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1、内容内容活性物质来源及性状结构特征剂型作用机理药代动力学体外活性耐药性比较临床适应症预防性用药毒副作用第1页/共92页活性物质来源活性物质来源紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮 无色或微黄色粘稠液体 泰索帝：取自欧洲紫杉针叶 黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性第2页/共92页结构特征：泰索帝与紫杉醇结构特征：泰索帝与紫杉醇D：烷氧基P：苯甲酰苯基D：羟基P：乙酰基泰索帝的取代基团空间位阻泰索帝的取代基团空间位阻小极性基团亲水性强，因此小极性基团亲水性强，因此泰索帝与微管蛋白的亲和力泰索帝与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的是紫杉醇的2倍倍相
2、同点：相同点：紫杉类特征结构紫杉类特征结构 4 4，5 5位：含位：含OO四环结构四环结构不同点：不同点：第3页/共92页剂型剂型紫杉醇：30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有6mg紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和49.7%USP规格无水乙醇泰索帝：泰索帝浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80）溶剂：6ml乙醇水溶液(13%w/w)泰索帝浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80）溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13%w/w)紫杉醇：紫杉醇：稳定性，水溶性差，由于使用稳定性，水溶性差，由于使用聚氧乙
3、基代蓖麻油，与某些静脉输入设聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设备不相容，易导致过敏反应备不相容，易导致过敏反应备不相容，易导致过敏反应备不相容，易导致过敏反应第4页/共92页泰索帝与紫杉醇的作用机理泰索帝与紫杉醇的作用机理20n20nmm微管水平上作用机制微管蛋白微管蛋白微微 管管n n紫杉类紫杉类抑制解聚抑制解聚促进聚合紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚第5页/共92页泰索帝的药代动力学泰索帝的药代动力学t 1/2 t 1/2 =4 min=4 mint 1/2 t 1/
4、2 =36 min=36 mint 1/2 t 1/2 =11.1 hour=11.1 hourCL=21 l/h/mCL=21 l/h/m2 2Vss=113 lVss=113 l峰浓度峰浓度:3.7:3.7m mg/mlg/mlAUC:4.6AUC:4.6m mg/ml.hg/ml.h时间时间(小时小时)浓度浓度浓度浓度 (g/ml)g/ml)第6页/共92页泰索帝泰索帝紫杉醇紫杉醇时间（分钟）时间（分钟）60120180时间（分钟）时间（分钟）摄摄入入细细胞胞泰索帝泰索帝紫杉醇紫杉醇流流出出细细胞胞a ab b10010090908080707060605050404030302020(
5、pmol/10(pmol/106 6 cell)cell)细胞内药物细胞内药物细胞内药物细胞内药物(%)(%)泰索帝与紫杉醇在泰索帝与紫杉醇在P388P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较小鼠白血病细胞株中药代动力学比较泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3倍倍第7页/共92页细胞株细胞株ICIC5050a a(ng/ml)(ng/ml)IC IC5050(紫杉醇紫杉醇)体外细胞毒作用的比较泰索帝泰索帝紫杉醇紫杉醇IC50(泰索帝泰索帝)P388小鼠白血病小鼠白血病b351805.1SV1Ras4小鼠纤维肉瘤小鼠纤维肉瘤b353008.
