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1、芳酸及其酯类药物的分析1ppt 分分 类类结构特点：羧基结构特点：羧基(COOH)(COOH)、苯环（、苯环（）芳酸类药物的分析有邻酚羟基者-水杨酸类 典型药物4种无邻酚羟基者-苯甲酸类 典型药物3种带苯环的脂肪酸类-芳基丙酸 典型药物2种 其它芳酸类-邻氨基苯乙酸类，吲哚乙酸类 苯并噻嗪甲酸类 一、一、结构与性质结构与性质第一节第一节 水杨酸类药物的分析水杨酸类药物的分析1.基本结构为水杨酸（邻羟基苯甲酸）基本结构为水杨酸（邻羟基苯甲酸）水杨酸水杨酸 SA(salicylic acid)（一）基本结构与理化性质（一）基本结构与理化性质游离羧基游离羧基阿司匹林阿司匹林酯键酯键苯环苯环pKa=3
2、.49pKa=3.49直接中和法直接中和法两步滴定法两步滴定法H H水解后生成水解后生成水杨酸杂质水杨酸杂质水解后才发水解后才发生三氯化铁生三氯化铁反应反应第一节第一节 水杨酸类药物的分析水杨酸类药物的分析代表药物代表药物酸性酸性，钠盐可溶于水，酸化析出，可与碱，钠盐可溶于水，酸化析出，可与碱定量反应定量反应酚羟基，酚羟基，潜在酚羟基，可与潜在酚羟基，可与FeCl3反应产反应产生颜色。生颜色。氨基氨基，潜在氨基可进行重氮化，潜在氨基可进行重氮化偶联反偶联反应颜色。定量、定性。应颜色。定量、定性。代表药物代表药物苯环、羧基苯环、羧基UV定量，定量，IR定性。定性。对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠(P
3、AS-Na)第一节第一节 水杨酸类药物的分析水杨酸类药物的分析贝诺酯贝诺酯(Benorilate)双水杨酯双水杨酯（salsalate)（二）主要理化性质（二）主要理化性质1 1、性状、性状v大多数是结晶性固体；大多数是结晶性固体；2 2、溶解性、溶解性v游游离离芳芳酸酸类类药药物物，几几乎乎不不溶溶于于水水，易易溶溶于于有有机机溶剂溶剂v芳酸碱金属盐易溶于水芳酸碱金属盐易溶于水第一节第一节 水杨酸类药物的分析水杨酸类药物的分析3.3.酸性酸性 具具游游离离羧羧基基显显酸酸性性，酸酸性性受受苯苯环环、羧羧基基和和取取代代基的相互影响基的相互影响 CHCH3 3、NHNH2 2等斥电子取代基存在
4、使酸性减弱等斥电子取代基存在使酸性减弱 X X、NONO2 2、OHOH等吸电子取代基存在使酸性增强等吸电子取代基存在使酸性增强 邻位取代酸性邻位取代酸性 间位、对位取代酸性。例：水杨间位、对位取代酸性。例：水杨酸邻位游离羟基与羧基形成分子内氢健，酸性大为酸邻位游离羟基与羧基形成分子内氢健，酸性大为增强增强 二、主要理化性质二、主要理化性质水杨酸 阿司匹林 苯甲酸 第一节第一节 水杨酸类药物的分析水杨酸类药物的分析3 3、酸性、酸性 芳芳酸酸类类药药物物分分子子中中具具有有COOHCOOH，所所以以显显弱弱酸酸性性（受受取代基的影响）取代基的影响）药用芳酸药用芳酸pKapKa在在3 3-6 6
5、之间，可以与碱成盐。之间，可以与碱成盐。4 4、水解性、水解性 阿阿司司匹匹林林、双双水水杨杨酯酯和和贝贝诺诺酯酯的的结结构构中中具具有有酯酯基基，碱性条件下能水解成酚羟基和羧酸。碱性条件下能水解成酚羟基和羧酸。5 5、具有芳伯氨基的性质、具有芳伯氨基的性质 对氨基水杨酸钠的结构中具有芳伯氨基，贝诺酯对氨基水杨酸钠的结构中具有芳伯氨基，贝诺酯 等水解后产生芳伯氨基结构，可发生重氮化偶合反应，等水解后产生芳伯氨基结构，可发生重氮化偶合反应，产生产生橙红色橙红色沉淀。沉淀。6 6、具有紫外和红外吸收特征、具有紫外和红外吸收特征 具有苯环的特征官能团。具有苯环的特征官能团。第一节第一节 水杨酸类药物
6、的分析水杨酸类药物的分析下列药物的酸性强弱顺序正确的是（下列药物的酸性强弱顺序正确的是（）vA.水杨酸水杨酸苯甲酸苯甲酸阿司匹林阿司匹林 vB.水杨酸水杨酸阿司匹林阿司匹林苯甲酸苯甲酸vC.阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸苯甲酸苯甲酸 vD.苯甲酸苯甲酸阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸vE.苯甲酸苯甲酸水杨酸水杨酸阿司匹林阿司匹林B（一）化学鉴别法 1.三氯化铁反应 ChP(2010)水杨酸水杨酸紫堇色T.S.FeCl3pH46二、鉴别试验二、鉴别试验具酚羟基的药物（一）化学鉴别法 1.三氯化铁反应 ChP(2010)二、鉴别试验二、鉴别试验水解后能产生酚羟基的药物贝诺酯贝诺酯(Benorilate)
