增敏剂或辐射防护剂所修饰。 X 射线由间接作用产生生物效应的步骤如下： 初级光子相互作用（光电效应，康普顿效应和成对产物）产生高能电子。 运动的高能电子穿过组织与水产生自由基。 自由基可造成 DNA 因化学键断裂所引起的变化。 化学键变化导致生物效应。第 1 步是物理范畴；第 2 步是化学方面的；第 3.4 步是生物方面的。14.4.3 受照射细胞的命运对细胞的照射将会导致下列 9 种可能的结局 没有效应。 分裂延缓：细胞的分裂进程延缓。 凋亡：细胞在分裂前死亡或破碎后形成小体被邻近细胞所吞噬。 再繁殖失败：细胞在

9、试图进行第一次或后续有丝分裂时死亡。 基因组的不稳定：辐射诱导的基因组不稳定会导致延后的再繁殖失败。 突变：细胞活着，但保留着突变。 变异：细胞活着，但突变所致的变异显形可能致癌。 旁观者效应：受照射细胞可传送信号给邻近的未受照射细胞，诱导这些细胞发生 遗传学上的损伤。 适应性反应：受刺激的受照射细胞对后续照射的再次作用变得更耐受。14.5 辐射损伤的类型辐射损伤的类型 14.5.1 时间标尺 化学键断裂与生物效应之间的时间尺度可以是数小时或数年，这取决于损伤的 类型。 如果以细胞杀灭为结局，它的发生是在数小时到数天，当受损伤细胞企图分裂 的时侯（放射的早期效应） 。如果杀灭的细胞很多，可导致

10、早期的组织反应。 如果损伤是致癌的（癌的诱发） ，其表达可延后数年（放射的晚期效应） 。已证4明电离辐射可以引起白血病且与其他组织癌的发生也有关联（如骨、肺、皮肤、甲 状腺和乳腺） 。 除了致癌作用（诱发癌） ，放射的晚期效应还包括：滞后的组织反应（如纤维化） 以及因血管缺乏所介导的其他反应；寿命缩短（大部分是由癌的致死性所致） ；遗传 性损伤可在以后的数代表现出来；以及对胎儿的潜在效应。14.5.2 辐射损伤的类型辐射对哺乳动物细胞的损伤可分为三类： 致死损伤，不可逆，不能修复并导致细胞的死亡。 亚致死损伤，在数小时内可以修复（若再次亚致死损伤最终会导致致死损伤） 。 潜在致死损伤，细胞被允

11、许保持在非分裂状态时，损伤可受修复影响。14.5.3 躯体效应和遗传效应 人群的辐射效应可以分为躯体效应或遗传效应 躯体效应是指受辐射的个体在他们的生命过程中所遭受的损害，如辐射致癌、不 育、角膜浑浊以及寿命缩短。 遗传效应是指辐射诱导的个体基因和 DNA 突变所致的后代出生时的缺陷。 致癌作用本质是一种躯体的晚期效应，以急或慢性髓性白血病或实体瘤（如皮 肤、肺、甲状腺或乳腺）的形式表现出来。下面是所收集到的有关致癌作用的人的 资料的来源： 低水平的职业性暴露； 广岛和长崎原子弹爆炸的幸存者； 患者（如强直性脊椎炎治疗期间、甲状腺异常的治疗以及癌症的放射治疗）和医 务人员（如上世纪早期的放射治

12、疗人员）的医源性辐射暴露。14.5.4 随机效应和注定（非随机）效应 辐射的有害效应可分成两类：随机的和注定的（以前也称非随机的） 。辐射防护 与测量国家委员会(the National Council on Radiation Protection and Measurements,NCRP)将其定义如下： 随机效应是一类发生概率随剂量的增高而升高，但受影响个体的严重性不取决于 剂量（如癌的诱发、辐射致癌作用以及遗传效应）的效应。不存在真正的随机效 应阈值剂量，因为这些效应是由单个细胞产生的。它所假设的是，即便在极小剂 量水平也总是存在一些小的发生概率。 注定效应（组织反应）是指，事件由对细