6、6Calc 18人乳腺癌人乳腺癌b5306.0HCT116人结肠癌人结肠癌b791.3T24人膀胱癌人膀胱癌b482.0KB人表皮样癌人表皮样癌b8759.3KB人表皮样癌人表皮样癌c15001800012.0N417人小细胞肺癌人小细胞肺癌c150170011.3a a 使细胞存活率减少使细胞存活率减少50%50%所需要的药物浓度所需要的药物浓度 b b 液体基质中培养液体基质中培养 c c 琼脂中移生培养琼脂中移生培养 值值比比泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.312倍倍第8页/共92页耐药性比较耐药性比较紫杉醇：多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药
7、泰索帝：对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰索帝的交叉耐药性第9页/共92页临床适应症临床适应症 紫紫 杉杉 醇醇n适用于治疗一线化疗失败的转移性卵巢癌患者n适用于治疗综合化疗失败的转移性乳腺综合化疗失败的转移性乳腺癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺癌患者癌患者 泰泰 索索 帝帝n n适用于局部晚期或转移性乳腺癌适用于局部晚期或转移性乳腺癌n n适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后败后第10页/共92页泰索帝泰索帝FDA及及EU批准适应症批准适应症1995
8、年FDA批准泰索帝 单药用于MBC二线治疗1999年FDA批准泰索帝单药用于NSCLC(使用铂类后)2000年FDA批准泰索帝/阿霉素用于MBC一线治疗2003年FDA批准泰索帝/顺铂用于NSCLC一线治疗2004年FDA批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年FDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年 欧洲批准泰索帝曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌2006年 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗2006年 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗第11页/共92页预防性用药预防性用药紫杉醇：采
9、用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明（或其同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前3060分钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）泰索帝：3周方案：3天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg(口服)，每日二次，连用三天标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg(口服)，每日二次共服5次 每周方案：在泰索帝用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次，共3次 泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单第12页/共92页血液学不良反应比较血液学不
10、良反应比较紫杉醇：1.剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大2.24小时的毒性比3小时大3.中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复泰索帝：1.在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应2.在泰索帝用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3)3.可逆的及非蓄积性的4.很少并发感染及发热对于中性粒细胞的下降，可以采取对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药预防性用药第13页/共92页非血液学不良反应非血液学不良反应紫杉醇过敏反应心血管毒性神经毒性关节痛/肌肉痛胃肠道反应脱发指甲改变皮肤病变水肿泰索帝过敏反应
11、皮肤及皮下组织异常体液潴留胃肠道不适神经系统异常心脏异常肝胆系统异常脱发眼部异常过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应第14页/共92页规格规格/贮藏贮藏/有效期有效期紫杉醇泰索帝规格规格5ml:30mg5ml:30mg16.7ml:100mg16.7ml:100mg1.5ml:20mg1.5ml:20mg6ml:80mg6ml:80mg贮藏贮藏15-3015-302-252-25有效期有效期2424月月20mg 2420mg 24月月80mg 3680mg 36月月产品产
