药理学:人工合成抗菌药讲课教案.ppt

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1、药理学:人工合成抗菌药第第4 4节节 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 v喹诺酮类药物喹诺酮类药物v磺胺类药物磺胺类药物v其他合成抗菌药其他合成抗菌药v甲氧苄啶甲氧苄啶v硝基呋喃类硝基呋喃类v硝基咪唑类硝基咪唑类:甲硝唑甲硝唑(灭滴灵灭滴灵)学习内容和要求学习内容和要求1.1.掌握喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄啶掌握喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄啶等常用药物的抗菌谱、临床应用及等常用药物的抗菌谱、临床应用及主要不良反应。主要不良反应。2.2.了解其他人工合成抗菌药的抗菌特了解其他人工合成抗菌药的抗菌特点及临床应用。点及临床应用。第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 喹诺酮类(喹诺酮类(quinolones)

2、quinolones)是含有是含有4-4-喹诺酮母核的人工合喹诺酮母核的人工合成抗菌药成抗菌药喹诺酮类药物的发展 1962年美国人发现了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸,为喹诺酮类抗菌药的发展拉开了序幕。在短短四十余年间,合成了十多万个喹诺酮类化合物,临床常用的有二十多种。喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的发展 特点:抗菌谱广,抗菌活性强,人工合成简单,经济,是一类具有较大潜力的新一代的抗菌药。第一代以萘啶酸、吡咯酸为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物,但抗菌谱窄,易形成耐药性,作用时间短,中枢副作用较大,现已少用。第二代 以吡哌酸为代表,虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少,在体内较稳定,药物

3、以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。第三代 代表性的药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。具有抗菌谱广,对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用,易吸收、代谢稳定、组织分布好,适应证扩展到包括泌尿生殖系统、呼吸系统在内的各领域感染,是当前最常用的合成抗菌药。第四代 以莫西沙星和加替沙星为代表,是一类将环丙沙星的8位引入甲氧基而得到的衍生物。保留了第三代喹诺酮类药物对革兰阴性菌强大的抗菌作用,增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体和立克次体的活性,为喹诺酮类抗菌药的临床应用找开了更广阔的空间。共同特点共同特点(氟喹诺酮氟喹诺酮)1.抗菌作用抗菌作用 (1)抗菌

4、谱广:抗菌谱广:G+、G-细菌、厌氧菌、军团细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司帕菌、衣原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司帕等)等)(2)作用机制独特作用机制独特(抑(抑DNA回旋酶回旋酶,干扰,干扰DNA复制复制),与其他抗菌),与其他抗菌 药无明显交叉耐药性药无明显交叉耐药性(3)PAE较长较长DNA回旋酶回旋酶DNA回旋酶回旋酶ATP ADP负超螺旋负超螺旋正超螺旋正超螺旋喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药(-)(-)(+)(-)(-)(-)【作用机制】【作用机制】阻止阻止DNA复复 制制2.2.给药途径广(口服、注射均可)给药途径广(口服、注射均

5、可)吸收迅速、完全,除诺氟沙星外,吸收迅速、完全,除诺氟沙星外,其余吸收率其余吸收率80%80%3.3.生物利用度较高,通透性较好生物利用度较高,通透性较好 组织穿透性好,分布广。可进入骨、组织穿透性好,分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑(氧氟、环丙、培氟)关节、前列腺、脑(氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度达治疗浓度4.4.不良反应较小不良反应较小 抗药性抗药性 不易耐药不易耐药 但由于喹诺酮类药物广泛应用后,也发现但由于喹诺酮类药物广泛应用后,也发现 细菌对其产生抗药性。细菌对其产生抗药性。(1)细菌)细菌 DNA螺旋酶的突变。螺旋酶的突变。(2)细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失)细菌细胞膜孔蛋

6、白通道的改变或缺失 (膜通透性发生改变)。(膜通透性发生改变)。quinolones【临床应用】【临床应用】1 1、泌尿生殖系感染、泌尿生殖系感染 单纯性单纯性/复杂性尿路感染,细菌性复杂性尿路感染,细菌性前列腺炎,淋菌性尿道炎,宫颈炎等前列腺炎,淋菌性尿道炎,宫颈炎等显效显效 目前临床主要应用抗菌活性强、毒性目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物,这些药物低的氟喹诺酮第三、四代类药物,这些药物临床主要用于:临床主要用于:志贺菌引起的志贺菌引起的急急,慢性菌痢慢性菌痢首选首选沙门菌引起的沙门菌引起的胃肠炎胃肠炎(食物中毒食物中毒)伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒-氟喹诺酮、头孢曲

