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1、关于镇静催眠药分类18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院1 1第一页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2 2镇静催眠药的发展历程镇静催眠药的发展历程 pp1919世纪世纪2020年代，乙醚和氯仿被用于催眠。年代，乙醚和氯仿被用于催眠。pp18691869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛（chloral hydratechloral hydrate）被用于临床。）被用于临床。pp2020世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类镇静催世纪初，拜耳
2、公司上市了第一个巴比妥类镇静催眠药眠药5,5-5,5-二乙基巴比妥酸。二乙基巴比妥酸。pp19541954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静催年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静催眠药格鲁米特（眠药格鲁米特（glutethimideglutethimide）。）。第二页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院3 3镇静催眠药的发展历程镇静催眠药的发展历程pp罗氏公司分别于罗氏公司分别于19601960年和年和19631963年上市了氯氮卓年上市了氯氮卓(chlordiazepoxide,(chlordiazepoxide,利眠宁
3、利眠宁)和地西泮和地西泮(diazepam,(diazepam,安定安定)两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。此后两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。此后3030多年多年间，总共成功开发了间，总共成功开发了3030多个苯二氮卓类抗焦虑药、镇多个苯二氮卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。静催眠药或抗癫痫药。pp19871987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市，此后年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市，此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流品种，新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流品种，得到日益广泛使用。得到日益广泛使用。第三页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院
4、上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院4 4镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制 pp-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）是中枢神经系统中的主要抑制）是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。性神经递质。pp迄今发现了迄今发现了3 3个个GABAGABA受体亚型：受体亚型：GABAGABAA A、GABAGABAB B和和GABAGABAC C。ppGABAGABAA A受体属于配体门控离子通道（受体属于配体门控离子通道（ligand-gated ion ligand-gated ion channelchannel），由），由5 5个亚单位围绕受体中心的氯离子通道而个亚单位围绕受体中心
5、的氯离子通道而组成。组成。GABAGABA通过与通过与GABAGABAA A受体结合而开启氯离子通受体结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致超极化而钝化神经元，产道，引起氯离子内流，导致超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。生中枢抑制作用。第四页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院5 5镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制ppGABAGABAA A受体除包含内源性神经递质受体除包含内源性神经递质GABAGABA结合部位之结合部位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二氮卓受体或外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二
6、氮卓受体或称称受体，因此又被称为受体，因此又被称为GABAGABAA A/苯二氮卓受体复合苯二氮卓受体复合物（物（GABAGABAA A/Benzodiazepine Receptor Complex/Benzodiazepine Receptor Complex）。）。pp苯二氮卓受体配体是苯二氮卓受体配体是GABAGABA功能的异位功能的异位(allosteric)(allosteric)调调节剂，如无节剂，如无GABAGABA存在它们无法发挥作用。存在它们无法发挥作用。第五页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院6 6
7、镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制pp分子克隆研究发现了分子克隆研究发现了5 5类组成类组成GABAGABAA A受体的亚单位，受体的亚单位，分别为分别为1-61-6、1-31-3、1-31-3、11和和1-21-2。pp 亚单位决定着亚单位决定着GABAGABAA A受体的药理特征。含有受体的药理特征。含有 1 1、2 2、3 3和和 5 5亚单位的亚单位的GABAGABAA A受体亚型对苯二氮卓敏感，并受体亚型对苯二氮卓敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含且在大脑中占据主导地位。其中包含 1 1亚单位的被称亚单位的被称为为I I型苯二氮卓受体（型苯二氮卓受体（型苯二氮卓受体（型苯