12、品项目项目第15页/共92页结论结论泰索帝是新一代的紫杉类化疗药物与紫杉醇相比结构，剂型更合理较紫杉醇更高效，更低毒与紫杉醇无交叉耐药与紫杉醇相比有更广的临床适应症与紫杉醇相比使用更方便第16页/共92页泰索帝与紫杉醇的临床差异泰索帝与紫杉醇的临床差异转移性或局部晚期乳腺癌的化疗HER2阳性晚期乳腺癌的化疗早期乳腺癌的辅助化疗第17页/共92页转移性或局部晚期转移性或局部晚期乳腺癌乳腺癌的化疗的化疗第18页/共92页比较泰索帝或紫杉醇治疗比较泰索帝或紫杉醇治疗MBC的的III期临床试验期临床试验随机随机泰索帝泰索帝:100 mg/m2(1h)q 3w紫杉醇紫杉醇:175 mg/m2 (3h)q
13、 3w国际多中心研究国际多中心研究(TAX 311)用药直至疾病进展泰索帝用药前1天开始给予地塞米松8mg po bid x5 d地塞米松 20mg po 12&6h+苯海拉明 50mg iv+西咪替丁 300mg iv无预防性应用G-CSF或抗生素P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670第19页/共92页研究目的研究目的（TAX 311）主要研究终点主要研究终点:n n缓解率缓解率缓解率缓解率n n毒性毒性毒性毒性(NCI CTC)(NCI CTC)次要研究终点次要研究终点:n n缓解期缓解期缓解期缓解期n n到疾病进展时间到疾病进展时间到疾病进展时间到疾病进展时间
14、n n总生存总生存总生存总生存n n生活质量生活质量生活质量生活质量P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670第20页/共92页入组标准入组标准具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌骨髓、肝、肾功能正常无2度的外周神经病变既往未应用过紫杉类药物既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670第21页/共92页入组入组标准标准研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗:-转移性或无法切除局部晚期疾病的转移性或无法切除局部晚期疾病的一线治一线治疗疗-蒽环类蒽环类辅助或新辅助治疗辅助或新辅助治
15、疗，12个月内出现个月内出现疾病复发疾病复发P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670第22页/共92页患者和肿瘤特征患者和肿瘤特征 泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇 n=225(%)n=225(%)n=224(%)n=224(%)中位年龄中位年龄 (范围范围),y),y 56(22-93)56(22-93)54(28-82)54(28-82)分期分期 LABC 13(6)18(8)LABC 13(6)18(8)MBC 212(94)206(92)MBC 212(94)206(92)转移灶转移灶 内脏内脏 172(76)169(75)172(76)16
16、9(75)软组织软组织 132(59)132(59)127(57)127(57)转移器官转移器官 1 59(26)59(26)1 59(26)59(26)2 74(33)79(35)2 74(33)79(35)3 92(42)86(38)3 92(42)86(38)HR HR 阳性阳性 126(56)112(50)126(56)112(50)P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670第23页/共92页既往治疗既往治疗P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670 泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇 n=225(%)n=225(%)n=
17、224(%)n=224(%)既往内分泌治疗既往内分泌治疗 134(60)134(60)117(52)117(52)既往化疗既往化疗 225(100)225(100)224(100)224(100)新辅助新辅助/辅助治疗辅助治疗 93(41)106(47)93(41)106(47)晚期疾病治疗晚期疾病治疗 78(35)71(32)78(35)71(32)早期早期/晚期疾病治疗晚期疾病治疗 53(24)47(21)53(24)47(21)既往蒽环类治疗既往蒽环类治疗 221(98)220(98)221(98)220(98)第24页/共92页 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇n=225 n=224 p值值
