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1、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴第1页/共40页第2页/共40页肾上腺皮质外层：球状带 分泌盐皮质激素，主要代表为醛固酮，调节电解质和水盐代谢。中层：束状带 分泌糖皮质激素(GCS)，主要代表为可的松(皮质素)和氢化可的松(皮质醇、皮质酮)，调节糖、脂肪、蛋白质的代谢，参与人体应激和防御反应。包括抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克和抑制免疫等作用。内层：网状带 分泌性激素，如脱氢雄酮和雌二醇，但分泌量较少，在生理情况下意义不大。第3页/共40页感染、创伤或大手术等严重应激状态可使肾上腺分泌皮质醇增多，约较平时增高2-7倍，血皮质醇可高于1mg/L，以适应机体的需要。严重应激状态下出现相对性肾上腺皮质
2、功能不全（RAI)和外周糖皮质激素抵抗现象（GRS），此可能是宿主全身炎症反应和组织损害进行性加重的原因，并对疾病的发展和预后产生重大影响。目前感染性休克的激素治疗逐渐由早期的“大剂量冲击疗法”演变为“生理剂量替代疗法”。第4页/共40页常用糖皮质激素类药物比较 类别药物对糖皮质激素受体的亲和力水盐代谢 (比值)糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松1.001.01.01.020.0090812可的松0.010.80.80.825.0030812中效泼尼松0.050.84.03.55.00601236泼尼松龙2.200.84.04.0
3、5.002001236甲泼尼龙11.900.55.05.04.001801236曲安西龙1.9005.05.04.002001236长效地塞米松7.10020.030.030.00.751003003654倍他米松5.40020.030.025.035.00.601003003654第5页/共40页皮质醇作用机制皮质醇呈脂溶性，可透过细胞膜进入细胞，与胞浆的皮质醇受体(GR)结合，形成激素-胞浆受体复合物，在其他辅助因子的参与下，改变靶基因的染色体上组蛋白的乙酰化程度，使染色体发生重构，发挥其调控基因转录作用，增加mRNA的生成。以mRNA为模板合成相应的蛋白质，合成的蛋白质在靶细胞内实现GC
4、S的生理和药理效应。第6页/共40页全身性感染时糖皮质激素抵抗现象全身性感染和ARDS时，ACTH和皮质醇的血浆浓度显著增加，甚至可以达到正常的10倍左右，但患者的SIRS并没有显著改善，皮质醇浓度甚至于预后呈负相关，说明GCS在靶器官中的保护作用未必有效，这就提示机体可能存在外周糖皮质激素抵抗现象（GRS）第7页/共40页GRS发生机制1.受体前水平(1)GCS向炎症部位转运障碍：严重感染时，皮质醇结合球蛋白耗竭；某些恶性肿瘤细胞存在多重耐药基因。(2)炎症部位GCS代谢障碍2.受体水平(1)GR数量减少(2)GR功能障碍：表现为GR亲和力或敏感性的下降(3)GR的基因变异(4)GR的负性作
5、用：GR为GR的另外一个亚型第8页/共40页GRS的诊断与治疗第9页/共40页相对肾上腺皮质功能不全（RAI)全身性感染和感染性休克时体内高浓度的GCS不足以代偿SIRS，分析其机制除了上述的外周糖皮质激素抵抗现象（GRS）外，另一个可能机制是：尽管机体GCS浓度在炎症后增加，并有可能达到机体的最大代偿水平，但其增加程度仍落后于疾病的严重程度，同时这种高水平的代偿不能有效而持续保持也就是肾上腺的代偿不能随病情进展而增加，这种继发于严重疾病的非正常合成和分泌状态，并最终导致肾上腺皮质代偿不足或代偿耗竭者称为RAI。第10页/共40页病因第11页/共40页RAI发生机制1.循环中大量细胞因子和其他