7、松氟喹诺酮、头孢曲松-首选首选2.2.肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒n脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗鼻咽部带菌者根除治疗氟喹诺酮类的共同特性氟喹诺酮类的共同特性quinolones3 3、呼吸系统感染、呼吸系统感染 左氧氟沙星、莫西沙星、加替左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星沙星与万古霉素合用与万古霉素合用,首选用于治疗首选用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌感染耐青霉素的肺炎链球菌感染。替代大环内酯类用于替代大环内酯类用于支原体肺支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病军团病。quinolones 4 4、骨骼系统感染、骨骼系统感染 急慢性骨髓炎急慢性骨

8、髓炎和和化脓性关节炎化脓性关节炎 (首选)(首选)5 5、皮肤、软组织感染皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等;创面感染等;6 6、其他:、其他:不良反应不良反应 不良反应少,发生率平均约为不良反应少,发生率平均约为5%5%1 1、胃肠反应、胃肠反应2 2、中枢兴奋症状:、中枢兴奋症状:环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 培氟沙星培氟沙星 机制:机制:透过血脑屏障,透过血脑屏障,阻断阻断GABAGABA与受体与受体结合结合 防范防范:神经系统疾病及癫痫患者慎用:神经系统疾病及癫痫患者慎用 3 3、过敏反应、过敏反应 药疹、红斑、血管神经性水肿,药疹、红斑、血管神经

9、性水肿,少见光敏性皮炎少见光敏性皮炎 表现表现:光感性皮炎,皮肤红斑、灼伤和:光感性皮炎,皮肤红斑、灼伤和水疱水疱 防范:防范:避免直接暴露于阳光,避免直接暴露于阳光,慎用司帕慎用司帕沙星、洛美沙星;沙星、洛美沙星;过敏史者禁用或慎用过敏史者禁用或慎用 4 4、软骨损害软骨损害 可能影响幼儿关节发育及有潜在可能影响幼儿关节发育及有潜在致畸作用(动物实验),可致关节痛;致畸作用(动物实验),可致关节痛;孕妇、哺乳期妇女孕妇、哺乳期妇女与与1818岁以下岁以下儿童避免儿童避免应用应用病例病例 患者,男,29岁,结婚3个月,主诉有排尿困难,尿痛,大量黄色尿道分泌物,性功能障碍,曾有支原体感染,为此来

10、我院就诊。经检查:尿道分泌物涂片经革兰染色检查到多形细胞内有典型的G-球菌(即淋球菌),通过进一步培养分泌物诊断为淋性尿道炎。病例病例(接前)用青霉素进行抗感染治疗,数日后症状无好转,经过调整治疗方案,用环丙沙星治疗后,症状好转,继续用药3周患者恢复健康。问题问题:1.本例为何首选青霉素治疗无效?2.为什么改用环丙沙星后治疗好了淋性尿道炎?喹诺酮类药物的抗菌作用机制是什么?病例病例 程某某,男,程某某,男,80岁,因阑尾炎手术住院,岁,因阑尾炎手术住院,用氧氟沙星用氧氟沙星5天后,出现幻觉,用药后天后,出现幻觉,用药后10天天停药,幻觉消失。出院后一个月因呼吸道感停药,幻觉消失。出院后一个月因

11、呼吸道感染再次住院,又用氧氟沙星,染再次住院,又用氧氟沙星,5天后再次出天后再次出现幻觉。现幻觉。分析:分析:1.氟喹诺酮类中枢神经不良反应氟喹诺酮类中枢神经不良反应 2.老年人较多见老年人较多见2012执业护士考试5.心肺复苏的首选药物是A.阿托品 B.利多卡因C.肾上腺素 D.异丙肾上腺素E.氯化钙9.缓解心绞痛发作最有效,作用最佳的药物是A.硝苯地平B.普萘洛尔C.阿司匹林D.硝酸甘油E.阿托品 18.地高辛用于治疗慢性心功能不全的主要药理作用是A.扩张冠状动脉B.加强心肌收缩力C.降低心脏前负荷D.降低心律失常的发生E.减慢心脏传导性27.利尿药降压的主要作用机制是A.降低血容量B.阻