7、双水杨酯双水杨酯（salsalate)阿司匹林阿司匹林(aspirin)二、鉴别试验二、鉴别试验2.重氮化-偶合反应1)贝诺酯的鉴别ChP(2010)原理：具芳伯氨基或潜在的芳伯氨基，芳伯氨基在酸性溶液中能与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐再与碱性-萘酚偶合产生橙红色沉淀。二、鉴别试验二、鉴别试验反应过程：贝诺酯贝诺酯橙红色橙红色具芳伯氨基或潜在的芳伯氨基的药物二、鉴别试验二、鉴别试验2）对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与具有芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱
8、性-萘酚偶合产生橙红色沉淀。萘酚偶合产生橙红色沉淀。对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠(PAS-Na)二、鉴别试验二、鉴别试验3.水解反应（1 1）阿司匹林的鉴别）阿司匹林的鉴别 ChP(2010)ChP(2010)取本品约取本品约0.5g0.5g，加碳酸钠试液，加碳酸钠试液10ml10ml，煮沸，煮沸2min2min后，放冷，加过后，放冷，加过量稀硫酸，即析出白色沉淀，并发出醋酸的臭气。量稀硫酸，即析出白色沉淀，并发出醋酸的臭气。二、鉴别试验二、鉴别试验3.水解反应（1 1）双水杨酯的鉴别）双水杨酯的鉴别 ChP(2010)ChP(2010)原理：双水杨酯与氢氧化钠试液煮沸后，加稀盐酸则生成白色水
9、杨酸沉淀；分离，沉淀在醋酸铵溶液中溶解。方法：取本品0.5g，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，显水杨酸的鉴别反应。二、鉴别试验二、鉴别试验4.钠盐的鉴别反应ChP(2010)焰色反应:取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰显鲜黄色。二、鉴别试验二、鉴别试验（二）（二）IR水杨酸类药物分子中由苯环、羧基等结构，红外区有吸收，可用于鉴别。待测药物的红外吸收图谱应与药品红外光谱集中的标准对照图一致。OH OH 3000-2500cm3000-2500cm-1-1(宽宽)C=OC=O：1700cm1700cm-1-1（COOHCOOH）C=OC=O：177017701720cm1720c
10、m-1-1（酯）（酯）：邻双取代邻双取代苯苯CH CH 770-730cm770-730cm-1-1 O-HO-H 950-900cm 950-900cm-1-13500 3000 1600 3500 3000 1600 1400 12001400 1200N-H,N-H,O-HO-Hc=cc=c1 12 23 3、N-HN-H4 4、C-NC-N5 5、C-OC-O1340-12501340-12501260-11801260-11801600201600201500251500253500-33003500-3300，3700-32003700-32001650-15501650-1550
11、1 12 32 33 34 45 5二、鉴别试验二、鉴别试验3.HPLCChP(2010)用高效液相色谱法鉴别水杨酸类药物制用高效液相色谱法鉴别水杨酸类药物制剂有阿司匹林制剂、对氨基水杨酸钠肠溶片和贝诺剂有阿司匹林制剂、对氨基水杨酸钠肠溶片和贝诺酯片。酯片。规定在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液规定在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。致。鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是（）vA.碘化钾碘化钾vB.碘化汞钾碘化汞钾vC.三氯化铁三氯化铁vD.硫酸亚铁硫酸亚铁v
12、E.亚铁氰化钾亚铁氰化钾C水杨酸（）水杨酸（）vA.在中性溶液中与三氯化铁反应形成赭色沉淀在中性溶液中与三氯化铁反应形成赭色沉淀vB.在弱酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色在弱酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色vC.与碳酸钠溶液共热，加过量硫酸析出白色沉淀与碳酸钠溶液共热，加过量硫酸析出白色沉淀并发出醋酸臭味并发出醋酸臭味vD.与盐酸羟胺、三氯化铁反应显紫色与盐酸羟胺、三氯化铁反应显紫色vE.氯仿溶液中显绿色荧光氯仿溶液中显绿色荧光B阿司匹林阿司匹林()vA.在中性溶液中与三氯化铁反应形成赭色沉淀在中性溶液中与三氯化铁反应形成赭色沉淀vB.在弱酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色在弱酸性溶液中与三氯化