18、可评价患者ORR37.4%26.4%0.02疾病稳定(SD)43.3%43.8%疾病进展(PD)19.3%29.9%客观缓解率客观缓解率P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670第25页/共92页 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇 n=225 n=224 p值值*中位缓解期(月)7.5 4.6 0.0195%confidential interval 5.8-9.1 3.9-6.0缓解期缓解期意向治疗人群意向治疗人群P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670*Log-rank test第26页/共92页 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇 n=225 n=22
19、4 p值值*事件数 174 198中位 TTP(月)5.7 3.6 0.000195%confidential interval 4.6-6.9 3.1-4.2到疾病进展时间到疾病进展时间意向治疗人群意向治疗人群P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670*Log-rank test第27页/共92页00.20.40.60.81010203040506070至疾病进展时间至疾病进展时间(月月)疾病无进展比例疾病无进展比例到疾病进展时间到疾病进展时间意向治疗人群意向治疗人群P0.0001Ravdin et al ECCO 2003/Abst 670 检验值检验值紫杉醇紫杉醇
20、泰索帝泰索帝第28页/共92页 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇 n=225 n=224 p值值*事件数 194 202中位 OS(月)15.4 12.7 0.0395%confidential interval 13.3-18.6 10.6-14.8总生存总生存意向治疗人群意向治疗人群P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670*Log-rank test第29页/共92页00.20.40.60.81020406080100生存时间生存时间(月月)生生 存存 率率检验值检验值紫杉醇紫杉醇泰索帝泰索帝总生存总生存意向治疗人群意向治疗人群P=0.03Ravdin et al EC
21、CO 2003/Abst 670 第30页/共92页血液学不良反应血液学不良反应P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670第31页/共92页P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670非血液学不良反应非血液学不良反应第32页/共92页总结总结n n泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇-在可评价人群中达到明显统计学意义在可评价人群中达到明显统计学意义在可评价人群中达到明显统计学意义在可评价人群中达到明显统计学意义 (37.4%(37.4%vs 26.4%p=0.02)vs 26.4%p=0.02)n n泰索帝治疗组泰索帝治疗组
22、3/4度血液学和非血液学不良反度血液学和非血液学不良反应的发生率较高应的发生率较高P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670第33页/共92页总结总结n n泰索帝治疗组的到疾病进展时间泰索帝治疗组的到疾病进展时间(TTP)明显优于明显优于紫杉醇组紫杉醇组(5.7 mos vs 3.6 mos p0.0001)n n泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组 (15.4 mos vs 12.7 mos p=0.03)n n这个研究结果与其它这个研究结果与其它II期和期和III期临床试验的结果期临床试验的结果相一致相一致P.Ravdin et
23、al.ECCO 2003 Abst.670第34页/共92页HER2阳性晚期乳腺癌的治化疗阳性晚期乳腺癌的治化疗第35页/共92页泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀“对对HER 2+的内脏转移的女性乳腺癌患者，这的内脏转移的女性乳腺癌患者，这是一线治疗方案的唯一选择是一线治疗方案的唯一选择”Extra J-M,et al.EJC Suppl.Vol.1,No.5(September),2003(including slides)第36页/共92页HER 2+的内脏转移的乳腺癌患者的的内脏转移的乳腺癌患者的治疗选择治疗选择*作为蒽环类抗生素和紫杉烷类的后继治疗#作为紫杉烷类的后继治疗 3线2线赫赛汀单药
24、治疗*紫杉醇+赫赛汀#是否存在更好的选择？是否存在更好的选择？有效率18%有效率49%第37页/共92页实验原理实验原理(1)已经证实赫赛汀 可以作为HER2-阳性转移性乳腺癌患者的单药治疗或与紫杉醇联合使用作为一线治疗方案，加用赫赛汀与紫杉醇联合治疗能够显著延长患者生存期(24.8 vs 17.9 个月)多西紫杉醇是治疗转移性乳腺癌最有效的化疗药物之一第38页/共92页实验原理实验原理(2)泰索帝泰索帝和赫赛汀和赫赛汀联合化疗已经证实具有联合化疗已经证实具有协同作用协同作用，而紫杉醇和赫赛汀联合化疗仅产生而紫杉醇和赫赛汀联合化疗仅产生附加效应附加效应.1紫杉醇紫杉醇+曲妥单抗曲妥单抗 SK-