8、二氮卓受体（BZBZ1 1或或或或1 1受体受体受体受体），包含），包含 2 2、3 3或或 5 5亚单位的被称为亚单位的被称为II II型苯二氮卓受体（型苯二氮卓受体（型苯二氮卓受体（型苯二氮卓受体（BZBZ2 2或或或或2 2受体）受体）受体）受体）。第六页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院7 7镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制pp1 1受体介导镇静作用，受体介导镇静作用，2 2受体则介导记忆和认知受体则介导记忆和认知功能。功能。pp有些文献中，为区分所含有些文献中，为区分所含 亚单位的不同，将包含亚单位的不
9、同，将包含 1 1、2 2、3 3或或 5 5亚单位的亚单位的GABAGABAA A受体分别称为受体分别称为1 1、2 2、3 3和和5 5受体。受体。pp包含包含 4 4或或 6 6亚单位的亚单位的GABAGABAA A受体亚型对苯二氮受体亚型对苯二氮卓不敏感。卓不敏感。第七页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院8 8镇静催眠药的代表品种镇静催眠药的代表品种 pp巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。
10、pp卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药（全部为镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药（全部为H1H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为重要的镇静催眠药使用。重要的镇静催眠药使用。pp以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环类镇静以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环类镇静催眠药。催眠药。第八页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院9 9苯二氮卓类苯二氮卓类（Benzodiazepines
11、）pp西泮类 长效：地西泮(安定),氟西泮,硝西泮,氯硝西泮；中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。pp唑仑类 艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。第九页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院1010p治疗失眠症时，对于入睡困难者宜用血药浓度峰值出现较早的药物，如艾司唑仑、替马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者则以血药浓度峰值出现较迟的药物，如氟西泮和硝西泮为宜。p阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮主要用于治疗癫痫小发作。第十页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交
12、大药学院1111唑仑类苯二氮卓药物唑仑类苯二氮卓药物艾司唑仑（艾司唑仑（estazolam）国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定。血峰时间为1-2h，半衰期为2h。剂型：1mg和2mg片剂。结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。第十一页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院1212米达唑仑米达唑仑（midazolam）p1，2位并合咪唑环。p本品作用强度与安定相似，但起效快，作用短，可用作超短效安眠药。p由于碱性较强，其盐可形成稳定水溶液，制成注射剂可用于抗惊厥，诱导麻醉和麻醉前给药。第十二页，讲稿共六十四
13、页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院1313苯二氮卓类的评价pp作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。pp苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依赖性（依赖性（dependencydependency），导致药物滥用（），导致药物滥用（abuseabuse），），停药易导致撤药反应停药易导致撤药反应(withdrawl reactions)(w
14、ithdrawl reactions)和反弹性失眠和反弹性失眠(rebound insomnia)(rebound insomnia)。第十三页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院1414苯二氮卓类的评价pp其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应（其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应（residual residual effecteffect）或宿醉效应（）或宿醉效应（hangover effecthangover effect），对精神运动），对精神运动（psychomotorpsychomotor）和记忆功能的损害，以
15、及非自然睡眠）和记忆功能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。和呼吸抑制作用。pp此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可能减弱此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加产生甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。依赖性和撤药反应的危险性。第十四页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院1515杂环类杂环类（Heterocyclic Sedative-Hypnotics）pp鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更有特异性并且安全性更高的新一代非苯
