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1、生物技术药物制剂第1页，共11页，编辑于2022年，星期一 第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 第一节第一节 概述概述 一、生物技术的基本概念一、生物技术的基本概念 生物技术（生物工程）：生物技术（生物工程）：应用生物体（微生物、动物及应用生物体（微生物、动物及植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶）在最适条件下生产植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶）在最适条件下生产有价值的产物或进行有益过程的技术。有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物技术：现代生物技术：基因工程（遗传工程）、细胞工程、基因工程（遗传工程）、细胞工程、酶工程。此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。酶工程。
2、此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。第2页，共11页，编辑于2022年，星期一 第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 第一节第一节 概述概述 一、生物技术的基本概念一、生物技术的基本概念 生物技术药物制剂：生物技术药物制剂：采用现代采用现代生物技术，借助某些生物技术，借助某些微生物、动物及植物来生产的药品。采用微生物、动物及植物来生产的药品。采用DNA重组技术重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物也称或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物也称生物技生物技术药物。术药物。第3页，共11页，编辑于2022年，星期一 第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂
3、 第一节第一节 概述概述二、生物技术药物的研究发展二、生物技术药物的研究发展 1982年年 美国生产第一个基因工程药美国生产第一个基因工程药人胰岛素，人胰岛素，现上市品种现上市品种70多种。我国首创少，仿制多。多种。我国首创少，仿制多。生物技术药物多为多肽和蛋白质，不稳定，给制剂带来生物技术药物多为多肽和蛋白质，不稳定，给制剂带来新的挑战。多以注射给药不方便，改变给药途径，研究新给新的挑战。多以注射给药不方便，改变给药途径，研究新给药系统是非常重要和艰巨的任务药系统是非常重要和艰巨的任务 第4页，共11页，编辑于2022年，星期一 第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 第一节第一
4、节 概述概述三、生物技术药物的结构特点与理化性质三、生物技术药物的结构特点与理化性质（一）蛋白质分子的结构特点（一）蛋白质分子的结构特点1.1.组成和一般结构：组成和一般结构：2020多种氨基酸，肽键相连多种氨基酸，肽键相连大分子（大分子（5105103 3-510-5106 6）1010个以上氨基酸称多肽个以上氨基酸称多肽2.2.高级结构高级结构 初级结构（一级）：初级结构（一级）：AA顺序、肽链数目、二硫键位置顺序、肽链数目、二硫键位置 二级：肽链骨架折叠方式：二级：肽链骨架折叠方式：螺旋、螺旋、折叠。折叠。三级：肽链空间构型三级：肽链空间构型 四级：各亚基聚合成的大分子蛋白质。四级：各亚
5、基聚合成的大分子蛋白质。高高级级结结构构第5页，共11页，编辑于2022年，星期一 第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 第一节第一节 概述概述 三、生物技术药物的结构特点与理化性质三、生物技术药物的结构特点与理化性质（二）蛋白质的理化性质（二）蛋白质的理化性质1.1.在水中形成亲水胶体（在水中形成亲水胶体（1-100nm1-100nm）2.2.旋光性：常为右旋旋光性：常为右旋3.3.紫外吸收：紫外吸收：230230处有强吸收处有强吸收4.4.带电性：两性离子取决于介质的带电性：两性离子取决于介质的pHpH5.5.不稳定性：水解、氧化、外消旋化、二硫键断裂及不稳定性：水解、氧化、
6、外消旋化、二硫键断裂及其交换其交换第6页，共11页，编辑于2022年，星期一第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 第一节第一节 概述概述三、生物技术药物的结构特点与理化性质三、生物技术药物的结构特点与理化性质（三）蛋白质类药物的评价方法（三）蛋白质类药物的评价方法液相色谱法：液相色谱法：RP-HPLC IEC（离子交换色谱）（离子交换色谱）光谱法光谱法UV、IR、旋光、荧光、旋光、荧光电泳电泳生物活性测定与免疫测定生物活性测定与免疫测定第7页，共11页，编辑于2022年，星期一 第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 第二节第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺蛋白质类
7、药物制剂的处方与工艺一、蛋白质类药物的一般处方组成一、蛋白质类药物的一般处方组成 蛋白质类注射剂：蛋白质类注射剂：溶液型：与注射剂基本相同，需低温保存溶液型：与注射剂基本相同，需低温保存冷冻干燥型：稳定，工艺复杂，防止失去活性冷冻干燥型：稳定，工艺复杂，防止失去活性二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 改造分子结构：改变一级序列、改变取代反应官改造分子结构：改变一级序列、改变取代反应官能团和化学修饰，该法不属药剂学范畴。能团和化学修饰，该法不属药剂学范畴。加入适宜辅料：最适加入适宜辅料：最适pH值的缓冲系统、表面活性值的缓冲系统、表面活性剂、糖与多元醇、盐类、聚
8、乙二醇类、大分子物质、氨基酸、剂、糖与多元醇、盐类、聚乙二醇类、大分子物质、氨基酸、金属离子等。抗氧化、改变制备和贮存温度、避免剧烈搅拌、金属离子等。抗氧化、改变制备和贮存温度、避免剧烈搅拌、制成环糊精包合物等制成环糊精包合物等第8页，共11页，编辑于2022年，星期一第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 第二节第二节 蛋白质类药物制剂的处方与制备工艺蛋白质类药物制剂的处方与制备工艺三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺1.冷冻干燥蛋白质药物制剂冷冻干燥蛋白质药物制剂 两个问题：两个问题：（1）选择适宜辅料）选择适宜辅料（2）优化工艺：防止失活）
9、优化工艺：防止失活 2.喷雾干燥蛋白质药物制剂：控释制剂、吸入剂、微喷雾干燥蛋白质药物制剂：控释制剂、吸入剂、微球制剂等。球制剂等。四、高分子聚合物中蛋白质药物的稳定化四、高分子聚合物中蛋白质药物的稳定化第9页，共11页，编辑于2022年，星期一 第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 第三节第三节 蛋白质类药物新的给药系统蛋白质类药物新的给药系统 一、新型注射（植入）给药系统一、新型注射（植入）给药系统 1.控释微球：生物可降解材料，控释达控释微球：生物可降解材料，控释达30天天2.脉冲式给药系统：脉冲式给药系统：114天、天、12月、月、912 月月3次释药次释药 二、非注射途
10、径新给药系统二、非注射途径新给药系统 1.鼻腔给药：血管丰富，粘膜穿透性较高，酶少鼻腔给药：血管丰富，粘膜穿透性较高，酶少2.口服给药：胃酸、酶水解和透过性问题。微乳、纳口服给药：胃酸、酶水解和透过性问题。微乳、纳米囊、肠溶、微球、脂质体米囊、肠溶、微球、脂质体3.直肠、口腔粘膜、直肠、口腔粘膜、经皮、肺部给药系统经皮、肺部给药系统第10页，共11页，编辑于2022年，星期一第十九章第十九章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 第四节第四节 蛋白质类药物制剂的评价方法蛋白质类药物制剂的评价方法1.药物含量药物含量2.药物活性测定药物活性测定3.体外释药速率体外释药速率4.制剂稳定性制剂稳定性5.体内药动学研究体内药动学研究 6.刺激性及生物相容性研究刺激性及生物相容性研究第11页，共11页，编辑于2022年，星期一