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1、目录目录 材料介绍材料介绍1材料制备材料制备2材料应用材料应用3第1页/共74页材料介绍材料介绍概述概述分类分类结构结构及性及性能能理化理化性质性质第2页/共74页丙烯酸树脂是由丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯类按不同的比例共聚而成的一类高分子聚合物，具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点。药用丙烯酸树脂包括两类共聚物：一是甲基丙烯酸 共 聚 物，二 是 甲 基 丙 烯 酸 甲 酯 共 聚 物。概述概述第3页/共74页 甲基丙烯酸共聚物甲基丙烯酸共聚物甲基丙烯酸酯共聚物甲基丙烯酸酯共聚物第4页/共74页v由于构成单体不同，单体的比例、聚合度不同，可以分成不同型号。v国外已有药用薄膜的系列产品，主要由德国罗
2、姆药厂(Rohmpharma)生产，产品总称为Eudragit，商品名尤特奇尤特奇。v上海医药工业研究院开发出了一系列国产品种，定名为IIV号树脂号树脂。第5页/共74页药用丙烯酸树脂的化学组成和相应牌号药用丙烯酸树脂的化学组成和相应牌号第6页/共74页分类分类n按制造原料按制造原料(单体单体)分类分类本体聚合 二元聚合：Eudragit NE 30D（丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物）与其它高分子混合：尤特奇 RD 100(聚甲基丙烯酸铵酯和羟甲基纤维素钠（9：1）混合物)第7页/共74页n按丙烯酸树脂的溶解按丙烯酸树脂的溶解性性能分类能分类pH 依赖型丙烯酸树脂：非 pH 依赖型
3、丙烯酸树脂：尤特奇 NE 30D渗透型丙烯酸树脂：聚甲丙烯酸铵酯、聚甲丙烯酸铵酯第8页/共74页结构及性结构及性能能n含酸性基团的丙烯酸树脂（阴离子型、肠溶型丙烯酸树脂）酸性基团为：-COOH如：Eudragit L/S100L型中酸和酯的比例为型中酸和酯的比例为1:1，S型中则约为型中则约为1:2 第9页/共74页如果片芯是强酸弱碱盐，药物遇水会溶解，释放出 H+离子，渗入包衣，增强包衣的抗酸能力，延缓肠液对包衣的溶解；如果片芯是强碱弱酸盐，药物遇水会溶解，释放出 OH-离子，渗入包衣，削弱包衣的抗酸能力，加速肠液对包衣的溶解。p在包肠溶衣之前先包一层非离子包衣材料作为隔离层，可在包肠溶衣之
4、前先包一层非离子包衣材料作为隔离层，可解决上述问题。解决上述问题。第10页/共74页n含碱性基团的丙烯酸树脂v季胺型(阳离子型、渗透型丙烯酸树脂)如：不溶于水，但具有一定的水渗透溶胀作用。季铵盐基团的比例越多，渗透性越大。Eudragit RL/RS 30DRL的季铵基团含量为10%,为高渗透性聚合物,孔径为 15m,RS的季铵基团含量为5%,m第11页/共74页第12页/共74页v叔胺基团型（胃溶型丙烯酸树脂）如:Eudragit E100叔叔胺胺基基遇遇酸酸成成盐盐，可可在在pHpH5 5的的酸酸性性环环境境胃胃液液中中溶溶解解，在，在pHpH5 5时溶胀。时溶胀。常用作普通薄膜或隔离层衣