16、二氮卓结构的杂环类镇静催眠药。pp其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。第十五页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院1616pp佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类相当的佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于镇静催眠作用，但它们选择性作用于11受体，避免了受体，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害。苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害。pp它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作用它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作用持
17、续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状态的持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状态的负面影响小。负面影响小。新一代镇静催眠药的特点第十六页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院1717佐匹克隆佐匹克隆（zopiclone）ZimovaneZimovane佐匹克隆于佐匹克隆于19871987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂和胶囊剂，有和胶囊剂，有3.75mg3.75mg和和7.5mg7.5mg两种剂量规格。两种剂量规格。第十七页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.1
18、0.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院1818药效学&药动学pp环吡咯酮环吡咯酮(cyclopyrrolone)(cyclopyrrolone)是最早发现的对苯二氮卓受体是最早发现的对苯二氮卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型之一。本品是该具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型之一。本品是该类化合物中的首个上市品种。类化合物中的首个上市品种。pp本品是本品是GABAGABAA A/苯二氮卓受体复合物的激动剂，与苯二苯二氮卓受体复合物的激动剂，与苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发的受体功能氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发的受体功能存在某些差异。存在某些差
19、异。pp本品的主要代谢产物为本品的主要代谢产物为N N-氧化物和氧化物和N N-去甲基物，前者去甲基物，前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰期约为活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰期约为5h5h，与短效苯二氮卓相近。，与短效苯二氮卓相近。第十八页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院1919临床研究pp佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类催眠佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。pp本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能无显本品耐受性良好，
20、对翌日精神运动和记忆功能无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性的危险著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性的危险性也较低。性也较低。pp苦回味（苦回味（bitter aftertastebitter aftertaste）是最常见的不良反应，）是最常见的不良反应，发生率为发生率为3.6%3.6%。pp多项临床试验多项临床试验(最长最长1717周周)，未见耐药性产生。，未见耐药性产生。第十九页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2020酒石酸唑吡坦酒石酸唑吡坦（zolpidem tartrate）Wyeth-Ambiem
21、，Synthelabo-Stilnox唑吡坦于1988年在法国率先上市，1993年在美国上市，用于失眠的短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂型为薄膜衣片，有5mg和10mg两种剂量规格。第二十页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2121pp唑吡坦属于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化学结构类型。pp本品选择性地结合1受体，反映在动物试验中,本品的肌松和抗癫痫作用弱。pp在为期35天的对照临床试验中，本品可缩短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可维持深度（3和4级）睡眠。第二十一页，讲稿共六十四页哦18.10.20
22、2218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2222药动学pp唑吡坦半酒石酸盐5mg和10mg片剂单剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达峰时间（Tmax）均为1.6h；消除半衰期（t1/2）短暂，5mg和10mg组分别为2.6h和2.5h。pp唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾脏排泄。第二十二页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2323扎来普隆扎来普隆（zaleplon）Wyeth公司-Sonata 本品于1999年7月在丹麦和瑞典率先上市，同年在美国上市。本品的适应症为失眠的短期治疗，剂型为