13、胞群的损伤引起。因此存在阈值剂量。 通常在超过阈值剂量以后受影响个体反应的严重性随剂量的增高而加重（如器官 机能障碍、纤维化、角膜浑浊、血管变化、精子数量减少） 。14.5.5 急性和晚期组织或器官效应 器官或组织对辐射损伤的表达可以是一种急性效应也可以是一种晚期（慢性） 效应。 急性效应本身的主要表现在暴露于辐射以后很快就表现出来，特征是炎症、水 肿、表皮和造血组织剥脱以及出血。晚期效应是延缓出现的，如纤维化、萎缩、溃 疡、小肠狭窄或梗阻。晚期效应总的来说可由靶组织对辐射的直接吸收所引起，或 者是被覆组织（如黏膜或表皮）急性损伤的结局。514.5.6 全身照射的反应 急速全身照射机体的反应受

14、构成机体的所有器官对辐射综合反应的影响。取决 于大于 1Gy 的实际全身剂量，反应由以下特定的放射综合症描述： 1Gy 100Gy：中枢神经系统。 特定辐射综合症的人的资料由以下来源获得： 工业和研究实验室事故。 暴露于测试核武器或核电站的放射核素泄露 广岛和长崎受到高水平照射的人群。 人全身的医源性辐射（TBIs） 。14.5.7 胎儿的辐射 从怀胎到胎儿出生经历 3 个基本发育阶段： 种植初期（1 - 10 天） 。 器官形成期（11 - 42 天） 。 生长期（43 天 - 出生） 。已知辐射是致畸的（即辐射会引起出生的缺陷） 。辐射对胎儿的效应取决于 两方面因素：受照射时胎儿所处的发育

15、阶段以及所受的剂量。辐射对胎儿的基本 效应是胎儿或新生儿的死亡、畸形、生长迟缓、先天缺陷以及诱发癌。 只有当胎儿剂量超过 10cGy 时，才应考虑流产以避免辐射导致先天性异常的 可能。14.6.14.6. 细胞存活曲线细胞存活曲线细胞存活曲线描述细胞存活分数（即保持再繁殖完整性（克隆源细胞）的 受照射细胞的比例）与吸收剂量之间的关系。细胞存活是放射剂量的函数，作图 时细胞存活分数用对数坐标，剂量用线性坐标表示。 细胞存活分数可由体内或体外技术得出。图 14.1 显示受致密和稀疏电离辐 射细胞的存活曲线。 辐射的类型影响细胞存活曲线的形状。致密电离辐射的细胞存活曲线是剂量 的函数，在半对数坐标系

16、中几乎是一条直线。而稀疏电离的辐射细胞存活曲线显 示有一个初始斜率，随后是肩区，而后的高剂量段则近乎于直线。使细胞敏感性 降低的因素是：氧的消耗所致的乏氧状态，化学基团清除剂，采用低剂量率或多 分次照射以及细胞同步化在细胞周期的晚 S 期。 有几种不同复杂程度的数学方法被开发用于定义细胞存活曲线的形状，它们 都是以辐射能量沉积的随机性概念为基础的。 目前最常用于描述细胞存活曲线的是线性二次模型，模型假设辐射的细胞杀 灭有两个组成部分（图 14.1（b） ）：14.1 2DDS De6在此，S(D)是剂量 D 的细胞存活分数； 是描述细胞存活曲线初斜率的常数； 是细胞杀灭平方项的一个更小的常数。

17、/ 比值是指线性和平方项细胞杀灭相等时的剂量（如图 14.1（b）所示例子 中的 8Gy） 。早期的多靶单击模型用 D0（将细胞存活降至 37%的剂量，此值在曲线后部近指数 部分的任意点）和外推数 n(斜率在对数坐标轴上的交叉点)描述存活曲线的斜率。Dq 是准阈剂量。然而，这个模型（图 14.1（a） ）不具备任何现代生物学基础。图 14.1.典型的高 LET（致密电离）辐射和低 LET（稀疏电离）辐射的存活曲线。 （a）早期的多靶单击模型；（b）现代的线性二次模型。14.7.14.7.剂量效应曲线剂量效应曲线 用所观察到的生物效应（如肿瘤或组织的反应）与所给剂量作图得到的曲线称 为剂量效应曲