5、料，有利于药品防潮、避常用作普通薄膜或隔离层衣料，有利于药品防潮、避光、掩色和掩味。光、掩色和掩味。第13页/共74页n同时含有酸性、碱性基团的丙烯酸树脂（两性丙烯酸树脂）如：两性丙烯酸树脂两性丙烯酸树脂部分被中和的聚丙烯酸部分被中和的聚丙烯酸在在pH4.4pH7.4pH7.4的缓冲液的缓冲液中可以溶解，在中性或微酸中可以溶解，在中性或微酸性溶液中不溶，作片剂包衣性溶液中不溶，作片剂包衣具有良好的具有良好的抗湿性。抗湿性。具有很强的具有很强的粘合性粘合性，作，作为增稠剂、粘合剂，用为增稠剂、粘合剂，用于贴膏剂、软膏、退热于贴膏剂、软膏、退热贴等剂型贴等剂型。第14页/共74页n不含酸性、碱性基
6、团的丙烯酸树脂 Eudragit NE 30D任任何何pHpH环环境境下下都都不不溶溶解解，内内服服后后以以原原形形排排出出体体外外，是是良良好好的的缓缓（控控）释释骨骨架架材材料料，其其渗渗透透性性介介于于RL和和RSRS之之间间,塑塑性性较较好好，易成膜，无需添加增塑剂。易成膜，无需添加增塑剂。第15页/共74页基本性质基本性质p不同型号的丙烯酸树脂可能为粉末、水水分分散散体体或有机溶剂溶液。国产丙烯酸、号树脂为白色条状物或粉末，号树脂为具有特殊臭味的淡黄色粒状或片状固体。第16页/共74页v水水分分散散体体是以水为分散介质的分散体系。以丙烯酸树脂为分散相的水分散体系称为丙烯酸树脂水分散体
7、。v主要特性主要特性：分散相颗粒的粒径介于1 01 000nm。外观呈乳状。固体含量高，丙烯酸树脂水分散体包衣液固体含量可高达10一1 5。粘度小，因此包衣操作效率较高。和聚合物有机溶液包衣相比，使用安全，不存在环境污染问题。第17页/共74页第18页/共74页溶解性溶解性丙烯酸树脂易溶于乙醇、丙酮、氯仿等极性有机溶剂中。在水中的溶解性则取决于分子结构中的侧链基团和水溶液的pH值。不同的型号在不同的pH下溶解。第19页/共74页丙烯酸树脂商品的溶解性丙烯酸树脂商品的溶解性加入苯二甲酸二丁酯第20页/共74页玻璃化转变温度玻璃化转变温度(Tg)是高聚物的一个重要特性参数，是高聚物从玻璃态转变为高
8、弹态的温度。Tg玻璃态玻璃态高弹态高弹态较较低低温温度度下下，分分子子热热运运动动的的能能量量低低，链链段段处处于于被被“冻结冻结”的状态的状态。温温度度升升高高，链链段段开开始始能能自自由由运运动动，使使分分子子的的形形态态可可以以发发生变化。生变化。第21页/共74页肠肠溶溶型型丙丙烯烯酸酸树树脂脂：由由于于结结构构中中-位位甲甲基基使使分分子子链链端端运运动动受受阻阻，呈呈现现较较强强刚刚性性，使使得得Tg较高，在较高，在160以上成膜，但成膜的脆性较大。以上成膜，但成膜的脆性较大。Eudragit L/S100n一般通过加入增塑剂一般通过加入增塑剂（柠檬酸三乙酯（柠檬酸三乙酯（TECT
9、EC）、聚）、聚乙二醇乙二醇60006000、癸二酸二丁酯）调节、癸二酸二丁酯）调节Tg,制备薄膜衣。制备薄膜衣。第22页/共74页胃胃溶溶（崩崩）型型丙丙烯烯酸酸树树脂脂：Tg低低（-8 ），呈呈螺螺旋旋状状结结构构，柔柔性性强强，容容易易成成膜。膜。渗透型丙烯酸树脂：渗透型丙烯酸树脂：Tg介于两者之间，约在介于两者之间，约在55左右。左右。第23页/共74页第24页/共74页v通常情况下，丙烯酸酯聚合物其共聚单体组成对玻璃化温度影响可用下式近似计算：Tg-共聚物玻璃化转变温度，K；wi-共聚物组成单体的重量百分率，；Tgi-单体均聚物的玻璃化转变温度，K。改变单体的种类和用量，即可调节共聚
