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1、会计学1免疫学免疫学T细胞应答细胞应答2第十二章第十二章 T T淋巴细胞介导的细胞免疫应答淋巴细胞介导的细胞免疫应答T cell mediated immune response省高校免疫学重点实验室省高校免疫学重点实验室第1页/共55页3n n机体受机体受抗原刺激抗原刺激后，体内抗原后，体内抗原特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞识别抗原识别抗原，发，发生生活化、增殖、分化活化、增殖、分化，进而表，进而表现出一定现出一定生物学效应生物学效应的全过程。的全过程。适应性免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答 类型细胞免疫应答-T 细胞体液免疫应答-B 细胞第2页/共55页4相相 关关 内内
2、容容 复复 习习T细胞的发育分化：表达一种功能TCR；经历两次生死选择：阳性和阴性选择；发生三次表型变化：双阴、双阳、单阳。T细胞表面重要的膜分子：TCR-CD3复合物CD4和CD8CD28（CTLA4）-CD80/86。APC的概念、种类和特点；抗原提呈的MHC-I类分子途径和MHC-II类分子途径。第3页/共55页5第4页/共55页6第5页/共55页7概述一、细胞免疫应答：T细胞介导的免疫应答，从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。二、过程（三个阶段）：T细胞特异性识别抗原阶段 T细胞活化、增殖和分化阶段 效应性T细胞的产生及效应阶段主要内容主要内容第6页/共55页
3、8n n抗原识别抗原识别（antigen recognition）初始初始初始初始T T细胞膜表面的受体细胞膜表面的受体细胞膜表面的受体细胞膜表面的受体TCRTCR与与与与APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽表面的抗原肽表面的抗原肽-MHC-MHC分子复合分子复合分子复合分子复合物特异结合的过程。物特异结合的过程。物特异结合的过程。物特异结合的过程。T T细胞特异活化的第一步。细胞特异活化的第一步。细胞特异活化的第一步。细胞特异活化的第一步。n nMHC限制性限制性（MHC restriction）n nTCRTCR在在在在特异性识别特异性识别特异性识别特异性识别APCAPC所提呈的抗所提呈的
4、抗所提呈的抗所提呈的抗原肽的过程中，原肽的过程中，原肽的过程中，原肽的过程中，必须同时必须同时必须同时必须同时识别识别识别识别与抗与抗与抗与抗原肽形成复合物的原肽形成复合物的原肽形成复合物的原肽形成复合物的MHCMHC分子。分子。分子。分子。第一节 T细胞对抗原的识别第7页/共55页9一、一、APC向向T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程MHC II+肽肽外源性抗原外源性抗原CD4+Th细胞细胞APCMHC I+肽肽内源性抗原内源性抗原CD8+T细胞细胞APC第8页/共55页10二、二、APC与与T细胞的相互作用细胞的相互作用（一）（一）T细胞与细胞与APC的非特异性结合的非特异性结合（二）
5、（二）T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合第9页/共55页11（一）（一）T细胞与细胞与APC的非特异性结合的非特异性结合n n粘附分子配对；n n作用可逆且短暂;n nT细胞从抗原肽-MHC复合物中筛选相应的特异性抗原肽；n n未能识别特异性抗原肽的T细胞与APC分离，再次进入淋巴细胞循环。LFA-1 ICAM-1CD2 LFA-3T CellAPC“相互选择相互选择”的过程的过程第10页/共55页12（二）（二）T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合TCR 识别MHC-抗原肽复合分子T CellAPCICAM-1LFA-3LFA-1CD2TCRMHC TCR-CD3+肽-MH