25、BR-3BT-474MDA-MB-361MDA-MB-4532.01.00.0泰索帝泰索帝+曲妥单抗曲妥单抗 2.01.00.0*p 0.0001 *p 0.001 *P 12 weeksLVEF 50%至少进行1次病变部位的二维检测骨髓、肝、肾功能能耐受既往未接受针对治疗转移性乳腺癌的化疗既往未接受紫杉烷类药物或抗HER治疗第42页/共92页患者特征患者特征(1)TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝 (n=94)n=94)年龄年龄(中位数中位数,范围范围)53(32-80)53(32-80)55(24-79)55(24-79)HER2 HER2 结果结果(%)(%)IHC 3+IHC
26、 3+和和/或或 FISH+FISH+其他其他*89(97)89(97)3(3)3(3)88(94)88(94)6(6)6(6)激素受体结果激素受体结果(%)(%)ER+ER+和和/或或 PgR+PgR+38(41)38(41)53(56)53(56)ECOG(ECOG(中位数中位数,范围范围)0(0-4)0(0-4)0(0-2)0(0-2)*8例患者例患者 IHC 2+/FISH-;1例患者例患者IHC 0/1+/FISH未知未知n(单用多烯紫杉醇单用多烯紫杉醇)第43页/共92页患者特征患者特征(2)TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝(n=94)n=94)转移转移转移
27、转移(中位数中位数中位数中位数,范围范围范围范围)肿块数目肿块数目肿块数目肿块数目/人人人人累及部位累及部位累及部位累及部位/人人人人4(1-12)4(1-12)2(1-5)2(1-5)4(1-12)4(1-12)2(1-5)2(1-5)部位部位部位部位(%)(%)肺肺肺肺肝肝肝肝骨骨骨骨软组织软组织软组织软组织其他其他其他其他4040494934344848606043435454383850505959既往治疗既往治疗既往治疗既往治疗(%)(%)化疗化疗化疗化疗蒽环类抗生素蒽环类抗生素蒽环类抗生素蒽环类抗生素激素治疗激素治疗激素治疗激素治疗放疗放疗放疗放疗71716464444464646
28、868555547476666第44页/共92页药物剂量药物剂量TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝(n=94)n=94)注射赫赛汀注射赫赛汀(中位数中位数,范围范围)39(1-137)39(1-137)-泰索帝泰索帝周期周期(中位数中位数,范围范围)总累及剂量总累及剂量,mg,mg(中位数中位数,范围范围)6(1-12)6(1-12)1018(130-1018(130-2856)2856)6(1-14)6(1-14)1044(47-2280)1044(47-2280)完成完成6 6个月治疗的患者数个月治疗的患者数56563838第45页/共92页有效率有效率(ITT)TH(n=92)
29、TH(n=92)泰索帝泰索帝(n=94)n=94)P P值值总有效率总有效率616134340.00020.0002完全缓解完全缓解7 72 2部分缓解部分缓解54543232稳定稳定27274444疾病进展疾病进展12121515无法评价无法评价0 07 7第46页/共92页亚组中有效率亚组中有效率0.1110100多烯紫杉多烯紫杉醇更好醇更好多烯紫杉醇多烯紫杉醇+赫赛汀赫赛汀更好更好无区别无区别研究总体研究总体可测量的疾病和可测量的疾病和 IHC 3+/FISH 阳性阳性既往未接受蒽环类抗生素治疗既往未接受蒽环类抗生素治疗既往接受过蒽环类抗生素治疗既往接受过蒽环类抗生素治疗年龄年龄=50岁
30、岁疾病无进展时间疾病无进展时间=24月月12 个器官转移灶个器官转移灶 2个器官转移灶个器官转移灶内脏内脏(肺或肝肺或肝)转移转移无内脏无内脏 转移转移ER 和和/或或 PgR 阳性阳性ER 和和/或或 PgR 阴性阴性/未知未知ECOG 活动能力活动能力 0ECOG活动能力活动能力 1Forrest法危险比法危险比 95%可信区间可信区间第47页/共92页疾病再次进展时间疾病再次进展时间1.00.80.60.40.20预期概率预期概率0369121518212427303336p=0.0001月月5.710.6意向治疗人群意向治疗人群,截止于截止于12个月个月泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀单用泰
31、索帝单用泰索帝疾病再次进展+4.9个月第48页/共92页1.0预期概率预期概率036912 15 18 21 24 27 30 33 36月月p=0.006222.130.5泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀单用泰索帝单用泰索帝0.80.60.40.20.0生存期生存期生存期+8.4个月第49页/共92页改变治疗方案的患者存活期改变治疗方案的患者存活期1.00.80.60.40.20预期概率预期概率0369121518212427303336月月泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀(n=92)单用泰索帝单用泰索帝/改变治疗方案改变治疗方案(n=45)单用泰索帝单用泰索帝(n=49)19.130.524.5意向治