10、物的Tg第25页/共74页v最最低低成成膜膜温温度度（MFT）是是指指聚聚合合物物乳乳液液在在一一定定的的加加热热干干燥燥条条件件下下，形形成成连连续续性性薄薄膜膜的的温温度度。在在MFTMFT以以下下，聚合物不能熔合成膜。聚合物不能熔合成膜。v在在含含丙丙烯烯酸酸酯酯的的聚聚合合物物中中，丙丙烯烯酸酸酯酯比比例例越越高高，MFT越低。越低。MFT在在1525对薄膜衣形成较为有利对薄膜衣形成较为有利。v包包衣衣过过程程中中，产产品品温温度度一一般般应应高高于于MFT10MFT10，最最好好高高于于2020。在在实实际际应应用用中中通通常常需需要要加加入入增增塑塑剂剂来来降降低低MFTMFT。第
11、26页/共74页第27页/共74页v通常情况下聚合物乳液的最低成膜温度低于通常情况下聚合物乳液的最低成膜温度低于相应聚合物的玻璃化温度。相应聚合物的玻璃化温度。v聚合物乳液的最低成膜温度聚合物乳液的最低成膜温度(MFT)与玻璃化与玻璃化温度温度(Tg)的关系为：的关系为：(MFT/Tg)=K 实验结果表明，实验结果表明，K值一般为值一般为0.92-0.98。第28页/共74页尤特奇水分散液的尤特奇水分散液的MFT值值第29页/共74页第30页/共74页v包衣膜充分的柔韧性是包衣颗粒具有可压性，包衣膜充分的柔韧性是包衣颗粒具有可压性，以及片掉落时防止破裂的先决条件。以及片掉落时防止破裂的先决条件
12、。v聚合物中酯基碳链越长，分子聚合度越大，薄聚合物中酯基碳链越长，分子聚合度越大，薄膜衣对药片的粘附性就越强，薄膜具有更大的膜衣对药片的粘附性就越强，薄膜具有更大的拉伸强度和断裂伸长。拉伸强度和断裂伸长。断裂应变断裂应变第31页/共74页 加加入入适适宜宜增增塑塑剂剂或或不不同同性性质质的的树树脂脂混混合合应应用，改善薄膜机械性能，提高断裂应变。用，改善薄膜机械性能，提高断裂应变。第32页/共74页合成合成本体聚合本体聚合溶液聚合溶液聚合悬浮聚合悬浮聚合溶液聚合溶液聚合第33页/共74页v合成反应通式合成反应通式：R R（或或 R R 1 1 或或 R R 2 2 或或 R R 3 3 ）+R
13、+R 1 1 （或或 R R 2 2 或或 R R 3 3 或或 R R 4 4 ）R=丙烯酸丙烯酸 R 1 =甲基丙烯酸甲基丙烯酸 R 2 =丙烯酸酯类丙烯酸酯类R 3=甲基丙烯酸酯类甲基丙烯酸酯类 R 4 =其它酯类其它酯类聚合（引发聚合（引发剂）剂）丙烯酸树脂丙烯酸树脂自由基聚合反应自由基聚合反应第34页/共74页本体聚合本体聚合u本体聚合是指单体本身在不加溶剂不加溶剂及其他分散介质的情况下由微量引发剂或光、热、辐射能等引发进行的聚合反应。u体系组成：单体+引发剂（油溶性）p渗透型树脂Eudragit RL100和RS100用本体聚合制备。单体单体引发剂引发剂第35页/共74页实例：合成
14、实例：合成Eudragit RSn甲基丙烯酸甲酯（MMA）+丙烯酸乙酯(EA)+甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（MTC）Eudragit RS偶氮二异丁腈（ABIN）放入三口瓶通氮气滴加0.1g 溶于EA 的ABIN反应1h冷却至室温MMA34mL第36页/共74页本体聚合缺点：不易散热本体聚合缺点：不易散热解决办法：分段聚合解决办法：分段聚合 预聚预聚 在反应釜中进行，转化率达在反应釜中进行，转化率达10104040，放出一部分聚合热，有一定粘度放出一部分聚合热，有一定粘度。后聚后聚 在模板中聚合，逐步升温，使聚合完在模板中聚合，逐步升温，使聚合完全全。第37页/共74页110 130 OC13