6、炎症介质作用，使HPA轴的调节受抑制 TNP-、促皮质素抑素、ACTH分子片段，如抗ACTH缩氨酸。轴已达最大代偿水平：严重感染患者的随机皮质醇浓度升高，但对ACTH刺激试验反应却不足。3.感染后LPS直接影响皮质醇的作用第12页/共40页全身性感染时激素替代治疗的理论基础GRS与RAI均提示这样一个事实：严重感染和未缓解的ARDS患者，其GCS浓度无论降低抑或升高，均不能正常发挥中止炎症反应的作用，因此机体呈现常规治疗无效，血流动力学指标恶化，进行性衰竭的趋势。而补充外源性糖皮质激素，可以密度周围组织对GCS失去的反应能力，有助于机体恢复HPA轴的正常功能，并恢复肾上腺素能受体敏感性，改善血
7、流动力学，进而提高生存率，改善预后。第13页/共40页RAI的诊断十分困难，临床表现缺乏特异性。感染性休克患者给予足够液体复苏及血管活性药物治疗后，仍存在顽固性低血压或伴有不明原因的电解质紊乱如低钠、高钾、低血糖时，应考虑合并RAI的可能。临床上经充分治疗无效的血流动力学紊乱以及不明原因高热是RAI最常见的临床表现。随机皮质醇浓度测定，一般认为低于276noml/L，可考虑RAI，但全身性感染患者血浆皮质醇一般以升高为主，因此低于某值的做法似乎更适合用于PAI。ACTH刺激试验，不再常规推荐。第14页/共40页肾上腺危象指机体在各种应激状态下，由于体内肾上腺皮质激素供给急速不足，出现以循环衰竭
8、为主要特征的危象状态。第15页/共40页常见肾上腺功能危象病因原发性肾上腺皮质功能减退 肾上腺皮质自身免疫性疾病；肾上腺结核，是仅次于自身免疫性的原发性肾上腺皮质功能减退的病因，一些患者常合并肺结核；肿瘤；真菌感染 先天性肾上腺皮质增生；急性肾上腺皮质出血、坏死血栓形成。第16页/共40页继发性肾上腺皮质功能减退重症患者应激导致的肾上腺皮质继发损伤，激素分泌相对不足，或肾上腺皮质功能处于持续抑制状态；长期大量肾上腺皮质激素治疗，垂体-肾上腺皮质轴受重度反馈抑制而呈萎缩，如激素骤然停药或减量过速，或发生了感染、创伤等应激时极易出现肾上腺危象；肾上腺双侧全部切除或一侧全切者，或单侧肿瘤切除而对侧已
9、萎缩者，如术前准备不周、术后治疗不当或激素补给不足、停用过早（常需时至少9个月或1年以上）等均可发生危象；第17页/共40页垂体或颅脑损伤、感染、手术或照射（肿瘤治疗）；药物类：可能导致肾上腺皮质功能衰竭的药物有：酮康唑、甲地孕酮（剂量160mg/d）、甲羟孕酮、氨苯哌酮、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、甲吡酮、依托咪酯，和大剂量的氟康唑（剂量400mg）等。上述肾上腺皮质机能减退者在各种应激状态下，如感冒、过劳、大汗、创伤、手术、分娩、呕吐、腹泻、变态反应或骤停皮质素类治疗等均可导致肾上腺危象。第18页/共40页有以下情况需高度重视提高肾上腺危象诊断意识：既往有糖皮质激素治疗史，或有类似“库兴氏”特征
10、者低血压伴有慢性消廋和软弱者有无法解释的低血压或容量消耗伴发热、脱水、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛和腹泻等消化系症状，以及淡漠、萎靡、嗜睡或烦躁不安、神精恍惚的神经系症状者高血钾、低血钠，特别存在肾功障碍者低血压伴有低血糖或嗜酸细胞增多低血压伴有皮肤色素沉着，或女性患者伴有腋毛、阴毛稀疏者已处于休克，对积极液体复苏和血管活性药物抗休克反应较差者第19页/共40页肾上腺危象的治疗1、补充糖皮质激素：氢化可的松、甲基强的松龙和地塞米松。氢化可的松无需代谢直接合成等量皮质醇，它同时具有糖皮质和盐皮质激素的活性而作为首选。氢化可的松推荐剂量200mg300mg/d，分3-4次给药：50mg q6h或10