13、铁反应显紫堇色vC.与碳酸钠溶液共热，加过量硫酸析出白色沉淀与碳酸钠溶液共热，加过量硫酸析出白色沉淀vD.与盐酸羟胺、三氯化铁反应显紫色与盐酸羟胺、三氯化铁反应显紫色vE.氯仿溶液中显绿色荧光氯仿溶液中显绿色荧光C药物结构中与药物结构中与FeC13FeC13发生反应的活性基团是发生反应的活性基团是vA A甲酮基甲酮基 vB B酚羟基酚羟基 vC C芳伯氨基芳伯氨基 vD D乙酰基乙酰基vE E烯醇基烯醇基B水杨酸的反应水杨酸的反应()()vA A在碱性条件下生成白色难溶性二价银盐沉在碱性条件下生成白色难溶性二价银盐沉淀淀 vB B在碱性条件下将高锰酸钾还原在碱性条件下将高锰酸钾还原 vC C在
14、在HC1HC1酸性条件下生成重氮盐酸性条件下生成重氮盐 vD D在适宜的在适宜的pHpH条件下与条件下与FeCl3FeCl3直接呈色，生直接呈色，生成铁的配合物成铁的配合物vE E在碱性条件下水解后用标准酸滴定在碱性条件下水解后用标准酸滴定DSection 3三、杂质检查三、杂质检查一、阿司匹林一、阿司匹林一、阿司匹林一、阿司匹林生产工艺生产工艺ASA副产物副产物SAu 溶液澄清度溶液澄清度溶液澄清度溶液澄清度uu 水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸uu 易碳化物易碳化物易碳化物易碳化物uu 炽灼残渣炽灼残渣炽灼残渣炽灼残渣uu 重金属重金属重金属重金属三、杂质检查三、杂质检查1.1.1.1.溶液澄清度
15、溶液澄清度溶液澄清度溶液澄清度(Na(Na(Na(Na2 2 2 2COCOCOCO3 3 3 3溶液溶液溶液溶液)醋酸苯酯醋酸苯酯醋酸苯酯醋酸苯酯水杨酸苯酯水杨酸苯酯水杨酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸苯酯苯酯苯酯苯酯阿司匹林样品阿司匹林样品阿司匹林样品阿司匹林样品0.50g0.50g0.50g0.50g，加温热至约，加温热至约，加温热至约，加温热至约45454545的碳酸钠试液的碳酸钠试液的碳酸钠试液的碳酸钠试液10ml10ml10ml10ml溶解后，溶液应该澄清。溶解后，溶液应该澄清。溶解后，溶液应该澄清。溶解后，溶液应该澄清。2.2.2.2.水杨酸水杨酸水杨酸水
16、杨酸三、杂质检查三、杂质检查淡黄、红棕、深棕色（二）对氨基水杨酸钠中有关物质的检查（三）贝诺酯的杂质检查三、杂质检查三、杂质检查（二）对氨基水杨酸钠中有关物质的检查（二）对氨基水杨酸钠中有关物质的检查v 生产过程未反应完全的或降解的生产过程未反应完全的或降解的间氨基酚间氨基酚（三）贝诺酯的杂质检查（三）贝诺酯的杂质检查v 生产和贮藏过程中水解生成的生产和贮藏过程中水解生成的对氨基酚对氨基酚和和游离游离水杨酸水杨酸三、杂质检查三、杂质检查阿司匹林中应检查的杂质是（阿司匹林中应检查的杂质是（）vA A苯甲酸苯甲酸 vB B对氨基酚对氨基酚 vC C间氨基酚间氨基酚 vD D水杨酸钠水杨酸钠 vE
17、E水杨酸水杨酸E对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是（对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是（）vA A水杨醛水杨醛 vB B间氨基酚间氨基酚 vC C水杨酸水杨酸 vD D苯甲酸苯甲酸 vE E苯酚苯酚B阿司匹林中特殊杂质检查包括溶液的澄清度和阿司匹林中特殊杂质检查包括溶液的澄清度和水杨酸的检查。其中溶液的澄清度检查是利水杨酸的检查。其中溶液的澄清度检查是利用用vA A药物与杂质溶解行为的差异药物与杂质溶解行为的差异 vB B药物与杂质旋光性的差异药物与杂质旋光性的差异 vC C药物与杂质颜色的差异药物与杂质颜色的差异 vD D药物与杂质嗅味及挥发性的差异药物与杂质嗅味及挥发性的差异 vE E药物与杂
18、质对光吸收性质的差异药物与杂质对光吸收性质的差异ASection 4反应摩尔比反应摩尔比 1：1原理原理产物为强碱弱酸盐产物为强碱弱酸盐宜选酚酞为指示剂宜选酚酞为指示剂+NaOH溶解阿司匹林溶解阿司匹林防止酯键水解防止酯键水解一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法（一）直接滴定法（一）直接滴定法含量测定含量测定含量测定含量测定1.1.1.1.直接滴定法直接滴定法直接滴定法直接滴定法乙醇乙醇乙醇乙醇作用：溶解作用：溶解作用：溶解作用：溶解ASAASAASAASA；防止；防止；防止；防止ASAASAASAASA在水溶液中滴定过程在水溶液中滴定过程在水溶液中滴定过程在水溶液中滴定过程易水解易水解易水解易水解中
19、性乙醇：中性乙醇：中性乙醇：中性乙醇：对指示剂对指示剂对指示剂对指示剂(酚酞酚酞酚酞酚酞)而言为中性，可消除滴而言为中性，可消除滴而言为中性，可消除滴而言为中性，可消除滴 定误差定误差定误差定误差 pKa 3-6 的药物溶于中性醇的药物溶于中性醇的药物溶于中性醇的药物溶于中性醇,可可可可直接用直接用直接用直接用NaOHNaOHNaOHNaOH滴定滴定滴定滴定 pKa 6 pKa 6-9 9 的药物要用的药物要用的药物要用的药物要用非水溶液滴定法非水溶液滴定法非水溶液滴定法非水溶液滴定法 若若SASA不合格，不宜采用本法不合格，不宜采用本法（）（）优点：简便、快速优点：简便、快速缺点缺点：酯键水