15、0 180 OC180 225 OC80 OC80 OC预聚合后聚合后处理预聚釜塔式反应器苯乙烯聚苯乙烯冷却、切粒、包装苯乙烯分段聚合的塔式反应流程苯乙烯分段聚合的塔式反应流程第38页/共74页溶液聚合溶液聚合n溶液聚合是将单体和引发剂溶于适当溶剂中，在溶液状态溶液状态下进行的聚合反应。n体系组成：单体+引发剂+溶剂肠溶型、号树脂和胃溶型号树脂用溶液聚合法制备。第39页/共74页v溶剂的选择溶剂的选择能溶解所使用的单体、树脂，与水能以任何比例混溶，无毒或者低毒、无刺激味、不燃、不爆、其沸程要适当，便宜经济。遵循“极性相近”，“溶解度参数相近”原则。使用较多的溶剂是乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇等
16、助溶剂或它们之间的混合溶剂。第40页/共74页n合成Eudragit L30D-55（甲基丙烯酸：丙烯酸乙酯=1:1）去离子水十二烷基硫酸钠过硫酸钾通氮除氧加热搅拌滴加丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸混合单体保温反应2h降温出料第41页/共74页悬浮聚合悬浮聚合v悬浮聚合是将溶溶于于引引发发剂剂的的单单体体在强烈搅拌和分散剂的作用下，以液滴状悬浮在水中而进行的聚合反应方法。v体系组成：单体+(油油溶溶性性)引引发发剂剂+双亲性分散剂+去离子水第42页/共74页本体聚合本体聚合单体浓度高，产品纯度高单体浓度高，产品纯度高不易散热、控温，产品不易出料不易散热、控温，产品不易出料溶液聚合溶液聚合单体浓度低，分
17、子量较低单体浓度低，分子量较低容易散热、控温，产品可直接使用容易散热、控温，产品可直接使用悬浮聚合悬浮聚合单体浓度高，产品纯度高，分子量较高单体浓度高，产品纯度高，分子量较高容易散热、控温，产品容易分离容易散热、控温，产品容易分离综合优点，克服缺点综合优点，克服缺点第43页/共74页依次加入2mL 1%的聚乙烯醇水溶液（分散剂）、40mL蒸馏水加热搅拌三口瓶溶解过氧化苯甲酰的甲基丙烯酸甲酯10mL升温至70调节搅拌速度至液滴大小合适温度升至782产物抽滤，反复洗涤，自然风干甲基丙烯酸甲酯的悬浮聚合第44页/共74页乳液聚合乳液聚合n乳液聚合是在乳乳化化剂剂的作用下并借助于机械搅拌，使单体在水中
18、分散成乳状液，由水溶性引发剂水溶性引发剂引发而进行的聚合反应。乳液聚合反应装置示意图过硫酸盐第45页/共74页 聚合前体系中存在三相：水相、胶束相和油相聚合前体系中存在三相：水相、胶束相和油相 乳液聚合的机理乳液聚合的机理单体液滴u极少量单体和少量乳化剂以分子分散状态溶解在水中极少量单体和少量乳化剂以分子分散状态溶解在水中，大部分乳化剂大部分乳化剂形成胶束形成胶束，大部分单体分散成液滴大部分单体分散成液滴，少量乳化剂被吸附在单体液滴表少量乳化剂被吸附在单体液滴表面面。第46页/共74页 乳乳液液聚聚合合的的全全过过程程，可可以以划划分分为为三三个个阶阶段段：增增速速期期、恒恒速速期和降速期。期