18、线。一般，剂量增高效应也增高。 已知有 3 种类型的剂量效应关系： 线性； 线性平方； S 形。剂量效应曲线可有或无阈值。阈值剂量是指产生特定效应的最大剂量，低于这 个剂量将没有可见的效应。 图 14.2 显示各种剂量效应曲线： 线性关系无阈值； 线性关系有阈值；7 线性平方关系无阈值； 线性关系（虚线以下区域表示效应的自发率） S 形关系有阈值。图 14.2.典型的诱发癌（曲线 A，B，C 和 D）和组织反应（曲线 E）的剂量效应曲线。 曲线 A 代表无阈值的线性关系；曲线 B 代表有阈值 DT的线性关系；曲线 C 代表无阈 值的线性平方关系（假设的随机效应，如致癌作用） ；曲线 D 代表无

19、阈值的线性关系 （虚线以下区域表示效应的自发率，如致癌作用；）曲线 E 代表有阈值 D1 的 S 形关 系，它通常表示组织的注定效应，如肿瘤控制或治疗并发症的发生率。这组曲线只 是图解为明了起见将其分开（实际上虚线可能更低） 。不同组织或器官对辐射的效应显著不同，主要取决于两方面因素：个体细胞的 内在放射敏感性以及群体动力学。 早反应组织（皮肤，黏膜和小肠上皮）和晚反应组织（脊髓）之间的放射反应 存在着明显不同。图 14.3 是剂量和存活分数的图解。 晚反应组织的细胞存活曲线比早反应组织的更弯曲。早反应组织的 / 比值 大，低剂量 为主。晚反应组织的 / 比值小， 对剂量的影响比早反应组织小。

20、 分别在 /=10（早反应组织）和 /=3（晚反应组织）时，哺乳动物细胞的 和 项的细胞杀灭大致相等。8图 14.3。早反应组织（曲线 A）和晚反应组织（曲线 B）靶细胞存活曲线的示意图。14.8.14.8.组织放射损伤的测量组织放射损伤的测量 用分析的方法测量组织放射效应与照射剂量的函数关系，测量结果以细胞存活 曲线或剂量效应曲线的形式给出。有 3 种组织分析方法是常用的： 克隆形成分析，测量组织中克隆源干细胞再繁殖的完整性，测量结果以细胞存活 曲线表示。 功能分析，以各组织的功能作为测量的终点指标从而得到剂量效应曲线。其中对 效应的测量以反应分级为衡量尺度或以大于某一特定水平反应事件的发生

21、比例来 表示。 死亡率分析，定量分析给定剂量全身照射或特定器官照射后动物的死亡数。这个 实验通常可以推出参数 LD50,LD 是致死剂量，定义是：对动物或特定器官照射后 使 50%动物死亡的照射剂量。14.9.14.9.正常和肿瘤细胞：治疗比正常和肿瘤细胞：治疗比 放射治疗的目的是对肿瘤实施足够的毁灭性照射而正常组织所受剂量不会产生 严重的并发症，如图 14.4。通常用两条 S 形曲线来说明原理，一条是肿瘤控制概率 （TCP） （曲线 A） ，另一条是正常组织并发症概率（ NTCP） （曲线 B） 。9图 14.4. 治疗比的原理。曲线 A 代表 TCP，曲线 B 是正常组织并发症概率。临床总

22、 剂量的实施通常是每分次 2Gy。对给定肿瘤的治疗而言，放射剂量实施技术最优化的选择是 TCP 最大而 NTCP 最 小。典型的优化放射治疗，TCP0.5，NTCP0.05。 在图 14.4，曲线 B（ NTCP）在曲线 A（TCP）的右侧，易于达到放疗的目的， 较大的治疗比和较小的治疗并发症。治疗比通常是指，在特定的正常组织反应水平 （通常为 0.05）TCP 和 NTCP 之比。图 14.4.显示了一种理想状况，实际上，TCP 曲线通常比 NTCP 曲线浅平。部分 原因是肿瘤的异质性比正常组织大。然而，有些肿瘤局部控制的 TCP 曲线，由于原 发肿瘤的转移扩散或显微镜下的结果从未达到 1.