11、0 q8h或30分钟50100mg随后10mg/hr持续输注。第20页/共40页2、盐皮质激素的使用：如使用氢化可的松琥珀酸钠或氢化可的松，收缩压不能回升至（100mmhg），或者有低血压科加用氟可的松，病情好转并可进食改用9-氟轻考的松。注意：有无浮肿、高血压和高血钠等潴钠潴水药物的副作用，怀疑有肾上腺功能减退，但病因不明无法实施ACTH刺激实验，科给予相等剂量的地塞米松，其不会干扰ACTH刺激实验。紧急情况不主张使用醋酸可的松，因肌肉注射见效缓慢且吸收不均匀，它在体内需转化为氢化可的松才起作用，病情好转可用。第21页/共40页3、纠正脱水和电解质紊乱：肾上腺危象脱水一般不会超过总体液的10
12、%，估计液体量补充约正常体重的6%以防出现肺水肿。还应该及时纠正高钾和酸中毒。4、病因与并发症的处理第22页/共40页严重感染与感染性休克GCS的推荐意见1、对于成人感染性休克患者，建议静滴氢化可的松仅应用于对于液体复苏和血管加压素治疗不敏感的患者。（2C）2、对于须接受GCS的成人全身性感染患者亚群的鉴别，不建议行ACTH刺激试验（2B)3、如果可获氢化可的松，就不建议选用地塞米松。(2B)4、如果不能获得氢化可的松，且替代的激素无显著盐皮质激素活性，建议加用氟可的松（50ug）。如果使用了氢化可的松，则氟可的松可任意选择（2C）第23页/共40页5、当患者不再需要血管升压药时，建议停用GC
13、S治疗（2D）6、针对治疗全身感染或感染性休克患者每日氢化可的松不大于300mg（1A）7、对于无休克患者的全身感染患者，不推荐应用激素。但长期应用激素或有内分泌疾病者，可继续应用持续量或冲击量，激素持续治疗或使用应激剂量没有禁忌症。（1D）第24页/共40页重症患者的血糖调控血糖升高是重症患者常见的病理现象。高血糖是重症患者的独立死亡因素之一；重症患者的血糖控制与合理的血糖控制至关重要。原则：控制高血糖，防止低血糖。第25页/共40页重症患者血糖升高的病因1、应激性血糖升高2、糖尿病和隐性糖尿病3、原发或继发内分泌性疾病：如胰腺疾病，肿瘤移位内分泌等4、医源性高血糖 含糖液输入过多、皮质激素
14、、血管活性药物等第26页/共40页血糖监测1静脉血浆/血清糖(VPG)耗时费力，并不适合频繁血糖监测，常作为诊断、校正和与其他结果的比对的测定方法。2毛细血管全血糖(CBG)测定 休克时，外周循环障碍，准确性不能保证。第27页/共40页血糖调控1血糖控制目标 目前临床多应用2009 年AACE/ADA 住院患者的血糖控制共识：推荐重症患者血糖应维持在10.0mmol/L(140-180 mg/dl)。2.胰岛素治疗：重症患者最佳给药方法为采用胰岛素(浓度为1U/ml)静脉泵入。通畅选择常规胰岛素(猪胰岛素)，必要时可选择合成胰岛素(诺和灵)3.血糖调整与监测原则，灵活第28页/共40页重症患者
15、的低血糖必须绝对重视重症患者的低血糖症主要见于应激后的激素分泌不足，严重器官功能障碍，如肝功能衰竭、胰腺、甲状腺疾病，以及血糖控制治疗和药物影响等。第29页/共40页病因1胰岛素过多2内分泌疾病3肝脏疾病 4反应性低血糖症5药源性低血糖6.医源性低血糖 应用胰岛素控制高血糖，由于监测不足或短期内胰岛素用量过大易导致低血糖的发生。第30页/共40页低血糖的临床特点低糖血症的临床症状主要有两种表现形式，肾上腺能神经反应和神经性低血糖症状。最早出现低血糖临床症状常与肾上腺素分泌增多的交感神经兴奋有关，如表现为头晕、头痛、出冷汗、四肢发凉、面色苍白、手颤、下肢无力、饥饿感、心动过速、心律失常和高血压等