19、和降速期。1.1.增速期增速期 单体自由基进入增溶单体的胶束中进行链增长，形成新相单体自由基进入增溶单体的胶束中进行链增长，形成新相乳胶粒。随聚合反应的进行乳胶粒。随聚合反应的进行，乳胶粒数目增加乳胶粒数目增加，聚合速率增聚合速率增加加，因此因此，第一阶段称为增速期，又称为乳胶粒生成期第一阶段称为增速期，又称为乳胶粒生成期。第47页/共74页两个仓库两个仓库胶束胶束是提供是提供乳化剂乳化剂的仓库的仓库单体液滴单体液滴是提供是提供单体单体原料的仓库原料的仓库第48页/共74页2.2.恒速期恒速期乳乳胶胶粒粒的的体体积积逐逐渐渐增增大大，单单体体液液滴滴的的体体积积逐逐渐渐缩缩小小，当当转转化化率
20、率达达到到50%50%时时，单单体体液液滴滴全全部部消消失失，单单体体全全部部进进入入乳乳胶胶粒粒中中。乳乳胶胶粒粒中中单单体体和和聚聚合合物物各各占占一一半半，此此时时的的乳乳胶胶粒粒称称为单体为单体-聚合物乳胶粒聚合物乳胶粒。第49页/共74页链链引引发发、链链增增长长只只能能消消耗耗单单体体-聚聚合合物物乳乳胶胶粒粒中中的的单单体体。聚聚合合速速率率随随单单体体-聚聚合合物物乳乳胶胶粒粒中中单单体体浓浓度度的的下下降降而而下下降降,最后单体完全转变成聚合物。最后单体完全转变成聚合物。第50页/共74页体系粘度低，易散热。体系粘度低，易散热。聚聚合合反反应应速速率率高高，可可制制得得高高分
21、子聚合物。分子聚合物。合合成成聚聚合合物物乳乳液液可可以以直直接接用用作薄膜包衣材料作薄膜包衣材料。以以水水作作为为分分散散介介质质，价价廉廉安安全，环境污染小。全，环境污染小。设设备备及及生生产产工工艺艺简简单单，操操作作方便，灵活性大。方便，灵活性大。优点优点需需要要固固体体聚聚合合物物时时乳乳液液需需经经凝凝聚聚(破破乳乳)、洗洗涤涤、脱脱水水、干干燥燥等等系系列列后后处处理理工工序序，生产成本较高；生产成本较高；产产品品中中留留有有的的乳乳化化剂剂难难以以完全除尽完全除尽。缺点缺点第51页/共74页n合成药用肠溶性丙烯酸树脂 溶剂水加入四口瓶搅拌升温加入过硫酸钾滴加甲基丙烯酸与甲基丙烯
22、酸甲酯混合单体定时补加引发剂保温反应1h升温使反应完全第52页/共74页第53页/共74页n丙烯酸树脂的应用丙烯酸树脂的应用薄膜包衣材料薄膜包衣材料骨架缓释材料骨架缓释材料口服结肠定位材料口服结肠定位材料第54页/共74页薄膜包衣材料薄膜包衣材料薄膜包衣高分子材料一般具备以下条件：薄膜包衣高分子材料一般具备以下条件：无毒、化学惰性，在热、光、水分、空气中稳定，不与包衣药物发生反应。能溶解或均匀分散在适于包衣的分散介质中，形成连续、牢固、光滑的衣层。有抗裂性并具有良好隔水、隔湿、遮光、不透气作用。胃溶（崩）型胃溶（崩）型肠溶型肠溶型缓释型缓释型第55页/共74页胃溶（崩）型包衣材料胃溶（崩）型包
23、衣材料v包衣材料包衣材料包括包括Eudragit E和和Eudragit RD100等。国产等。国产IV号树脂号树脂相当于相当于Eudragit E 100，两者性能基本接近。，两者性能基本接近。v Eudragit RD100为高效速崩型水性薄膜包衣材料，由渗透性为高效速崩型水性薄膜包衣材料，由渗透性材料材料Eudragit RL和和9%羧甲基纤维素钠组成，后者能起一定的羧甲基纤维素钠组成，后者能起一定的崩解作用。崩解作用。第56页/共74页最大特点是薄膜衣具有较强遮盖苦味能力，同最大特点是薄膜衣具有较强遮盖苦味能力，同时又具备高色素相容性。这意味着用较少的聚时又具备高色素相容性。这意味着用