23、胶囊剂，有5mg和10mg两种剂量规格。第二十三页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2424药效学pp本品是吡唑并嘧啶（pyrazolopyrimidine）类化合物，是大脑1受体的选择性激动剂。pp动物试验脑电图显示，本品可以大幅增加频率波的能量，而不影响和频率波，提示本品可诱导类似于生理性的慢波睡眠。第二十四页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2525药动学pp扎来普隆不但吸收迅速（Tmax约为1h），而且消除迅速（t1/2约为1h），一日一次
24、给药无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药动学。pp口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢（first-pass metabolism），绝对生物利用度仅30.6%。pp它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素P450酶系3A4所代谢。所有代谢产物均无活性。第二十五页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2626临床试验即使服用扎来普隆推荐剂量10mg后1h起床，也不会产生显著的损害精神运动和认知功能的残留效应，这归功于本品独特的药动学（超短的消除半衰期）和药效学（对GABAA受体亚型的选择性和低亲合力）性质组合。第二十六页，讲稿共六十四
25、页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2727艾佐匹克隆艾佐匹克隆（eszopiclone）艾佐匹克隆是消旋的佐匹克艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的隆中的S S构型光学异构体。构型光学异构体。于于20052005年年4 4月在美国率先月在美国率先上市，适应症为失眠，剂上市，适应症为失眠，剂型为片剂，有型为片剂，有1mg1mg、2mg2mg和和3mg3mg三种规格。三种规格。第二十七页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2828手性转化pp研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要
26、来自于艾佐匹克研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆对隆。艾佐匹克隆对GABAGABAA A受体的亲合力比它的对映异受体的亲合力比它的对映异构体构体(R R)-)-佐匹克隆高佐匹克隆高5050倍（倍（KiKi值分别为值分别为2121和和1130nM1130nM）。）。pp血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆的峰血药浓度（匹克隆的峰血药浓度（CmaxCmax）和消除半衰期）和消除半衰期（t t1/21/2）均是）均是(R R)-)-佐匹克隆的佐匹
27、克隆的2 2倍。倍。第二十八页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院2929pp口服后被迅速吸收，消除半衰期约为口服后被迅速吸收，消除半衰期约为5h5h，这些药，这些药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并且避免翌日残留效应。且避免翌日残留效应。pp口服口服2.5mg2.5mg后的各项药动学参数后的各项药动学参数CmaxCmax、达峰时间、达峰时间(Tmax)(Tmax)、药时曲线下面积、药时曲线下面积(AUC)(AUC)和和t t1/21/2均与口服佐匹克均与口服佐匹克隆隆
28、5mg5mg相当。相当。pp一项为期一项为期1212个月的临床研究中，缓解一系列失眠症状，个月的临床研究中，缓解一系列失眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。未见疗效下降和耐药性出现。pp耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。第二十九页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院3030印第普隆（印第普隆（indiplon）印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册前阶唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册
29、前阶段。段。第三十页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院3131药效学和药动学pp本品是苯二氮卓受体本品是苯二氮卓受体1 1亚型的选择性强效激动剂，可异亚型的选择性强效激动剂，可异位增强位增强1 1受体介导的抑制作用。受体介导的抑制作用。pp口服给药后，本品（口服给药后，本品（EDED5050=2.7 mg/kg=2.7 mg/kg）可在低于唑）可在低于唑吡坦（吡坦（EDED5050=24.6 mg/kg=24.6 mg/kg）和扎来普隆（）和扎来普隆（EDED5050=6.1 =6.1 mg/kgmg/kg）的剂量抑制小
30、鼠的运动活性，该镇静作用可被）的剂量抑制小鼠的运动活性，该镇静作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（flumazenilflumazenil）逆转。逆转。pp本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及容易透过血脑屏障。容易透过血脑屏障。第三十一页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院3232新型镇静催眠药的研究进展新型镇静催眠药的研究进展 pp褪黑激素褪黑激素(Melatonin)(Melatonin)是松果体生物合成和分泌的内源性是松果
31、体生物合成和分泌的内源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。pp褪黑激素受体有褪黑激素受体有MTMT1 1、MTMT2 2和和MTMT3 3三种亚型。三种亚型。MTMT1 1受体主受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律的主要亚型。的主要亚型。pp按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短(仅仅10-10-20min)20min)，口服生物利用度低和选择性差。，口服生物利用度低和选择性差。pp目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用目前该
