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1、慢性髓系白血病慢性髓系白血病（chronic myelogenous chronic myelogenous leukemia,CMLleukemia,CML）【概念】【概念】CMLCML：一种发生在早期：一种发生在早期多能造血干细胞多能造血干细胞的恶的恶性性骨髓增生性肿瘤，骨髓增生性肿瘤，主要累及髓系。主要累及髓系。外周血粒细胞增多并不成熟性外周血粒细胞增多并不成熟性 ph ph染色体染色体 BCR/ABL BCR/ABL【临床表现和病程演变】【临床表现和病程演变】各年龄组均可发病，以中年最多见，中位发病年龄为45-50岁，男女 起病缓，早期常无自觉症状。可因健康检查或因其他疾病就医时才发现
2、血象异常或脾大而被确诊一、慢性期（一、慢性期（chronic phase,CPchronic phase,CP）临床表现：临床表现：乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状 左上腹坠胀感 白细胞淤滞症 体体征征：脾大、脾区压痛伴摩擦音（脾梗死）、胸骨中下段压痛 CPCP一般持续一般持续1 1-4-4年年 疾病的稳定期疾病的稳定期二、加速期（二、加速期（accelerated phase,APaccelerated phase,AP）临床表现：发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大；原来有效的药物无效；APAP可维持几个月到数年。可维持几个月到数年。
3、疾病的不稳定期疾病的不稳定期疾病的不稳定期疾病的不稳定期三三、急急性性变变（blastic blastic phase,BP;blast phase,BP;blast crisis,BCcrisis,BC）临床表现与AL相似。多数为急粒变，少数为急淋变与急单变。急性变预后极差，往往在数月死亡。急性变预后极差，往往在数月死亡。疾病的终末期疾病的终末期【实验室检查】【实验室检查】一、慢性期一、慢性期（一）血象（一）血象 1.白细胞数数明显增增高高，常超过20109/L，晚期可达100109/L，血片中粒细胞显著增多，可见各各阶阶段段粒粒细细胞胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多2.2.原原始始粒
4、粒细细胞胞10%10%；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断3.血小板在疾病早期多正常，部分患者可增多，晚期渐减少并出现贫血（二二）中中性性粒粒细细胞胞碱碱性性磷磷酸酸酶酶（NAPNAP）活性减低或呈阴性反应治疗有效时-恢复疾病复发-下降合并细菌感染-增高(三三）骨骨髓髓 增生明显至极度活跃，以粒系为主，其中中幼、晚幼和杆状核粒细胞明显增多，原始细胞20%20%；不明原因的血小板进行性减少或增加；不明原因的血小板进行性减少或增加；除除PhPh染色体外又出现其他染色体异常；染色体外又出现其他染色体异常；粒粒单单系系祖祖细细胞胞（CFU-GMCFU-GM）培培养养，集集簇簇增增加加而而集
5、集落减少；落减少；骨髓活检显示胶原纤维显著增生。骨髓活检显示胶原纤维显著增生。三、急变期三、急变期骨骨髓髓中中原原粒粒细细胞胞或或原原淋淋+幼幼淋淋巴巴细细胞胞或或原原单单+幼幼单核细胞单核细胞20%20%；外周血中原粒外周血中原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞30%30%；骨髓中原粒骨髓中原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞50%50%；出现髓外原始细胞浸润。出现髓外原始细胞浸润。【诊断与鉴别诊断】【诊断与鉴别诊断】凡不明原因持续白细胞数增高白细胞数增高，据典型血象、血象、骨髓象、脾大、骨髓象、脾大、PhPh染色体阳性染色体阳性可诊断。对于临床符合CML而Ph染色体阴性者，应查BCR-ABLBCR-ABL融合