20、解干扰酯键水解干扰 酸性杂质干扰酸性杂质干扰（如水杨酸）（如水杨酸）（2 2）适用范围：）适用范围：用于用于合格合格原料药原料药的含量测定的含量测定一、直接滴定法一、直接滴定法含量测定含量测定2NaOH2NaOH（过量）（过量）H H2 2SOSO4 4 NaNa2 2SOSO4 42H2H2 2OO剩余滴定：剩余滴定：水解：水解：2NaOH2NaOH（总）（总）H H2 2SOSO4 4 NaNa2 2SOSO4 42H2H2 2OO空空白白试试验验主主试试验验（二）水解后剩余滴定法（二）水解后剩余滴定法 含量测定含量测定（1 1）反应摩尔比为）反应摩尔比为1212（2 2）优点：消除了酯键
21、水解的干扰）优点：消除了酯键水解的干扰（3 3）缺点：）缺点：酸性杂质干扰尚存在酸性杂质干扰尚存在（4 4）指示剂：酚酞指示液）指示剂：酚酞指示液讨论：讨论：含量测定含量测定取取阿阿司司匹匹林林原原料料药药1.5078g1.5078g，加加入入氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.5mol/L0.5mol/L）50.0ml50.0ml，混混合合，缓缓缓缓煮煮沸沸10min10min，放放冷冷，加加酚酚酞酞指指示示液液，用用硫硫酸酸滴滴定定液液（0.25mol/L0.25mol/L，F F0.9960.996）滴滴定定剩剩余余的的氢氢氧氧化化钠，消耗钠，消耗15.70ml15.70ml，空白试验消耗
22、，空白试验消耗49.70ml49.70ml。(1)(1)计算滴定度。计算滴定度。MMC9H8O4C9H8O4180.16g/mol180.16g/mol。（2 2）计算含量。）计算含量。计算题计算题（三）（三）两步滴定法两步滴定法适用于阿司匹林片剂、阿司匹林肠溶片的适用于阿司匹林片剂、阿司匹林肠溶片的测定测定片剂稳定剂片剂稳定剂:酒石酸或枸橼酸酒石酸或枸橼酸分解产物分解产物:水杨酸和醋酸水杨酸和醋酸第一步第一步:中和中和第二步第二步:水解和测定水解和测定含量测定含量测定第一步第一步 中和中和酒石酸酒石酸枸橼酸枸橼酸水杨酸水杨酸醋酸醋酸+NaOH 酒石酸钠酒石酸钠枸橼酸钠枸橼酸钠水杨酸钠水杨酸钠
23、醋酸钠醋酸钠不用于含量计算不用于含量计算含量测定含量测定第二步 水解后剩余滴定 反应摩尔比为反应摩尔比为1111+NaOH定量过量定量过量主主试试验验2NaOH2NaOH（总）（总）H H2 2SOSO4 4 NaNa2 2SOSO4 42H2H2 2OO空空白白试试验验剩余滴定法剩余滴定法 片剂含量测定结果的计算：片剂含量测定结果的计算：（1）消除了酸性杂质的干扰）消除了酸性杂质的干扰（2 2）消除了酯键水解的干扰）消除了酯键水解的干扰优点：优点：片剂含量测定结果的计算：片剂含量测定结果的计算：取标示量为取标示量为0.3g/0.3g/片的阿司匹林片片的阿司匹林片1010片，质量为片，质量为3
24、.5469g3.5469g，研细，精密称取其片粉，研细，精密称取其片粉0.3592g0.3592g，用，用20ml20ml中性乙醇溶解，加酚酞指示液中性乙醇溶解，加酚酞指示液3 3滴，滴加氢氧化钠液滴，滴加氢氧化钠液至使溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠溶液至使溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠溶液（0.1mol/L0.1mol/L）40ml40ml，至水浴上加热，至水浴上加热15min15min，迅速冷，迅速冷至室温，用硫酸液（至室温，用硫酸液（0.0539mol/L0.0539mol/L）滴定至终点，）滴定至终点，消耗消耗19.02ml19.02ml，空白消耗该溶液，空白消耗该溶液34.87ml3
25、4.87ml。v（1 1）计算滴定度。）计算滴定度。(M(M阿司匹林阿司匹林180.16g/mol)180.16g/mol)v（2 2）求阿司匹林片的含量。）求阿司匹林片的含量。五、含量测定五、含量测定-用于原料分析用于原料分析样品样品中性乙醇溶解中性乙醇溶解酚酞指示酚酞指示出现粉红色出现粉红色 NaOH T水解后剩余滴定水解后剩余滴定样品（阿司匹林）样品（阿司匹林）精确过量精确过量NaOH 剩余剩余NaOHH2SO4 T酚酞指示酚酞指示红色消失红色消失用于含量测定用于含量测定羧基的羧基的反应反应-用于制剂分析用于制剂分析（阿司匹林片）（阿司匹林片）样品（酒石酸、枸橼酸、水杨酸）样品（酒石酸、