6、C复合物 CD4/CD8辅助受体：LFA-1/ICAM-1：共刺激分子：第11页/共55页13中心是TCR与抗原肽-MHC复合物，以及T的辅助分子（CD4、CD8分子）和相应配体，周边是粘附分子。APC与与T细胞接触部位形成的细胞接触部位形成的特殊结构特殊结构-免疫突触，又称免疫突触，又称T细胞突触（细胞突触（T cell synapse）。）。免疫突触（immunological synapse）第12页/共55页14免疫突触形成的三个阶段免疫突触形成的三个阶段MHC-肽肽CD4 TCRCD4 TCRMHC-肽肽ICAM-1LFA-1 免疫分子的相互连接免疫分子的相互连接MHC-肽肽CD4
7、TCRICAM-1LFA-1多肽多肽-MHC复合体的移动复合体的移动MHC-肽肽CD4 TCRICAM-1LFA-1LFA-1ICAM-1免疫突触的形成免疫突触的形成第13页/共55页免疫突触的特征和作用增强TCR和抗原肽-MHC复合物相互作用的亲合力促进T细胞信号传导分子的相互作用；参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥；TCR-CD3+抗原肽-MHCLFA-1/ICAM-1；CD45第14页/共55页16第二节第二节 T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化四、抗原特异性四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化三、三、T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因二
8、、二、T细胞活化的信号传导途径细胞活化的信号传导途径一、一、T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子第15页/共55页17（一）（一）T T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号（二）（二）T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号（三）细胞因子促进（三）细胞因子促进T T细胞充分活化细胞充分活化一、T细胞活化涉及的分子第16页/共55页18 T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号TCR MHC-肽肽1TCR-CD3CD4MHC-II TCR识别APC提呈的抗原肽-MHC复合物 CD3分子的活化：ITAM 酪氨酸磷酸化;Lck、Fyn、ZAP-70的活化，通过级联反应活化靶基因。形成应答的特异性；
9、诱导表达高亲合力的IL-2R。特异性信号T cellAPC第17页/共55页19 T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号协同刺激分子的配对ICAM-1 B7-1 B7-1（CD80CD80）B7-2B7-2（CD86CD86）LFA-1ICAM-1LFA-3B7（CD80/86）CD28CD28CD28CD28LFA-1CD2CTLA-4T CellAPC2 2表达表达IL-2？正性信号促进IL-2基因转录，稳定IL-2 mRNA。抗原识别时缺乏第二信号，则导致T细胞无能（anergy）。第18页/共55页20信号转导：TCR胞外区可识别抗原肽，但胞质区很短，需借助CD3、CD4/CD8和CD
10、28等分子的辅助才能将抗原刺激信号传递至细胞内部。二、T细胞活化的信号转导途径第19页/共55页21 T细胞活化信号的转导TCR结合抗原肽PTK激活ITAM磷酸化转录因子活化靶基因的转录受体交联ZAP-70活化TCR的位置和构象改变MAPK途径PLC-途径第20页/共55页22抗原刺激（胞外）抗原刺激（胞外）细胞内细胞内细胞核细胞核基因转录基因转录执行效应执行效应第21页/共55页23基因表达IL-2基因：基因：作为作为T细胞自分泌生长因子，细胞自分泌生长因子，IL-2基基因的转录对因的转录对T细胞的活化是细胞的活化是必须必须的。的。临床应用的免疫抑制剂如环孢霉素A和FK506的作用机制就是抑