32、疗人群意向治疗人群,截止于截止于12个月个月第50页/共92页有效率有效率意向治疗人群意向治疗人群TH TH(n=92)(n=92)泰索帝泰索帝 (n=94)n=94)P P值值有效率有效率(%)(%)616134340.00020.0002DR(DR(中位数中位数,月月)11.411.45.15.10.00110.0011TTP(TTP(中位数中位数,月月)10.610.65.75.70.00010.0001平均生存时间平均生存时间*(*(中中位数位数,月）月）30.530.522.122.10.00620.0062*Kaplan-Meier 估测估测第51页/共92页非血液系统毒性非血液系
33、统毒性(3/4级级)不良反应不良反应(患者患者)TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝(n=94)n=94)脱发脱发10106 6虚弱虚弱10106 6腹泻腹泻5 52 2头痛头痛5 51 1慢性心衰慢性心衰1 10 0发生率发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况的不良反应和慢性心衰发生情况第52页/共92页血液系统毒性血液系统毒性(3/4级级)不良反应不良反应不良反应不良反应(患者患者患者患者)TH(n=92)TH(n=92)泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝(n=94)n=94)贫血贫血贫血贫血1 11 1血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少0 00 0白细胞减少白细胞减少白细胞减少白细
34、胞减少20201515中心粒细胞减少中心粒细胞减少中心粒细胞减少中心粒细胞减少32322222发热性中心粒细胞减少发热性中心粒细胞减少发热性中心粒细胞减少发热性中心粒细胞减少/中中中中心粒细胞减少性败血症心粒细胞减少性败血症心粒细胞减少性败血症心粒细胞减少性败血症23231717发生率发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况的不良反应和慢性心衰发生情况第53页/共92页赫赛汀赫赛汀+紫杉类紫杉类赫赛汀赫赛汀Taxotere+HerceptinTaxotere+HerceptinPaclitaxel+HerceptinPaclitaxel+Herceptin结果结果HH(n=172)(n=172
35、)T+HT+H(n=92)(n=92)T T(n=94)(n=94)P+HP+H(n=68)(n=68)P P(n=77)(n=77)有效率有效率(%)(%)18.018.061.061.034.034.049.049.017.017.0TTP(TTP(月月)3.23.210.610.65.75.77.17.13.03.0平均生存平均生存时间时间(月月)16.416.430.530.522.122.124.824.817.917.9第54页/共92页赫赛汀赫赛汀+紫杉类紫杉类赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀Taxotere+Taxotere+HerceptinHerceptin紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇
36、+赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀结果结果H H(n=172)(n=172)T+HT+H(n=92)(n=92)T T(n=94)(n=94)P+HP+H(n=68)(n=68)P P(n=77)(n=77)有效率有效率(%)(%)18.018.061.061.034.034.049.049.017.017.0TTP(TTP(月月)3.23.210.610.65.75.77.17.13.03.0平均生存平均生存时间时间(月月)16.416.430.530.522.122.124.824.817.917.9第55页/共92页赫赛汀赫赛汀+紫杉类紫杉类赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀泰索帝泰索帝泰索帝泰索帝+赫赛
37、汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀结果结果H H(n=172)(n=172)T+HT+H(n=92)(n=92)T T(n=94)(n=94)P+HP+H(n=68)(n=68)P P(n=77)(n=77)有效率有效率(%)(%)18.018.061.061.034.034.049.049.017.017.0TTP(TTP(月月)3.23.210.610.65.75.77.17.13.03.0平均生存平均生存时间时间(月月)16.416.430.530.522.122.124.824.817.917.9第56页/共92页赫赛汀赫赛汀+紫杉类紫杉类泰索帝泰索