26、枸橼酸、水杨酸）NaOH T酚酞指示酚酞指示粉红色粉红色精确过量精确过量NaOH 剩余剩余NaOH H2SO4 T红红色色消消失失不须标定不须标定 .148用硫酸用硫酸T：温度温度,滴定速度滴定速度-COONa 直接法直接法?二步法二步法羧基和醋酸均羧基和醋酸均被中和被中和羧基被中和羧基被中和-COONa醋酸被中和醋酸被中和优点：简便、快速。优点：简便、快速。缺点：酯键水解干扰缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）（不断搅拌、快速滴定）双相滴定法双相滴定法双相滴定法双相滴定法Ch.P 2005用于苯甲酸钠的测定用于苯甲酸钠的测定:苯甲酸钠易溶于水苯甲酸钠易溶于水，滴定产物，滴定产物苯甲酸不溶
27、于水苯甲酸不溶于水，不利于终点，不利于终点的正确判断。因此，利用的正确判断。因此，利用苯甲苯甲酸能溶于有机溶剂酸能溶于有机溶剂的性质，采的性质，采用双相滴定法。用双相滴定法。HCl乙醚乙醚(苯甲酸苯甲酸)H2O(苯甲酸钠苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙 橙红色 含量测定含量测定2.CPC-UV2.CPC-UV2.CPC-UV2.CPC-UV法法法法(Column Partition Chromatography)利用固定相利用固定相利用固定相利用固定相酸碱性的不同酸碱性的不同进行分离进行分离进行分离进行分离利用药物和固定相起化学反应而进行分离利用药物和固定相起化学反
28、应而进行分离利用药物和固定相起化学反应而进行分离利用药物和固定相起化学反应而进行分离利用生成利用生成利用生成利用生成离子对离子对进行层析分离进行层析分离进行层析分离进行层析分离单纯靠选择流动相进行分离单纯靠选择流动相进行分离单纯靠选择流动相进行分离单纯靠选择流动相进行分离200300mm60mm4mm22mm层层层层析析析析柱柱柱柱玻玻玻玻棉棉棉棉压压压压榨榨榨榨棒棒棒棒350mm21mm担体：硅藻土硅藻土硅藻土硅藻土(Celite 545)(Celite 545)(Celite 545)(Celite 545)固定相：一定一定一定一定pHpHpHpH的缓冲水溶液的缓冲水溶液的缓冲水溶液的缓冲
29、水溶液流动相：与水不相混溶的有机与水不相混溶的有机与水不相混溶的有机与水不相混溶的有机溶剂溶剂溶剂溶剂(洗脱前必须先用水饱和洗脱前必须先用水饱和洗脱前必须先用水饱和洗脱前必须先用水饱和)硅藻土硅藻土3g+NaHCO3液液2ml玻璃棉玻璃棉供试品供试品的氯仿的氯仿溶液溶液1、5ml、25ml氯仿洗脱氯仿洗脱（中性或碱性物质中性或碱性物质洗脱洗脱）2、冰醋酸氯仿（、冰醋酸氯仿（1100）10ml、85ml 洗洗脱脱Aspirin,SA等成钠盐，在柱上保留等成钠盐，在柱上保留ASA游离，被洗脱，而游离，被洗脱，而SA等酸性较等酸性较强，强，HAc不能使游离，而仍被保留。不能使游离，而仍被保留。=28
30、0 nm 2.2.柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法第四节第四节 含量测定含量测定a.ASA胶囊含量测定NaHCONaHCO3 3使使ASA和和SA成盐成盐保留于柱上保留于柱上保留于柱上保留于柱上 用用用用CHClCHClCHClCHCl3 3 3 3洗脱的目的：洗脱的目的：洗脱的目的：洗脱的目的：去除中性或碱性杂质去除中性或碱性杂质冰冰冰冰HAcHAcHAcHAc酸化的目的：酸化的目的：酸化的目的：酸化的目的：使使ASAASA游离游离，易被，易被，易被，易被 CHClCHClCHClCHCl3 3 3 3洗脱洗脱洗脱洗脱280nm280nm波长处测定吸收度，外标法计波长处测定
31、吸收度，外标法计含量算含量算三、三、三、三、HPLCHPLCHPLCHPLC 阿司匹林栓对照品溶液：对照品溶液：对照品溶液：对照品溶液：ASAASA对照品对照品对照品对照品(约约约约0.150.15g)g)50.0ml 50.0ml 内标内标内标内标5.05.05.05.0mlmlmlml供试品溶液：取本品供试品溶液：取本品供试品溶液：取本品供试品溶液：取本品5 5粒，精密称定粒，精密称定粒，精密称定粒，精密称定()()，40504050微温熔融，不断搅拌下冷却至室温，微温熔融，不断搅拌下冷却至室温，微温熔融，不断搅拌下冷却至室温，微温熔融，不断搅拌下冷却至室温，精密称精密称取适量取适量(AS
32、AASA约约约约0.150.15g)g)(W)内标内标内标内标5.05.0mlml50.050.0mlml乙醇乙醇乙醇乙醇50.050.0mlml2.02.0mlml2.0ml乙醇乙醇乙醇乙醇50.050.0mlml第四节第四节 含量测定含量测定阿司匹林片含量测定中，每阿司匹林片含量测定中，每1mlNaOH滴滴定液（定液（0.1mol/L）相当于阿司匹林）相当于阿司匹林（M=180.16）的量为）的量为vA.18.02mgvB.180.0mgvC.9.01mgvD.90.1mgvE.45.04mgA阿司匹林原料及其栓剂的含量测定方阿司匹林原料及其栓剂的含量测定方法分别是法分别是vA.直接中和法