11、制IL-2基因的转录。第22页/共55页分化分化记忆记忆T T效应效应T T增殖增殖抗原抗原刺激刺激活化活化抗原抗原及及表位表位四、抗原特异性四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化IL-2是参与了T细胞活化与增殖的最重要的细胞因子。IL-4，6，10，15，18等也发挥重要作用。第23页/共55页高亲和力高亲和力IL-2 R 低亲和力低亲和力IL-2R中等亲和中等亲和力力IL-2 RIL-2IL-2 受体的三种类型未活化未活化T细胞细胞活化活化T细胞细胞IL-2选择性作用于活化选择性作用于活化T细胞细胞初始T细胞活化T细胞抗原IL-2分泌旁/自分泌第24页/共55页261.C
12、D4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化Th1+IL-12IFN-+IL-4IL-2 IFN-IL-4 IL-10抑制抑制细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫Th0Th2 Th 细 胞 的 分 化细胞因子促进Th细胞分化Th1和Th2细胞；记忆性T细胞；Th3、Th17细胞；Treg细胞（CD4+CD25+Foxp3+）。第25页/共55页27生物学效应是杀伤靶细胞，因此初始性生物学效应是杀伤靶细胞，因此初始性CD8+T细胞细胞比比CD4+T细胞需要更强的共刺激信号。细胞需要更强的共刺激信号。根据共刺激信号的来源，根据共刺激信号的来源，CTL的活化有两种方式：的活化有两种方式：Th细胞依赖性细胞依赖性
13、 Th细胞非依赖性细胞非依赖性2.CD8+T（CTL）细胞的增殖分化）细胞的增殖分化第26页/共55页28CTL作用的靶细胞多低表达或不表达协同刺激分子；需要专职APC参与加工处理抗原；Th细胞分泌IL-2诱导CTL前体活化。Th依赖性依赖性CTL细胞活化细胞活化2.CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化需要APC和Th1的辅助第27页/共55页292.CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化 Th细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需Th细胞的辅助直接刺激CD8+T细胞分化为CTL。第28页/共55页30第三节第三节 T细胞的效应功能细胞的效应功能三、记忆性三、记忆性T细胞细胞
14、二、二、CTL细胞的效应功能细胞的效应功能一、一、Th细胞的效应功能细胞的效应功能 Th1细胞的生物学活性 Th2细胞的生物学活性 Th17细胞的生物学特性第29页/共55页31一、Th细胞的效应功能 Th1细胞的生物学活性 介导细胞免疫主要清除胞内感染的病原体 参与迟发型（IV型）超敏反应1、Th1细胞对巨噬细胞的作用2、对淋巴细胞的作用3、对中性粒细胞的作用第30页/共55页32激活巨噬细胞激活巨噬细胞诱生巨噬细胞诱生巨噬细胞募集巨噬细胞募集巨噬细胞IFN-、CD40LIL-3、GM-CSF HSCTNF、MCP-1黏附分子黏附分子(血管血管)T与MM提呈的Ag作用诱导其活化 Th1细胞的
15、生物学活性 1、Th1细胞对巨噬细胞的作用IL-12巨噬巨噬细胞细胞Th1IFN-AgCKCKCD40 CD40L 吞噬杀伤 B 提呈抗原，放大Th1效应 C 造成组织损伤巨噬细胞的作用第31页/共55页33Multinucleated giant cell结核结节：巨噬细胞介导的病理性免疫效应结核结节：巨噬细胞介导的病理性免疫效应若巨噬细胞不能杀伤胞内菌,则局部形成慢性炎症反应-慢性肉芽肿第32页/共55页34TB 皮试阳性皮试阳性（严重）（严重）TB 皮试（典型）皮试（典型）结核菌素实验：现象和机制结核菌素实验：现象和机制问题：感染过结核杆菌的人为何皮试阳性，没有感染过结核问题：感染过结核
16、杆菌的人为何皮试阳性，没有感染过结核杆菌的人为何杆菌的人为何TB皮试阴性？再次皮试还是阴性吗？为什么皮试阴性？再次皮试还是阴性吗？为什么？第33页/共55页352、Th1细胞对淋巴细胞的作用-分泌分泌IL-2等，促进等，促进Th1、CTL和和NK细胞增殖；细胞增殖；-分泌分泌IFN-等等辅助辅助B细胞分泌细胞分泌IgG，增强巨噬细胞的，增强巨噬细胞的 吞噬作用。吞噬作用。Th1细胞的生物学活性Helper T Stimulates CTL and B Cells第34页/共55页363、Th1细胞对中性粒细胞的作用通过产生淋巴毒素和通过产生淋巴毒素和TNF-活化、促进中性粒细活化、促进中性粒细