23、0。让正常组织的平均剂量低于肿瘤 剂量以使治疗并发症最小从而取得优化的治疗结果。现代放射治疗通过 3-D 治疗计 划（正或逆向）和适形或调强照射达到这一目的。 在放疗早期，通常假设正常细胞对单次放射剂量的敏感性小于肿瘤细胞；然而， 现代概念是恶性细胞和早反应组织的参数值相似，D0 1.3Gy ，/10Gy 左右。 一般来说，晚反应靶细胞存活曲线的肩区明显大于肿瘤或早反应组织的靶细胞，/3Gy 左右，于是探索利用这个差别进行小分次剂量的超分割方案以减轻晚期反 应。 许多因素会影响治疗比，如剂量率和辐射的 LET,放射增敏剂或放射防护剂，治 疗计划的设计以及治疗计划执行的精确性。14.10.14.

24、10.氧效应氧效应 细胞内分子氧的存在或缺乏会影响电离辐射的生物效应：细胞氧合越好电离辐 射的生物效应越大。特别是低 LET 辐射，超过乏氧的细胞氧合越好生物效应也越大 直至氧效应的饱和。图 14.5 显示低 LET 辐射的效应，而高 LET（致密电离）辐射这 种效应是不明显的。在乏氧和有氧条件下，产生相等生物效应所需的照射剂量之比， 称为氧增强比(OER)。10图 14.5. 典型的 射线，中子和 粒子的细胞存活分数：虚线是氧合好的细胞曲 线，实线是乏氧细胞的曲线。OER = 乏氧条件下产生给定效应的剂量/有氧条件下产生相同效应的剂量 14.2 射线和电子线的 OER，在高剂量约为 3，在

25、1-2Gy 降至 2 左右。随 LET 的升高 OER 下降，在 LET = 150 keV/m 左右时 OER = 1，图 14.6。 绕血管生长的瘤索周围的细胞，由于消耗了血管附近大部分的氧而变成慢性乏 氧。血管的短暂闭合也能造成整个瘤索的一过性缺氧。再氧合是指一种过程，通过 这个过程照射后的乏氧细胞变成氧合细胞，杀灭并从肿瘤中移出氧合的放射敏感细 胞。图 14.6.用 OER 和 LET 作图。垂直的虚线两侧分别是低 LET 范围（10 keV/m） 。1114.11.14.11. 相对生物效应相对生物效应 随辐射 LET 的升高，辐射产生生物损伤的效力也增加。相对生物效应是比较产 生相

26、等生物效应所需的被测试射线的剂量和标准射线的剂量。由于历史的原因，以 250kVp 的 射线作为标准辐射，但现在推荐以60Co 射线作为标准辐射。相对生物效应（RBE）的定义如下：RBE=产生给定效应所需标准辐射的剂量/ 产生相同效应所需的被测试辐射剂量 14.3RBE 不仅随辐射类型变化，也随细胞或组织类型、所调研的生物效应、剂量、剂 量率和分次而有所不同。一般，RBE 随 LET 的升高而增大，在 LET200 keV/m 时 达到最大 RBE 3 - 8（取决于细胞杀灭的水平） ，此后因能量的超杀作用而下降。图14.7.图 14.7. RBE 与 LET。垂直的虚线两侧分别是低 LET