33、与分光光度法直接中和法与分光光度法vB.直接中和法与两步滴定法直接中和法与两步滴定法vC.直接中和法与直接中和法与HPLC法法vD.两步滴定法与两步滴定法与HPLC法法 vE.两步滴定法与分光光度法两步滴定法与分光光度法 C对氨基水杨酸的含量测定采用（对氨基水杨酸的含量测定采用（）vA.直接中和滴定法直接中和滴定法vB.两步滴定法两步滴定法vC.亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法vD.双相滴定法双相滴定法vE.紫外分光光度法紫外分光光度法CA1 1两步滴定法测定阿司匹林片是因为（两步滴定法测定阿司匹林片是因为（）A A片剂中有其它酸性物质片剂中有其它酸性物质 B B片剂中有其它碱性物质片剂中有其它碱
34、性物质C C需用碱定量水解需用碱定量水解D D阿司匹林具有酸碱两性阿司匹林具有酸碱两性 E E使滴定终点明显使滴定终点明显B7 7在本类药物的酸碱滴定中，要求采用中性乙醇在本类药物的酸碱滴定中，要求采用中性乙醇做溶剂，所谓做溶剂，所谓“中性中性”是指（是指（）A ApH=7pH=7B B对所用指示剂显中性对所用指示剂显中性 C C除去酸性杂质的乙醇除去酸性杂质的乙醇 D D对甲基橙显中性对甲基橙显中性 E E相对被测物而言相对被测物而言B1515对于两步滴定法下列叙述不正确的是（对于两步滴定法下列叙述不正确的是（）A A适用于片剂的测定适用于片剂的测定 B B以消耗总的氢氧化钠滴定液的体积计算
35、含量以消耗总的氢氧化钠滴定液的体积计算含量C C不以水杨酸等杂质的影响不以水杨酸等杂质的影响 D D以水解时消耗氢氧化钠滴定液的体积计算含量以水解时消耗氢氧化钠滴定液的体积计算含量E E以酚酞做指示剂以酚酞做指示剂A乙酰水杨酸（阿司匹林）用中和法测定时，用中乙酰水杨酸（阿司匹林）用中和法测定时，用中性醇溶解供试品的目的是为了性醇溶解供试品的目的是为了 （）A A防止供试品在水溶液中滴定时水解防止供试品在水溶液中滴定时水解 B B防腐消毒防腐消毒C C使供试品难于溶解使供试品难于溶解 D D使供试品易于溶解使供试品易于溶解E E减小溶解度减小溶解度一、一、结构与性质结构与性质1.基本结构为苯甲酸
36、或邻氨基苯甲酸基本结构为苯甲酸或邻氨基苯甲酸（一）基本结构与理化性质（一）基本结构与理化性质第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析苯甲酸(benzoic acid)2.2.典型药物典型药物丙磺舒丙磺舒(probenecid)甲芬那酸甲芬那酸 (mefenamic acid)第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析（二）主要理化性质（二）主要理化性质1 1、溶解性、溶解性v除除苯苯甲甲酸酸钠钠溶溶于于水水外外，均均微微溶溶或或不不溶溶于于水水，易易溶于氢氧化钠溶液；溶于氢氧化钠溶液；2 2、酸性、酸性v结构中具有游离羧基，可用氢氧化钠直接滴定；结构中具有游离羧基，可用氢氧化
37、钠直接滴定；第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析（二）主要理化性质（二）主要理化性质3 3、三氯化铁沉淀反应、三氯化铁沉淀反应v本本类类药药物物具具有有芳芳酸酸结结构构，可可与与三三氯氯化化铁铁试试液液反应生成难溶于水的有色铁盐沉淀；反应生成难溶于水的有色铁盐沉淀；4 4、显色反应、显色反应v甲甲芬芬那那酸酸用用硫硫酸酸溶溶解解后后，可可与与重重铬铬酸酸钾钾反反应应而显色，用于鉴别；而显色，用于鉴别；第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析（二）主要理化性质（二）主要理化性质5 5、分解反应、分解反应v丙丙磺磺舒舒分分子子中中含含有有硫硫，能能分分解解为为亚亚硫硫酸酸盐
38、盐，可可用于鉴别；用于鉴别；6 6、具有紫外或红外特征吸收、具有紫外或红外特征吸收v结结构构中中具具有有苯苯环环和和特特征征官官能能团团，均均具具有有紫紫外外或或红外吸收，可进行鉴别。红外吸收，可进行鉴别。第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析v（一）化学鉴别法二、鉴别实验二、鉴别实验1.三氯化铁反应A.苯甲酸（钠）与三氯化铁生成褐色沉淀 第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析v（一）化学鉴别法二、鉴别实验二、鉴别实验B、丙磺舒与三氯化铁成米黄色沉淀第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析二、鉴别实验二、鉴别实