17、胞吞噬杀伤功能。胞吞噬杀伤功能。Th1细胞的生物学活性第35页/共55页37IL-4，5，10，13 Th2 细胞肥大细胞嗜酸（碱）性粒细胞B 细胞细胞增殖,IgM，IgG，IgA的分泌，释放炎性介质脱颗粒 Th2 细细 胞胞 的的 生生 物物 学学 效效 应应 Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性1.1.辅助体液免疫应答：辅助体液免疫应答：辅助体液免疫应答：辅助体液免疫应答：IL-4IL-4、5 5、1010、1313等等等等细胞因子。细胞因子。细胞因子。细胞因子。2.2.参与超敏反应性炎参与超敏反应性炎参与超敏反应性炎参与超敏反应性炎症：活化肥大细胞、症：活化肥大细胞、症：活化肥大细胞、
18、症：活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜嗜碱性粒细胞、嗜嗜碱性粒细胞、嗜嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞，参与酸性粒细胞，参与酸性粒细胞，参与酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生超敏反应和抗寄生超敏反应和抗寄生超敏反应和抗寄生虫感染。虫感染。虫感染。虫感染。第36页/共55页38 Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性第37页/共55页39 Th17细胞的生物学活性细胞的生物学活性分泌分泌分泌分泌IL-17IL-17，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞分泌细胞因子。细胞和巨噬细胞分泌细胞因子。细胞和巨噬细
19、胞分泌细胞因子。细胞和巨噬细胞分泌细胞因子。主要参与炎症反应、感染及自身免疫病。主要参与炎症反应、感染及自身免疫病。主要参与炎症反应、感染及自身免疫病。主要参与炎症反应、感染及自身免疫病。趋化作用：分泌趋化作用：分泌趋化作用：分泌趋化作用：分泌IL-8IL-8、MCP-1MCP-1。促进造血：促进造血：促进造血：促进造血：G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-CSF，活，活，活，活化中性粒细胞。化中性粒细胞。化中性粒细胞。化中性粒细胞。诱导炎症：诱导炎症：诱导炎症：诱导炎症：IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF-和和和和PGE2PGE2。第38页/共55页40二、二、CTL细胞
20、的效应功能细胞的效应功能效应：主要杀伤“改变”了的自身细胞，如胞内寄生病原体（病毒、胞内寄生菌）的细胞，肿瘤细胞或移植反应中的移植细胞等。CTL原则上可识别清除所有改变了的自身细胞。表型：CD8+T细胞。特点：高效、特异，不损伤正常细胞，受MHC-I类分子的严格限制。第39页/共55页41CTL细胞发挥细胞毒效应的基本过程：效效-靶细胞靶细胞结合结合 CTL的极的极化化 致死性攻致死性攻击击第40页/共55页42 效效-靶细胞结合（识别启动阶段）靶细胞结合（识别启动阶段）初始CTLT细胞抗原抗原效应性 CTL 趋化性趋化性细胞因子细胞因子感染部位感染部位LFA1 ICAM1CD2 LFA3CT
21、L靶细胞靶细胞非特异性结合非特异性结合特异性结合特异性结合寻找攻击目标寻找攻击目标靶细胞靶细胞第41页/共55页43 CTL的极化的极化 辅助受体向效靶接触部位聚集，辅助受体向效靶接触部位聚集，CTL内细胞骨架结构、内细胞骨架结构、高尔基体及胞浆颗粒等均向效高尔基体及胞浆颗粒等均向效-靶接触部位聚集并重新排列靶接触部位聚集并重新排列和分布，从而保证和分布，从而保证CTL分泌的非特异性效应分子只作用于所分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞而不会对附近正常的细胞产生影响。接触的靶细胞而不会对附近正常的细胞产生影响。CTL攻击前的武器准备亚显微结构向效靶结合部位排列分布第42页/共55页44