6、基因融合基因检测。Ph染色体尚可见于2%的AML、5%的儿童ALL及其25%的成人ALL。鉴鉴别别思思路路:掌握CML特征脾、白细胞、骨髓象、NAP、Ph染色体、BCR-ABL融合基因。需鉴别疾病与CML的共同点及该病特征。一一、其其他他原原因因引引起起的的脾脾大大：血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等。原发病的特点及血象、骨髓象、染色体等无CML的改变。二、类白血病反应：二、类白血病反应：常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。白细胞数可达白细胞数可达505010109 9/L L，粒细胞浆中常有中毒颗粒和空泡，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞不增多。NAPNA
7、P反应强阳性，反应强阳性，PhPh染色体阴性染色体阴性。血小板和血红蛋白多正常，原发病控制后，异常血象很快恢复。三、骨髓纤维化三、骨髓纤维化 原发性MF脾大明显，血象中白细胞增多，并出现幼稚粒细胞等，易与CML混淆。原发性MF外 周 血 白 细 胞 数 一 般 比 CML少，多 不 超 过30109/L，且波动不大NAPNAP阳性阳性幼红细胞持续出现于外周血中，红红细细胞胞形形态态异异常常，特别是泪滴形红细胞易见PhPh染色体阴性，部分有染色体阴性，部分有JAK2JAK2基因突变基因突变多次多部位骨髓干抽，活检网状纤维染色阳性【治疗【治疗 】CML一旦急性变，治疗将很难奏效，因此应着重于慢性期
8、的治疗，并力争分子水平的缓解和治愈。治疗策略治疗策略?一、白细胞淤滞症的紧急处理一、白细胞淤滞症的紧急处理白细胞单采；羟基脲，水化、碱化尿液，每日尿量保证2000ml。二、分子靶向治疗：二、分子靶向治疗：第一代酪氨酸激酶抑制剂：第一代酪氨酸激酶抑制剂：伊伊马马替替尼尼（2苯胺嘧啶衍生物）特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。另外也能抑制另外两种酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生的生长因子受体（PDGF-R）活性。治疗剂量：治疗剂量：400mg/d 终生服用不不良良反反应应：恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、水肿、皮疹，血象下降较常见，重者需
9、减量或暂停药。疗效：疗效：CP：对于初治CML，CHR、MCR与CCR分别为98%、83%与68%；8年无事件生存率81%；OS达85%对IFN-治疗失败或不能耐受的CML，CHR、MCR与CCR分别为95%、60%与41%。伊马替尼可使7%的CML-CP患者BCR-ABL融合基因转阴（RT-PCR法）。目前认为即使CMR，伊马替尼不能随意停用。应用伊马替尼10%-15%疾病进展，出现耐药与基因突变，BCR-ABL基因扩增、表达增加，P糖蛋白过度表达有关。三、-干扰素（interferon-,IFN-）作作用用机机制制：直接抑制DNA多聚酶活性和IRF的基因表达，影响自杀因子（Fas）介导的凋
10、亡；可增加Ph+细胞HLA分子表达量，利于抗原递呈细胞和T细胞更有效识别。剂量剂量：300-500万U/(m2.d)iH或IM，3-7次/周，持续。联合小剂量Arac（10-20mg/m2）连用10天/月疗效：疗效：13%获CCyR 有效者10年生存达70%50%有效者获得长生存不良反应：不良反应：畏寒、发热、头痛、肌肉与骨骼疼痛，体重下降、肝功能异常，应用对乙酰氨基苯酚可减轻症状。部分患者常需减量，约25%的患者因无法耐受而停药。其他药物治疗其他药物治疗 可使多数患者血象及异常体征得到控制，未改善中位生存期（40个月左右）。（一）羟基脲（hydroxycarbamide,HU）作作用用特特点