16、，遇有此情况，应想到低血糖的可能性。第31页/共40页神经性低血糖临床症状和严重性与大脑不同部位对低血糖敏感性不同有关，从大脑皮层、皮层下、中脑到延髓，其严重程度递增，如大脑皮质受抑制：出现意识朦胧、反应迟钝、恍惚、定向力或识别力丧失、多汗、震颤、头痛、头晕，精神失常、幻觉、狂躁等；皮质下抑制：出现神志不清，躁动不安，阵挛性舞蹈样动作，心动过速，惊厥；中脑受抑制：可出现阵挛、强直性痉挛、扭转性痉挛；而延脑受抑制：严重昏迷、去大脑强直、反射消失、瞳孔缩小、呼吸减弱、血压下降、体温不升，乃至死亡。第32页/共40页低血糖的处理严重低血糖可导致神经系统不可逆损害。强调早期发现，快速治疗，减少严重低血
17、糖的发生。紧急处理 低血糖一经诊断，应尽快处理。静脉给予50%葡萄糖2050ml，一般能够快速纠正低血糖，多数患者在注射后510min内可以醒转。严重患者需要密切监测血糖，必要时需要葡萄糖静脉滴注维持。第33页/共40页尿崩症尿崩症（diabetes insipidus，DI）是由于下丘脑-神经垂体功能低下，精氨酸加压素(AVP)又称抗利尿激素（ADH）分泌和释放不足，或者肾脏对抗利尿激素反应缺陷而引起的一组临床综合征，主要表现为多尿、烦渴、多饮、低比重尿和低渗透压尿。病变在下丘脑-神经垂体者称中枢性尿崩症（central diabetes insipidus CDI），病变在肾脏者称肾性尿崩
18、症（nephrogenic diabetes insipidus NDI）。第34页/共40页中枢性尿崩症病理生理 中枢性尿崩症患者因抗利尿激素不足，远曲小管和集合管对水的通透性降低，流经远曲小管和集合管处的低渗小管液不能被有效地重吸收，致使大量游离水从终尿中排出，尿渗透压持续地低于血浆渗透压，从而形成低渗尿。本症患者即使在强烈的渗透性刺激（如禁水时）下肾脏仍排出大量低渗尿。患者的尿量和尿渗透压存在一定的关系，尿渗透压越低则尿量越多。第35页/共40页诊断与鉴别诊断对于临床上出现烦渴、多饮、多尿者应做以下实验室的检查与监测。1常规检查与监测 尿比重和渗透压：两者的降低是尿崩症最特征性表现，尿比
19、重多在；尿渗透压在50200mmol/L之间，低于血浆渗透压；尿电解质：尿钠、尿钾、尿钙浓度降低，但24h总量可正常；生化检查：血钠和血浆渗透压多正常或轻度升高。血肌酐和尿素氮多正常；抗利尿激素测定：对尿崩症的诊断和鉴别诊断具有重要意义。正常人血浆抗利尿激素基础值为15ng/L，中枢性尿崩症者显著降低，肾性尿崩症者显著升高。第36页/共40页2诊断性试验 禁水试验：禁水后尿液仍不能充分浓缩，尿量无明显减少，尿比重在以内，尿渗透压和血浆渗透压之比仍小于1者阳性。3影像学检查 MRI对中枢性尿崩症诊断意义较大。4.对所有出现多饮、多尿者，如尿比重和尿渗透压持续降低，应考虑尿崩症的诊断，但确诊需进行
20、诊断性试验，并与其他多尿性疾病相鉴别，如溶质性利尿疾病。第37页/共40页尿崩症的治疗1、维持循环稳定：尿崩症患者容易发生容量不足，严重者可能发生低血容量性休克。应注意及时给予足够的液体摄入，避免休克的发生。2、激素替代治疗 激素替代治疗对中枢性尿崩症疗效较好，去氨加压素（DDAVP）(弥凝)，为抗利尿激素的衍生物，其抗利尿作用强，而无加压作用，不良反应少，为目前治疗尿崩症的首选药物。成人起始剂量为50ug/次，2次/天，最主要的副作用是水中毒，因剂量偏大所致，可用呋塞米解除。应酌减剂量；第38页/共40页垂体后叶素水剂，510U皮下注射，可68h重复给药；油剂鞣酸抗利尿激素，每毫升含5U，次肌内注射，作用时间较长（可维持3672h）。第39页/共40页感谢您的观看！第40页/共40页