39、验2.分解产物的反应 丙磺舒分子中的硫，可与氢氧化钠熔融，生成亚硫酸钠，经硝酸氧化成硫酸盐，而呈硫酸盐的反应。丙磺舒丙磺舒(probenecid)v3.氧化反应氧化反应第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析二、鉴别实验二、鉴别实验 +K K2 2CrCr2 2O O7 7 深蓝色深蓝色变成变成棕绿色棕绿色 甲芬那酸甲芬那酸+H H2 2SOSO4 4 黄色 绿色绿色荧光荧光 JP(14)JP(14)甲芬那酸甲芬那酸 (mefenamic acid)（二）分光光度法（二）分光光度法v紫外可见分光光度法紫外可见分光光度法 丙磺舒、甲芬那酸（原料药、片剂和胶囊剂）丙磺舒、甲芬那酸（原料药
40、、片剂和胶囊剂）v红外分光光度法红外分光光度法 苯甲酸及其钠盐、丙磺舒、甲芬那酸等苯甲酸及其钠盐、丙磺舒、甲芬那酸等v荧光分析法荧光分析法 甲芬那酸甲芬那酸第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析二、鉴别实验二、鉴别实验 v（三）（三）HPLC 甲芬那酸片，甲芬那酸胶囊甲芬那酸片，甲芬那酸胶囊第二节第二节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析二、鉴别实验二、鉴别实验 苯甲酸钠与三氯化铁试液作用生成碱苯甲酸钠与三氯化铁试液作用生成碱式苯甲酸铁盐，其颜色是（式苯甲酸铁盐，其颜色是（）vA.紫堇色紫堇色vB.蓝紫色蓝紫色vC.紫红色紫红色vD.紫色紫色vE.赭色赭色E 苯甲酸苯甲酸vA.在
41、中性溶液中与三氯化铁反应形成在中性溶液中与三氯化铁反应形成赭色沉淀赭色沉淀vB.在弱酸性溶液中与三氯化铁反应显在弱酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色紫堇色vC.与碳酸钠溶液共热，加过量硫酸与碳酸钠溶液共热，加过量硫酸析出白色沉淀析出白色沉淀vD.与盐酸羟胺、三氯化铁反应显紫色与盐酸羟胺、三氯化铁反应显紫色vE.氯仿溶液中显绿色荧光氯仿溶液中显绿色荧光A1.甲芬那酸中甲芬那酸中铜盐铜盐和和有关物质有关物质的检查的检查生产工艺邻氯苯甲酸邻氯苯甲酸2,3-二甲基苯胺二甲基苯胺缩合缩合甲芬那酸HPLC/GC法法二、杂质检查二、杂质检查1.酸碱直接滴定法酸碱直接滴定法苯甲酸、甲芬那酸的分子结构中存在羧基，
42、酸性较强，苯甲酸、甲芬那酸的分子结构中存在羧基，酸性较强，可采用直接酸碱滴定法测定含量。可采用直接酸碱滴定法测定含量。ChP 2010规定用中性乙醇溶解后，用氢氧化钠溶液规定用中性乙醇溶解后，用氢氧化钠溶液滴定，以此测定苯甲酸和甲芬那酸的含量。滴定，以此测定苯甲酸和甲芬那酸的含量。四、含量测定四、含量测定2.非水溶液滴定法非水溶液滴定法ChP 2010ChP 2010采用采用采用采用冰醋酸溶液中冰醋酸溶液中冰醋酸溶液中冰醋酸溶液中用用用用高氯酸高氯酸滴定的非水溶滴定的非水溶滴定的非水溶滴定的非水溶液滴定法测定苯甲酸钠的含量。液滴定法测定苯甲酸钠的含量。液滴定法测定苯甲酸钠的含量。液滴定法测定苯
43、甲酸钠的含量。四、含量测定四、含量测定 双相滴定法双相滴定法双相滴定法双相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2005用于苯甲酸用于苯甲酸钠的测定钠的测定 苯甲酸钠苯甲酸钠苯甲酸钠苯甲酸钠为芳酸碱金属为芳酸碱金属盐，盐，易溶于水易溶于水易溶于水易溶于水；苯甲酸；苯甲酸不溶于水，不利于终点不溶于水，不利于终点的正确判断的正确判断 因此，利用因此，利用苯甲酸能溶苯甲酸能溶苯甲酸能溶苯甲酸能溶于有机溶剂于有机溶剂于有机溶剂于有机溶剂的性质，采的性质，采用双相滴定法用双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙甲基橙
44、 橙红色橙红色3.紫外紫外-可见分光光度法可见分光光度法 丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒在在在在盐酸乙醇盐酸乙醇盐酸乙醇盐酸乙醇溶液中，于溶液中，于溶液中，于溶液中，于249nm249nm的波长处有最大的波长处有最大的波长处有最大的波长处有最大吸收。吸收。吸收。吸收。ChP 2010ChP 2010采用本法测定丙磺舒片剂的含量。采用本法测定丙磺舒片剂的含量。采用本法测定丙磺舒片剂的含量。采用本法测定丙磺舒片剂的含量。四、含量测定四、含量测定4.HPLCChP 2010ChP 2010采用采用采用采用HPLCHPLC法测定甲芬那酸片及胶囊的含法测定甲芬那酸片及胶囊的含法测定甲芬那酸片及胶囊的含法测定甲