27、范围（RBE=1）和高 LET 范围 （RBE 先随 LET 的升高而增高，在 LET200 keV/m 时，达到峰值 8 左右） 。RBE 增高的本身并无益于对治疗的增益，除非效应的差别使正常组织的 RBE 小于 肿瘤，提高肿瘤杀灭的相对水平和治疗比。14.12.14.12.剂量率和分次剂量率和分次 对相同放射剂量，用较低剂量率照射所产生的细胞杀灭低于较高剂量率的照射， 因在延长的照射期间发生了亚致死损伤的修复。随剂量率的降低存活曲线的斜率变 得更加浅平，肩区趋于消失，因在线性二次模型中的 没有明显变化而 0。放射治疗中使用的剂量率： 标准放疗和高剂量率近距离治疗（HDR）为 1Gy/min

28、；12 TBI 为 0.1Gy/min； 低剂量率近距离治疗（LDR）为 0.01Gy/min.时间跨度为数周的分次放射治疗比单次治疗的治疗比好，但达到设定水平生物 损伤的分次治疗总剂量必须比单次治疗大。 5 个主要生物学因素，称为放疗的 5Rs 是分次治疗的理论基础 放射敏感性。哺乳动物细胞具有不同放射敏感性。 修复。哺乳动物细胞可以修复某些放射损伤。这是一个复杂的过程包括各种修复 酶和途径的亚致死损伤的修复。 再群体化。当受到分次放射剂量时细胞发生再群体化。 再分布。增殖细胞群通过细胞周期时相的再分布增加分次治疗相对于单次治疗的 细胞杀灭。 再氧合。分次治疗期间发生乏氧细胞的再氧合，使其对

29、后续治疗剂量更敏感。常规分割被解释为：剂量分成多次，通过分次剂量间亚致死损伤的修复以及 细胞的再群体化保护正常组织。前者晚反应组织明显，后者早反应组织明显。同 时，分次通过肿瘤细胞的再氧合和再分布增加对肿瘤的杀伤。肿瘤、早反应组织 和晚反应组织间达成的平衡，使每分次小剂量特意保护晚反应组织，合理的疗程 时间以允许早反应组织的再生和肿瘤再氧合的发生。 现代标准分次放疗基本是每天治疗，每周 5 次，总治疗时间为数周。这个方 案反映了对患者实施照射的实际情况，取得了患者治疗的成功结果也便于医务人 员进行治疗。 其他以增进治疗比为目的分次方案也在研究中，主要有超分割、加速分割和 CHART。（1）超分

30、割使用每天大于 1 次的分割，每分次采用更小的剂量（ 1.8Gy） ，以 降低晚期并发症从而可以实施较高的肿瘤总剂量。 （2）加速分割是减少总治疗时间以最大限度地降低治疗期间肿瘤细胞的再群体 化。 （3）CHART（连续加速超分割放射治疗）是一种采用每天 3 次连续 12 天的实验 性方案。14.13.14.13.放射防护剂和放射增敏剂放射防护剂和放射增敏剂 许多化学因子可以改变细胞对电离辐射的效应，增高或降低细胞反应。降低细胞放射反应的化学因子称为放射防护剂，它们一般通过清除自由基产物 而影响辐射的间接作用。剂量修饰因子（DMF）的定义如下：DMF= 使用放射防护剂产生某效应的剂量/无放射防

31、护剂产生相等效应的剂量增加细胞放射反应的化学因子称为放射增敏剂，一般对辐射的直接和间接效应 均有促进作用。例如卤素化的嘧啶，它们插入 DNA 链之间抑制修复，而乏氧细胞增 敏剂的作用类似于氧。13另外类型的放射增敏剂是含硼化合物，它能增强热中子放射治疗的效应。硼-10 与热中子反应具有高穿透性。当热中子与硼-10 反应时形成不稳定核素11硼，通过裂变产生 粒子并迅速在含硼化合物周围达成高剂量。自 1950 年代已开始硼中子俘 获治疗（BNCT）的研究，然而至今临床应用价值仍不甚清楚。文献：HALL,E.J., Radiobiology foe the Radiologists, Lippincott, Philadelphia, PA(2000).NIAS,A.H.W., An Introduction to Radiobiology, Wiley, New York (1998).STEEL, G.G., Basic Clinic Radiobiology, Arnold, London (2002).