12、断B-RC.阻断a-R D.阻滞钙通道E.扩张小动脉40.通过激动B2-R缓解支气管痉挛的药物是A.氨茶碱 B.麻黄碱 C.阿托品D.肾上腺素 E.沙丁胺醇45.患儿男,5岁,因“肾病综合征”以肾上腺皮质激素治疗5个月,出现浮肿,食欲亢进,双下肢疼痛,最应关注的药物副作用是A.高血压 B.骨质蔬松C.WBC减少 D.消化性溃疡 E.库欣综合征46.以下哪种药物抑制胃酸分泌最强 A.奥美拉唑B.法莫替丁C.氢氧化镁D.枸橼酸泌钾E.硫糖铝75.患儿男,发热一天,体温39度,伴有轻度咳嗽来诊,既往有癫痫病史,门诊就诊过程中突发惊厥,即刻给予输氧,镇静,此刻首选药物是A.苯巴比妥肌注B.地西泮静注C

13、.水合氯醛灌肠D.氯丙嗪肌注E.肾上腺皮质激素静注临床评价临床评价第一个第一个用于人体的抗菌药用于人体的抗菌药抗菌谱较抗菌谱较广广对对流脑、鼠疫流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成,价廉,性质稳定,使用方便可人工合成,价廉,性质稳定,使用方便不良反应较多不良反应较多抗菌活性不高,抗菌活性不高,易耐药易耐药且存在交叉耐药性,且存在交叉耐药性,耐药菌株增多,耐药菌株增多,二线用药二线用药简史与分类简史与分类在磺胺问世之前,西医对于炎症,尤其是对在磺胺问世之前,西医对于炎症,尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治疗,流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治疗,都

14、因无特效药而感到非常棘手。都因无特效药而感到非常棘手。该类药物是最早人工合成抗菌药,首次用于该类药物是最早人工合成抗菌药,首次用于临床的是临床的是百浪多息。百浪多息。19321932年,德国化学家合成了一种名为年,德国化学家合成了一种名为“百浪百浪多息多息”的红色染料,因其中包含一些具有消的红色染料,因其中包含一些具有消毒作用的成分,所以曾被零星用于治疗丹毒毒作用的成分,所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。等疾患。然而在实验中发现,它在试管内却无明显的然而在实验中发现,它在试管内却无明显的杀菌作用,因此没有引起医学界的重视。杀菌作用,因此没有引起医学界的重视。同年,同年,德国生物化学家多马克德国生

15、物化学家多马克在试验过在试验过程中发现,程中发现,“百浪多息百浪多息”对于感染溶血对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来,他又用兔、狗进行试验,都获得成来,他又用兔、狗进行试验,都获得成功。这时,他的女儿得了链球菌败血病,功。这时,他的女儿得了链球菌败血病,奄奄一息,他在焦急不安中,决定使用奄奄一息,他在焦急不安中,决定使用“百浪多息百浪多息”,结果女儿得救。,结果女儿得救。【分【分 类】类】1.1.用于全身感染的磺胺(易吸收)用于全身感染的磺胺(易吸收)短效:短效:磺胺异磺胺异噁噁唑(唑(SIZ)4次次/d 磺胺二甲嘧啶(磺胺二甲嘧啶(SM2)4次

16、次/d 中效:中效:磺胺嘧啶(磺胺嘧啶(SD)2次次/d 磺胺甲磺胺甲噁噁唑(唑(SMZ)2次次/d 长效长效 磺胺多辛(磺胺多辛(SDM)1次次/3-7d 2.2.用于肠道感染的磺胺(难吸收):用于肠道感染的磺胺(难吸收):柳氮磺吡啶(柳氮磺吡啶(SASP)3.3.外用磺胺:外用磺胺:磺胺米隆(磺胺米隆(SML)磺胺醋磺胺醋 酰(酰(SA)磺胺嘧啶银()磺胺嘧啶银(SD-Ag)作用作用 1.1.抗菌谱:抗菌谱:抗菌谱广,对多数抗菌谱广,对多数G G+菌及菌及G G-菌都菌都有抑制作用。有抑制作用。(1 1)G G+菌:溶血性链球菌,肺炎球菌。菌:溶血性链球菌,肺炎球菌。(2 2)G G-菌:

17、菌:脑膜炎球菌,淋球菌,鼠疫杆菌,脑膜炎球菌,淋球菌,鼠疫杆菌,流感杆菌。流感杆菌。(3 3)痢疾杆菌,大肠杆菌,变形杆菌,沙眼)痢疾杆菌,大肠杆菌,变形杆菌,沙眼衣原体,放线菌,疟原虫等也有效。衣原体,放线菌,疟原虫等也有效。(4 4)SMLSML(磺胺脒隆),(磺胺脒隆),SDAgSDAg对对铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌有效。有效。【抗菌机制】【抗菌机制】二氢蝶啶二氢蝶啶 L L谷氨酸谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶磺胺类磺胺类(-)TMP(-)PABA(PABA(对氨对氨苯甲酸苯甲酸)(人及动物人及动物)外源性叶酸外源性叶酸叶叶酸

18、酸还还原原酶酶 抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶阻止二氢叶酸阻止二氢叶酸合成合成影响细菌核酸合成。影响细菌核酸合成。抗菌特点抗菌特点 1.为慢效抑制剂2.首次加倍,必须足量足程 3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢产物PABA的影响,使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小.抗药性抗药性 较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.临床应用及制剂的选择临床应用及制剂的选择 1.1.流脑流脑 首选首选SDSD、重者加青霉素或重者加青霉素或氯霉素静滴氯霉素静滴 2.2.泌尿道感染泌尿道感染:SIZ,SMZ+

19、TMPSIZ,SMZ+TMP 3.3.呼吸道感染呼吸道感染:SD,SMZ+TMPSD,SMZ+TMP 4.4.鼠疫鼠疫:SD+:SD+链霉素链霉素5.5.伤寒:伤寒:SMZ+TMP(SMZ+TMP(复方新诺明复方新诺明)6、肠道感染、肠道感染 溃疡性结肠炎:溃疡性结肠炎:SASP 肠炎、菌痢:肠炎、菌痢:SMZ+TMP 伤寒:伤寒:SMZ+TMP 7、局部外用的磺胺类、局部外用的磺胺类SD-AgSD-Ag对绿脓杆菌作对绿脓杆菌作用强用强,具有收敛和促具有收敛和促进创面愈合作用进创面愈合作用,刺刺激小激小 SML(SML(甲磺米隆甲磺米隆)不受不受PABAPABA脓液影响,除有脓液影响,除有杀菌

20、作用外并能促进杀菌作用外并能促进上皮组织生长。不良上皮组织生长。不良反应有疼痛和烧灼感。反应有疼痛和烧灼感。SASA(磺胺醋酰)中性(磺胺醋酰)中性刺激性小刺激性小,穿透力强穿透力强(1 1)、局部软组织或创面感染)、局部软组织或创面感染(如烧伤如烧伤):(2 2)、眼部疾患)、眼部疾患(沙眼、结膜炎沙眼、结膜炎)不良反应不良反应1.1.肾脏损害肾脏损害表现:结晶尿、血尿、管形尿,表现:结晶尿、血尿、管形尿,以以SDSD常见常见机制:其机制:其乙酰化物在尿中溶解度小,乙酰化物在尿中溶解度小,易形成结晶,损害肾脏易形成结晶,损害肾脏预防:查尿常规;预防:查尿常规;服等量服等量NaHCO3NaHC

21、O3;多饮水多饮水3 3、血液系统损害、血液系统损害表现:红细胞、粒细胞、血小板减少表现:红细胞、粒细胞、血小板减少机制:抑制造血系统机制:抑制造血系统FHFH4 4合成合成预防:查血常规;及时停药,预防:查血常规;及时停药,6-6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用用2 2、过敏反应:、过敏反应:皮疹、药热、血管神经性水肿皮疹、药热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎、光敏性皮炎等,尤及剥脱性皮炎、光敏性皮炎等,尤其服用长效类更易发生。其服用长效类更易发生。4.4.中枢反应中枢反应5 5、其他:核黄疸症、其他:核黄疸症表现:新生儿致死性脑核黄疸症表现:新生儿致死性脑核黄疸症机制:与胆