32、领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用更强的选择性更强的选择性MTMT1 1激动剂。激动剂。第三十二页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院3333ramelteon(TAK-375)ramelteonramelteon是日本武田公司发现的是日本武田公司发现的MTMT1 1受体激动剂受体激动剂,正在进行正在进行治疗失眠和昼夜节律障碍的治疗失眠和昼夜节律障碍的IIIIII期临床试验。期临床试验。第三十三页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院34342
33、5262827首先合成了褪黑激素的生物电子等排体27。SAR表明，2,3-二氢茚6位甲氧基中氧原子孤对电子的取向对于与受体的结合非常重要，于是合成了一系列6位氧原子构象限制的三环2,3-二氢茚类似物，发现茚并5,4-b呋喃类化合物是其中作用最强的选择性MT1受体激动剂，并具有出色的代谢稳定性，从中优化得到26。第三十四页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院3535构效关系研究ppramelteonramelteon是是S S构型的单一对映异构体，对构型的单一对映异构体，对MT1MT1的亲的亲合力比合力比R R构型的对映异构
34、体强构型的对映异构体强500500多倍，提示控制多倍，提示控制丙酰胺侧链空间位置的重要性。丙酰胺侧链空间位置的重要性。ppramelteonramelteon对对MTMT1 1具有极高亲合力（具有极高亲合力（KiKi为为13.8pM13.8pM），），而对田鼠而对田鼠MTMT3 3亲合力很低（亲合力很低（KiKi为为2.6M2.6M），选择性），选择性达达1919万倍；褪黑激素的选择性为万倍；褪黑激素的选择性为335335倍。倍。第三十五页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院3636焦虑障碍5种主要类型pp广泛性焦虑症广泛
35、性焦虑症 (general anxiety disorder(general anxiety disorder，GAD)GAD)pp强迫症强迫症 (obsessive-compulsive disorder(obsessive-compulsive disorder，OCD)OCD)pp惊恐症惊恐症(panic disorder(panic disorder，PD)PD)pp社会焦虑症社会焦虑症(social anxiety disorder(social anxiety disorder，SADSAD或称或称social social phobia)phobia)pp创伤后压力综合征创伤后压
36、力综合征(posttraumatic stress disorder(posttraumatic stress disorder，PTSD)PTSD)抗焦虑药抗焦虑药 (Anxiolytics)第三十六页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院3737抗焦虑药的发展历程抗焦虑药的发展历程 pp2020世纪世纪6060年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙肼被年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对SADSAD有特效，对其他药有特效，对其他药物无效的物无效的OCDOCD、PDPD和和
37、PTSDPTSD也有效。也有效。pp三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明对三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明对PDPD和和OCDOCD有显著疗效，丙米嗪对有显著疗效，丙米嗪对GADGAD疗效与苯二氮卓疗效与苯二氮卓类相当，并可缓解类相当，并可缓解PTSDPTSD的某些症状。的某些症状。pp缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。第三十七页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院3838抗焦虑药的发展历程抗焦虑药的发展历程pp随着随着2020世纪世纪6060年代氯
38、氮卓和地西泮的先后上市，苯二年代氯氮卓和地西泮的先后上市，苯二氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的主流。氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的主流。pp19861986年，年，5-5-羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。pp19881988年，第一个选择性年，第一个选择性SSRIsSSRIs氟西汀上市。确切的氟西汀上市。确切的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得SSRIsSSRIs在焦在焦虑障碍治疗领域取得日益重要的地位。虑障碍治疗领域取得日益重要的地位。第三十八页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海
39、医工院 上海交大药学院上海交大药学院3939苯二氮卓类抗焦虑药苯二氮卓类抗焦虑药（Benzodiazepines）pp由于非选择性地作用于由于非选择性地作用于GABAGABAA A受体亚型，苯二氮卓类除受体亚型，苯二氮卓类除抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、催眠、肌松和抗抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、催眠、肌松和抗癫痫等多种药理活性。其中镇静和肌松作用有助于增强本癫痫等多种药理活性。其中镇静和肌松作用有助于增强本类药物的抗焦虑疗效。类药物的抗焦虑疗效。pp苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动学苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动学性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药，而