45、芬那酸片及胶囊的含量。量。量。量。四、含量测定四、含量测定需做铜盐检查的药物是（需做铜盐检查的药物是（）vA.甲芬那酸甲芬那酸vB.乙酰水杨酸乙酰水杨酸vC.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠vD.对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚vE.氯贝丁酯氯贝丁酯A苯甲酸钠的含量测定采用（苯甲酸钠的含量测定采用（）vA.直接中和滴定法直接中和滴定法vB.两步滴定法两步滴定法vC.亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法vD.非水溶液滴定法非水溶液滴定法vE.紫外分光光度法紫外分光光度法D第三节第三节 芳基丙酸类药物的分析芳基丙酸类药物的分析布洛芬布洛芬酮洛芬酮洛芬萘普生萘普生一、基本结构与代表药物一、基本结构与代表药物第三节第三节
46、 芳基丙酸类药物的分析芳基丙酸类药物的分析萘普生萘普生二、主要化学性质二、主要化学性质1、溶解性、溶解性 2 2、弱酸性、弱酸性、弱酸性、弱酸性 羟基羟基不直接不直接与苯环连接，酸性较弱与苯环连接，酸性较弱第三节第三节 芳基丙酸类药物的分析芳基丙酸类药物的分析酮洛芬酮洛芬二、主要化学性质二、主要化学性质3、缩合反应、缩合反应 酮洛芬具有酮洛芬具有二苯甲酮二苯甲酮结构，在酸性条件下可与二硝结构，在酸性条件下可与二硝基苯肼缩合生成有色的偶氮化合物基苯肼缩合生成有色的偶氮化合物第三节第三节 芳基丙酸类药物的分析芳基丙酸类药物的分析酮洛芬酮洛芬二、主要化学性质二、主要化学性质4、具有紫外和红外特征吸收
47、、具有紫外和红外特征吸收 具有苯环和特征官能团具有苯环和特征官能团第三节第三节 芳基丙酸类药物的分析芳基丙酸类药物的分析三、鉴别试验三、鉴别试验酮洛芬酮洛芬二硝基苯肼二硝基苯肼橙色橙色1.1.缩合反应缩合反应 ChP 2010ChP 2010用于鉴别酮洛芬原料药、胶囊剂及搽剂用于鉴别酮洛芬原料药、胶囊剂及搽剂第三节第三节 芳基丙酸类药物的分析芳基丙酸类药物的分析三、鉴别试验三、鉴别试验2.2.分光光度法分光光度法 （1 1）紫外）紫外-可见分光光度法可见分光光度法 （2 2）红外分光光度法）红外分光光度法第三节第三节 芳基丙酸类药物的分析芳基丙酸类药物的分析三、鉴别试验三、鉴别试验3 3.高效
48、液相色谱法高效液相色谱法 ChP 2010 ChP 2010 采用采用HPLCHPLC法鉴别法鉴别布洛芬制剂、萘普布洛芬制剂、萘普生制剂生制剂。规定在含量测定项下记录的色谱图中，供试规定在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液保留品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液保留时间一致时间一致 第三节第三节 芳基丙酸类药物的分析芳基丙酸类药物的分析四、杂质检查四、杂质检查1.1.布洛芬中有关物质检查布洛芬中有关物质检查 布洛芬中可能存在有关物质有布洛芬中可能存在有关物质有1010余种，其中降解产余种，其中降解产物物1-1-（4-4-异丁基苯基）乙醇异丁基苯基）乙醇和和4-4-
49、异丁基苯乙酮异丁基苯乙酮具有具有成纤维细胞和红细胞毒性。成纤维细胞和红细胞毒性。ChP2010 ChP2010 采用采用薄层色谱法薄层色谱法中的自身稀释对照法检查中的自身稀释对照法检查2.2.萘普生中有关物质检查萘普生中有关物质检查（一）杂质来源（一）杂质来源 ：2-2-萘甲醚萘甲醚;:6-;:6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酮；萘乙酮；:萘普萘普生生 第三节第三节 芳基丙酸类药物的分析芳基丙酸类药物的分析（二）有关物质检查（二）有关物质检查 1 1、色谱条件与系统适用性试验、色谱条件与系统适用性试验 2 2、溶液制备与测定法、溶液制备与测定法 供试品溶液供试品溶液对照品液对照品液+稀释的供试品
50、溶液稀释的供试品溶液3 3、结果、结果A6-A6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酮（样）萘乙酮（样）A6-A6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酮（对）萘乙酮（对）A A其它杂质（样）其它杂质（样）2 A6-2 A6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酮（对）萘乙酮（对）A A总杂质（样）总杂质（样）A A萘普生（对）萘普生（对）第三节第三节 芳基丙酸类药物的分析芳基丙酸类药物的分析四、含量测定四、含量测定（一）直接酸碱滴定法（一）直接酸碱滴定法布洛芬、萘普生、酮洛芬的分子结构中含有羧基，遇布洛芬、萘普生、酮洛芬的分子结构中含有羧基，遇碱发生中和反应。碱发生中和反应。（二）高效液相色谱法（二）高效液相色谱法第三