22、 致死性攻击致死性攻击穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径Fas/FasL途径途径CTL对靶细胞进行攻击多种机制诱导靶细胞凋亡CD8+CTL特异识别MHC I-肽复合物（靶细胞表面）穿孔素 形成膜孔道 靶细胞裂解死亡。颗粒酶进入靶细胞（通过膜孔道）激活凋亡相关酶系统细胞凋亡。1、穿孔素（perforin）/颗粒酶（granzyme）途径第43页/共55页452、Fas/FasL途径活化后CTL表达FasL，并分泌TNF，它可与靶细胞上的Fas和TNF受体结合，促使靶细胞凋亡。致死性攻击致死性攻击第44页/共55页靶细胞靶细胞穿孔素穿孔素颗粒酶颗粒酶Caspase 8等等FasLFas CTL第4
23、5页/共55页47CTL:引发凋亡，直接杀伤靶细胞引发凋亡，直接杀伤靶细胞第46页/共55页48三、记忆性三、记忆性T细胞细胞记忆性T细胞（memory T cell，Tm）：对特异性抗原有记忆能力，寿命较长的T淋巴细胞。表面标记：表面标记：CD45RA，CD45RO+第47页/共55页49记忆性T细胞的产生初始T细胞抗原抗原活化T细胞活化T细胞活化T细胞增殖增殖记忆性T细胞效应性T细胞效应性T细胞抗原FirstAgain活化T细胞活化T细胞第48页/共55页50记忆细胞的功能：记忆细胞的功能：更容易被激活，较低抗原浓度下即可活化更容易被激活，较低抗原浓度下即可活化活化时对协同刺激信号的信赖性
24、降低活化时对协同刺激信号的信赖性降低分泌更多的细胞因子且对细胞因子的作用更加敏感分泌更多的细胞因子且对细胞因子的作用更加敏感n 产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。n 存活？第49页/共55页细胞免疫应答的基本过程细胞免疫应答的基本过程细胞免疫应答的基本过程细胞免疫应答的基本过程n nT T细胞对抗原的识别阶段细胞对抗原的识别阶段细胞对抗原的识别阶段细胞对抗原的识别阶段n nAPCAPC向向向向T T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程n nAPCAPC与与与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用细胞的相互作用细胞的相互作用n nT T细胞的活化、增殖、分化
25、阶段细胞的活化、增殖、分化阶段细胞的活化、增殖、分化阶段细胞的活化、增殖、分化阶段n nT T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子n nT T细胞活化的信号转导途径及基因表达细胞活化的信号转导途径及基因表达细胞活化的信号转导途径及基因表达细胞活化的信号转导途径及基因表达 n nT T细胞的增殖及分化细胞的增殖及分化细胞的增殖及分化细胞的增殖及分化 n n效应效应效应效应T T细胞的应答阶段细胞的应答阶段细胞的应答阶段细胞的应答阶段 n nThTh细胞的效应细胞的效应细胞的效应细胞的效应n nCTLCTL细胞的效应细胞的效应细胞的效应细胞的效应n n记忆性记忆
26、性记忆性记忆性T T细胞的形成细胞的形成细胞的形成细胞的形成第50页/共55页52小小 结结细胞免疫应答的三个阶段；T淋巴细胞活化的两个重要信号：第一信号：第二信号：正性和负性协同刺激信号 效应性Th和CTL细胞的主要生物学功能;CTL细胞杀伤靶细胞的基本过程和主要的机制。第51页/共55页53TB 皮试阳性皮试阳性（严重）（严重）TB 皮试（典型）皮试（典型）结核菌素实验：现象和机制结核菌素实验：现象和机制问题：感染过结核杆菌的人为何皮试阳性，没有感染过结核问题：感染过结核杆菌的人为何皮试阳性，没有感染过结核杆菌的人为何杆菌的人为何TB皮试阴性？再次皮试还是阴性吗？为什么皮试阴性？再次皮试还是阴性吗？为什么？第52页/共55页54TB 皮试阳性皮试阳性（严重）（严重）TB 皮试（典型）皮试（典型）结核菌素实验：现象和机制结核菌素实验：现象和机制IV型超敏反应型超敏反应第53页/共55页55The endThank you第54页/共55页