24、较少的聚合物增重即可达到不透明的、能遮味的防护包合物增重即可达到不透明的、能遮味的防护包衣，故很适用于技术难点较多的中药薄膜包衣衣，故很适用于技术难点较多的中药薄膜包衣研究。研究。第57页/共74页维维C银翘片胃溶薄膜包衣的质量研究银翘片胃溶薄膜包衣的质量研究第58页/共74页第59页/共74页肠溶型包衣材料肠溶型包衣材料v用用于于肠肠溶溶制制剂剂的的Eudragit L和和Eudragit S等等。可可分分为为 L 100、L100-55、L30D-55、L 12.5、S100、S 12.5等型号。等型号。v该该类类材材料料的的活活性性功功能能基基团团为为-COOH，故故在在胃胃中中不不溶溶
25、解解，而而在在pH较高的肠液中成盐溶解。较高的肠液中成盐溶解。第60页/共74页从从商商业业肠肠溶溶扶扶他他林林片片剂剂和和肠肠溶溶小小丸丸硬硬胶胶囊囊中中释释放放的的双双氯氯芬芬酸酸钠钠百百分分数，双氯芬酸钠用数，双氯芬酸钠用 Eudragit L100 Eudragit L100 进行包衣。进行包衣。第61页/共74页缓、控释制剂材料缓、控释制剂材料vEudragitRL、NE、RS 分分别别为为高高、中中、低低渗渗透透性性材材料料。三三者者均均不不能能溶溶于于水水和和消消化化液液，但但可可在在其其中中膨膨胀胀。Eudragit NE的的渗渗透透性性较较其其他他两两种种差差，需需与与亲亲水
26、水性性的的HPMC、PVP和和PVA合合用用获获得得缓缓释释作作用用的的包包衣衣制制剂。剂。v这这3种种材材料料相相容容性性好好，通通过过调调节节不不同同比比例例可可获获得得理理想想渗透性。渗透性。第62页/共74页第63页/共74页用乳酸和用乳酸和Eudragit RL/RSEudragit RL/RS制备对乙酰氨基酚缓释片制备对乙酰氨基酚缓释片第64页/共74页v原原理理：丙丙烯烯酸酸树树脂脂在在压压片片时时形形成成具具有有无无数数孔孔径径的的结结构构，胃胃肠肠液液渗渗入入骨骨架架孔孔隙隙后后，药药物物溶溶解解并并通通过过骨骨架架中中错错综综复复杂杂的的极极细细孔孔径径的的通通道道，缓缓慢
27、慢向向外外扩扩散散而而释释放放，在在整整个个药药物释放过程中，骨架几乎没有改变。物释放过程中，骨架几乎没有改变。缓释骨架材料缓释骨架材料第65页/共74页采用水不溶性骨架材料 EUDRAGIT RS 30D制得硝苯地平水不溶性骨架缓释片。三批自制骨架缓释片的释放曲线p释放度应达到释放度应达到 1 h 时时 12 35、4 h 时时 44 67和和12 h 时大于时大于 80第66页/共74页n以以茶茶碱碱为为模模型型药药物物，选选用用尤尤特特奇奇RS-PO，RL-PO为为缓缓释释材材料料，制制备备茶茶碱碱骨骨架架缓缓释释片片和和包包衣衣缓缓释释片片，通通过过体体外外释释放放度度试验考察尤特奇试
28、验考察尤特奇RS-PO和和RL-PO的缓释性能。的缓释性能。第67页/共74页第68页/共74页第69页/共74页 口服结肠定位材料口服结肠定位材料Fig.1.Schematic of the delivery system(not to scale).第70页/共74页盐酸小檗碱结肠靶向控释片包衣处方盐酸小檗碱结肠靶向控释片包衣处方丙烯酸号树脂 共20g丙烯酸号树脂 蓖麻油 6g邻苯二甲酸二甲酯 8g95%乙醇 400mL基于丙烯酸II号和号树脂结构中含有的羧基和酯基比例不同，物理特性不同，调整二者的用量比得到不同溶解性能的包衣材料，可保证药物通过胃及小肠不释放。第71页/共74页各包衣处方溶出率比较图各包衣处方溶出率比较图第72页/共74页第73页/共74页感谢您的观看！第74页/共74页