22、红素竞争结合血浆蛋白,机制:与胆红素竞争结合血浆蛋白,游离胆红素增多,进入脑中胆红素增多游离胆红素增多,进入脑中胆红素增多预防:新生儿、婴幼儿、孕妇禁用预防:新生儿、婴幼儿、孕妇禁用甲氧苄啶(TMP)1968上市特点抗菌谱:与磺胺相似,较广 机制:抑制二氢叶酸还原酶,与磺胺合用协同增效(SD+TMP,SMZ+TMP)【抗菌机制】【抗菌机制】二氢蝶啶二氢蝶啶 L L谷氨酸谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶磺胺类磺胺类(-)TMP(-)PABA(PABA(对氨对氨苯甲酸苯甲酸)(人及动物人及动物)外源性叶酸外源性叶酸叶叶酸酸还还原原酶酶

23、抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸不使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸能还原成四氢叶酸影响细菌核酸合成。影响细菌核酸合成。临床应用临床应用 不良反应不良反应 常与常与SMZSMZ和和SDSD合合用治疗用治疗呼吸道呼吸道、泌尿道泌尿道、肠道感肠道感染染,以及,以及脑膜炎脑膜炎、败血症败血症、伤寒伤寒、副伤寒副伤寒 长期应用因抑制叶代谢,长期应用因抑制叶代谢,可引起粒细胞性减少、可引起粒细胞性减少、巨幼红细胞性贫血,巨幼红细胞性贫血,可用可用甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸防治防治.病例病例 患者,女,肥胖,主诉发热,腹痛、头疼、食欲减退、便秘1周,胸部皮疹一天,患者10天前从印度访亲回来。体征:体

24、温39,心率,心率60次/min,胸部有斑丘疹,脾肿大。临床症状和实验室检查符合伤寒的诊断。使用14天复方新诺明后病情缓解。问题:问题:为什么用复方新诺明治疗伤寒?复方新诺明作用机制是什么?用于用于:口腔、腹腔、女性生殖器、口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位感染下呼吸道、骨和关节等部位感染甲硝唑(灭滴灵)甲硝唑(灭滴灵)1.抗厌氧菌抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感尤对脆弱类杆菌敏感HP,假膜性肠炎假膜性肠炎2.2.抗阿米巴:抗阿米巴:直接杀灭直接杀灭阿米巴大滋养体阿米巴大滋养体治疗治疗急性阿米巴痢疾和急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴肠外阿米巴最好最好.人口感染包囊人口感染包囊脱囊而出脱囊而

25、出小滋养体小滋养体随随宿宿主主肠肠内内容容下下移移排排包包囊囊者者侵入肠壁侵入肠壁大大滋滋养养体体阿米巴痢疾阿米巴痢疾血、肝血、肝肠外阿米巴肠外阿米巴肠腔内肠腔内甲甲硝硝唑唑3.3.抗滴虫抗滴虫 PO PO 出现于阴道分泌物、精液中出现于阴道分泌物、精液中通常一剂通常一剂2g;2g;不能耐受者不能耐受者,250mg tid 7d 250mg tid 7d4.4.抗贾第鞭毛虫:抗贾第鞭毛虫:目前最有效药物目前最有效药物.成人成人250 mg,250 mg,儿童儿童1015mg,tid1015mg,tid 不良反应不良反应 1、胃肠反应、胃肠反应2、神经系统反应、神经系统反应3、干扰乙醛代谢:、干

26、扰乙醛代谢:服药期间禁止服药期间禁止饮酒饮酒。4、致畸、致癌:、致畸、致癌:妊娠早期禁用。妊娠早期禁用。5、其他:、其他:过敏、口腔金属味过敏、口腔金属味固定性固定性药疹疹过敏反应过敏反应二、硝基呋喃类二、硝基呋喃类呋喃妥因呋喃妥因(呋喃坦啶)呋喃唑酮呋喃唑酮(痢特灵)尿中浓度高,血中浓度低,仅适用于泌尿道感染(急性肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等)口服吸收少,肠内浓度高,主要用于肠炎及菌痢,也用于治疗消化性溃疡思考题:思考题:喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药的的药药理理作作用用、临临床床用用途途、不良反应、注意事项是什么?不良反应、注意事项是什么?结结合合所所学学的的内内容容谈谈谈谈为为何何喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药不能用于儿童?药不能用于儿童?分析临床上为何常将分析临床上为何常将SMZSMZ和和TMPTMP合用?合用?药 理 学5 52 21 1 5 5此课件下载可自行编辑修改,仅供参考!此课件下载可自行编辑修改,仅供参考!感谢您的支持,我们努力做得更好!谢谢感谢您的支持,我们努力做得更好!谢谢

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