11、点：为细胞周期特异性抑制DNA合成药物；起效快，持续时间短；不良反应少，与烷化剂无交叉耐药性；对患者以后接受HSCT无不良影响剂量：剂量：3g/d，分2-3次口服，据白细胞计数调整剂量（二）其他：白消安、阿糖胞苷、HHT 五、异基因造血干细胞移植（五、异基因造血干细胞移植（alloHSCTalloHSCT）目前认可的根治性标准治疗。宜在慢性期血象及体征控制后尽早进行。策略策略!时机时机?1）HLA相合同胞间移植5年OS为80%。2）常规移植患者的年龄以45岁以下为宜。3）如有移植意愿者，以下情况可选择allo-HSCT：新诊断的儿童和青年 依据年龄、脾脏大小、血小板计数、原始细胞进行疾病风险预
12、测，高危者并有全相合供者的年轻患者 TKI治疗失败或不耐受者移植前风险评估移植前风险评估 欧洲血液和骨髓移植组（EBMTG）根据5个移植前变量提出了风险评估积分（0-7）系统，以提示移植相关的死亡风险和治愈的可能。对2分者，因移植相关的死亡率31%，AlloSCT可作为一线治疗；对3分者，可先行伊马替尼治疗，进行BCR-ABL和染色体动态观察，治疗无效时再行AlloSCT；也可考虑NST，由于其移植的相关死亡率低，对部分患者、尤其对年龄较大不适合常规移植者已取得了初步较好的疗效。慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植前风险评估积分 0 1 2 病期 CP1 AP BP/BC，CP2患者年龄（岁）
13、40诊断到移植间隔月数12 12患者/供者性别 男/男，女/男，女/女 男/女HLA相合供者来自 同胞 无血缘 HLA相合同胞间移植后复发率约为20%-25%，而无关供体移植者较低。移植后复发的主要治疗：立即停用免疫抑制剂；DLI，缓解率为65%-75%，并发症为GVHD与骨髓抑制；NST或二次移植；药物治疗。移植是最佳措施移植是最佳措施,但不是最终手段但不是最终手段!六、CML进展期的治疗 进展期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期短。加速期治疗：加速期治疗：（1）加量一代TKI或二代TKI治疗；（2）转入CP后尽早AlloSCT：急变期的治疗：急变期的治疗：（1）化疗：髓系急变者可采用AM
14、L方案化疗，急淋变者按ALL治疗；（2）伊马替尼：CHR、MCR和CCR分别为8%、16%和7%，且疗效维持短暂；（3）AlloSCT：复发率高达60%，长期DFS仅15%-20%。对于重回慢性期后做移植者效果同AP。【预后】【预后】TKITKI前CML中位生存期约为39-47月3-5年内进入BP少数可生存10-20年 影响CML的主要预后因素有：初诊时预后风险积分；治疗方式；病程演变。SokalSokal积分适用于化疗者积分适用于化疗者 低危（RR1.2）者，中位生存期分别为5、3.5和2.5年。欧洲欧洲HasfordHasford新的预后积分适用于接受干扰素治疗者新的预后积分适用于接受干扰
15、素治疗者 低危（RR780）、中危（RR781-1480）、高危（RR1480）者中位生存期分别为96、65和42个月，5年生存率分别为75%、56%和28%。近年来，HSCT和伊马替尼治疗CML已经并继续在改变者CML的预后和生存。通过细胞和分子遗传学、定性和定量PCR技术，分别检测Ph染色体和BCR-ABL融合基因mRNA来进行微小残留病灶的动态监测，并实施相应的治疗，以进一步追求Ph染色体和BCR-ABL融合基因持续阴性和疾病的根除。慢性粒细胞白血病的预后风险积分系统 Sokal(1984)欧洲(Hasford,1998)年龄（岁）0.0116（年龄-43.4）0.6666（年龄50岁时，否则取0）脾大小*（cm）0.0345（脾-7.51）0.042脾血小板（109/L）0.188(血小板/700)2-0.563 1.0956(血小板1500时，否则 取0)原粒细胞#（%）0.0887(原粒细胞-2.10)0.0584原粒细胞嗜酸性粒细胞#（%）-0.0413嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞#（%）3 -0.2039RR=和 和1000 RR：预后风险，#：外周血百分数。