38、帝泰索帝泰索帝+赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀M77001M77001紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇+赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀H0648gH0648g结果结果T+HT+H(n=92)(n=92)T T(n=94)(n=94)pP+H(n=68)P(n=77)p有效率有效率(%)(%)61.061.034.034.00.000249.017.00.001TTP(TTP(月月)10.610.65.75.70.00017.13.0 8 个月TTP几乎增倍有效期持续时间超过2倍耐受性良好使用方便第59页/共92页国外新批准适应症国外新批准适应症2004年8月23日FDA批准TAC辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌 2005
39、年1月11日欧盟批准泰索帝治疗乳腺癌两项新适应症,包括 1）TAC方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。2）泰索帝泰索帝赫赛汀用于赫赛汀用于HER-2基因高表达的转移性乳腺癌治基因高表达的转移性乳腺癌治疗疗。根据根据FDA、欧盟批准的新适应症欧盟批准的新适应症泰索帝方案（泰索帝方案（TAC）适用于：适用于：淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者辅助化疗淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者辅助化疗（无论（无论受体状态受体状态，HER2 状态状态，淋巴结数目淋巴结数目）第60页/共92页早期乳腺癌的辅助化早期乳腺癌的辅助化疗疗第61页/共92页泰索帝泰索帝
40、现状：现状：针对乳腺癌辅助化疗的研针对乳腺癌辅助化疗的研究究 BCIRG 001 PACS 01 TC vs AC第62页/共92页BCIRG 001:研究设计研究设计6 x TAC q3w泰索帝泰索帝 75 mg/m2 阿霉素阿霉素 50 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺500 mg/m26 x FAC q3w5-FU 500 mg/m2阿霉素阿霉素 50 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺500 mg/m2地塞米松预处理地塞米松预处理,8 mg bid口服口服,3 days 预防应用环丙沙星预防应用环丙沙星 500 mg bid,day 5-14分层分层淋巴结 13;4+中央RN=1491第63页/共9
41、2页FACTACR三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/day for 5 years ER 和和/或或 PR 阳性患者阳性患者放疗放疗 所有行保乳手术患者所有行保乳手术患者根据每一个中心的治疗指南根据每一个中心的治疗指南化疗后治疗方案化疗后治疗方案BCIRG 001Martin M et.al,SABCS 2003(abs 43)第64页/共92页BCIRG 001:主要结果主要结果在中位随访55个月后，同FAC组相比较：TAC组显著改善：DFS:相对降低28%复发风险 OS:相对降低30%死亡风险同FAC组相比，TAC组显著改善DFS，且不受淋巴结受累、激素受体以及HER2情况影响 中性粒细胞减少
42、性发热在TAC组中更为常见(24.7%)，但并无致死性败血症发生TACTACFACFACp pHRHRDFS(%)DFS(%)757568680.0010.0010.720.72OS(%)OS(%)878781810.0080.0080.700.70第65页/共92页BCIRG 001:关键结论关键结论TAC联合化疗方案可较FAC方案显著改善DFS及OS同对照组（FAC）相比，TAC组DFS及OS 优势最为明显 DFS优势不受下列因素影响：激素受体情况HER2受体情况淋巴结受累情况强烈推荐在TAC组中预防性应用G-CSF对可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者来说，TAC方案是高效且易管理的化疗方案第6
43、6页/共92页手手术术R6 x FE100C q3wF 氟脲嘧啶 500 mg/m d1E 表阿霉素 100 mg/m d1C 环磷酰胺 500 mg/m d13 x FE100C3 x 泰索帝泰索帝 q3wFEC 100 mg/m2 q3w，3个疗程序贯 T 泰索帝 100 mg/m d1 q3w，3个疗程分层依据：分层依据：中心中心 年龄年龄:50;50 淋巴结淋巴结:13;4PACS 01:研究设计研究设计N=1999第67页/共92页PACS 01:主要结果主要结果在中位随访59.7个月后，同6FE100C方案相比较:3FE100C3T方案显著改善:DFS:相对降低17%复发风险OS:
44、相对降低23%死亡风险3FE100C3T方案较6FE100C方案显著降低心血管事件发生率，且血液学毒性反应较少；但中性粒细胞减少性发热的发生率较高(11.2%vs.8.4%;p=0.03)3FE3FE100100C C 3T3T6FE6FE100100C Cp*p*HRHRDFS(%)DFS(%)78.378.373.273.20.0120.0120.830.83OS(%)OS(%)90.790.786.786.70.0130.0130.770.77*Log-rank 检验第68页/共92页PACS 01:关键结论关键结论同对照组（6FE100C）相比，3FE100C3T序贯化疗方案可以显著改
45、善DFS及OSDFS优势不受下列因素影响：激素受体情况淋巴结受累情况序贯化疗方案中性粒细胞减少性发热发生率为11.2%(联合化疗方案为24.7%)因此，3FE100C3T方案优于联合化疗方案对可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者来说，3FE100C3T方案是高效且易管理的化疗方案第69页/共92页TC vs.AC:研究设计研究设计R71%ER+48%N4 x AC q3w 阿霉素阿霉素 60 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺 600 mg/m2n=5104 x TC q3w 泰索帝泰索帝 75 mg/m2 环磷酰胺环磷酰胺 600 mg/m2n=506N=1016第70页/共92页TC vs.AC:主要结果
46、主要结果TC方案显著改善无病生存期相对降低33%复发风险 TC方案改善平均生存时间相对降低24%死亡风险同AC方案相比，TC方案中性粒细胞减少性发热发生率更高(6%vs.3%)同TC方案相比，AC方案恶心呕吐的发生率更高TCTCACACp valuep valueHRHR无病生存期无病生存期(%)(%)868680800.0150.0150.670.67平均生存时间平均生存时间(%)(%)909087870.1310.1310.760.76在中位随访在中位随访66个月后，同个月后，同AC方案相比方案相比:第71页/共92页TC vs.AC:关键结论关键结论本研究证实了泰索帝在辅助化疗中的疗效本
47、研究首次报道了一种非蒽环类药品联合化疗方案在乳腺癌辅助化疗中具显著DFS优势对可手术的乳腺癌患者来说，TC方案是以泰索帝为基础的首选非蒽环类辅助化疗方案对可手术患者来说，TC方案是高效且易管理的化疗方案第72页/共92页紫杉醇试验：紫杉醇试验：CALGB 9344NSABP B28 GEICAM 9906 CALGB C9741 ECOG E1199第73页/共92页4 x A60C q3w环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m2+阿霉素阿霉素 60 mg/m2CALGB 9344:研究设计研究设计N=3121R4 x A75C q3w环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m2+阿霉素阿霉素 75 mg/m
48、24 x A90C q3w环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m2+阿霉素阿霉素 90 mg/m2(+G-CSF)4 x 紫杉醇紫杉醇 q3w175 mg/m2 超过超过3小时小时不使用紫杉醇不使用紫杉醇第74页/共92页4 x AC环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m2+阿霉素阿霉素 60 mg/m2NSABP B28:研究设计研究设计N=3060R4 x 紫杉醇紫杉醇l 225 mg/m24 x AC环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m2+阿霉素阿霉素 60 mg/m2第75页/共92页CALGB 9344及及NSABP B28:主要结果主要结果CALGB 9344NSABP B28OSDFSp=0.0
49、023100806040200%无病时间(年)r10060402000245713680时间(年)p=0.008%无病02457136p=0.0064100806040200%存活时间(年)10060402000245713680时间(年)p=NS%存活02457136第76页/共92页GEICAM 9906:研究设计研究设计RN=1248N+患者患者6 x FE90C q3w 氟脲嘧啶氟脲嘧啶600 mg/m表阿霉素表阿霉素 90 mg/m环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m4 x FE90C q3w 8 x P qw紫杉醇紫杉醇100 mg/m2n=634n=614第77页/共92页GEICA
50、M 9906:主要结果主要结果在中位随访在中位随访46个月后，同个月后，同6FE90C方案相比方案相比:4FE90C8P方案显著改善方案显著改善DFS:相对降低相对降低36%复发风险复发风险 OS无显著差异无显著差异4FE90C8P方案中性粒细胞减少性发热发生率为方案中性粒细胞减少性发热发生率为5%；6FE90C方案为方案为9%4FE90C8P方案不良反应包括方案不良反应包括:中度神经病变中度神经病变虚弱虚弱 肌痛肌痛4FE4FE9090CC8P8P6FE6FE9090C Cp p 值值HRHRDFDFS S (%)(%)858579790.00080.00080.630.63OS(%)OS(