40、性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药，而半衰期长和半衰期长和/或具有长半衰期活性代谢产物的品种则往往或具有长半衰期活性代谢产物的品种则往往被用作抗焦虑药。被用作抗焦虑药。第三十九页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院4040主要的苯二氮卓类抗焦虑药氯氮卓氯氮卓(chlordiazepoxide)(chlordiazepoxide)、地西泮地西泮(diazepam)(diazepam)、氯卓酸钾氯卓酸钾(potassium clorazepate)(potassium clorazepate)、劳拉西泮劳拉西泮(lora
41、zepam)(lorazepam)、阿普唑仑、阿普唑仑(alprazolam)(alprazolam)、奥沙西泮奥沙西泮(oxazepam)(oxazepam)、溴西泮、溴西泮(bromazepam)(bromazepam)和氯硝西泮和氯硝西泮(clonazepam)(clonazepam)等。等。第四十页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院4141pp苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用于治疗苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用于治疗GADGAD，具有有效率高和起效迅速的特点。相比需要数，具有有效率高和起效迅速的特点。相比需
42、要数周方能见效的周方能见效的MAOIsMAOIs、TCAsTCAs和和SSRIsSSRIs，这是一个显，这是一个显著的优势。著的优势。pp尚对其他焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮被批尚对其他焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮被批准用于准用于PDPD的治疗。氯硝西泮治疗的治疗。氯硝西泮治疗SADSAD有效。苯二氮有效。苯二氮卓类对卓类对OCDOCD和和PTSDPTSD的疗效有限。的疗效有限。pp苯二氮卓类虽然抗焦虑疗效确切，但其固有的安全苯二氮卓类虽然抗焦虑疗效确切，但其固有的安全性方面的缺陷，尤其是长期使用后产生依赖性和撤性方面的缺陷，尤其是长期使用后产生依赖性和撤药反应的隐患，使得现在倾向于将
43、苯二氮卓类主要药反应的隐患，使得现在倾向于将苯二氮卓类主要用于焦虑障碍的短期治疗。用于焦虑障碍的短期治疗。第四十一页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院42425-羟色胺能抗焦虑药羟色胺能抗焦虑药（Serotonergic AnxiolyticsSerotonergic Anxiolytics）pp迄今共有丁螺环酮（迄今共有丁螺环酮（buspironebuspirone）和坦度螺酮）和坦度螺酮（tandospironetandospirone）两个）两个5-5-羟色胺能抗焦虑药上市。羟色胺能抗焦虑药上市。pp它们的化学结构
44、类型均为芳基哌嗪类（它们的化学结构类型均为芳基哌嗪类（arylpiperazinesarylpiperazines）。）。其分子结构可分为其分子结构可分为3 3部分：芳基哌嗪部分，酰亚胺侧链，和部分：芳基哌嗪部分，酰亚胺侧链，和连接部分（连接部分（linkerlinker）。）。pp很多这类化合物除具有所需的很多这类化合物除具有所需的5-HT5-HT1A1A亲合力之外，还对亲合力之外，还对D D2 2和肾上腺素能和肾上腺素能 1 1受体具有显著活性。因此，研究方向是提高对受体具有显著活性。因此，研究方向是提高对5-HT5-HT1A1A受体的选择性，从而发现焦虑选择性的受体的选择性，从而发现焦虑
45、选择性的（anxioselectiveanxioselective）抗焦虑新品种。）抗焦虑新品种。第四十二页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院4343丁螺环酮丁螺环酮(buspirone)本品于本品于19861986年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂，共有年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂，共有4 4种剂量种剂量规格，分别含盐酸丁螺环酮规格，分别含盐酸丁螺环酮5 mg5 mg、10 mg10 mg、15 mg15 mg和和30 mg30 mg。其。其适应症为广泛性焦虑症。适应症为广泛性焦虑症。第四十三页，讲稿共六十四
46、页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院4444丁螺环酮的发现本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的，通过对上述本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的，通过对上述先导化合物进行结构优化而发现。先导化合物进行结构优化而发现。研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦虑活性，研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦虑活性，并且镇静作用和并且镇静作用和 受体阻断作用显著低于氯丙嗪。受体阻断作用显著低于氯丙嗪。第四十四页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院45
47、45药效学pp丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。pp研究表明，本品具有与地西泮相当的临床抗焦虑疗研究表明，本品具有与地西泮相当的临床抗焦虑疗效，但没有苯二氮卓类的不良反应（如镇静、肌松、效，但没有苯二氮卓类的不良反应（如镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。乙醇增效和滥用危险）。pp本品对本品对5-HT5-HT1A1A受体具有高亲合力（受体具有高亲合力（ICIC5050为为31nM31nM），），通过部分激动通过部分激动5-HA5-HA1A1A受体而发挥抗焦虑药效。受体而发挥抗焦虑药效。pp本品对大脑本品对大脑D D2 2受体也有中等活性（受体也有中等活性
48、（ICIC5050为为250nM250nM），），但对苯二氮卓受体无显著亲合力，也不影响但对苯二氮卓受体无显著亲合力，也不影响GABAGABA结结合合 。第四十五页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院4646药动学pp丁螺环酮口服吸收完全，但彻底的首过代谢使其绝对丁螺环酮口服吸收完全，但彻底的首过代谢使其绝对生物利用度仅为生物利用度仅为4 4。pp研究表明，本品的主要代谢产物之一研究表明，本品的主要代谢产物之一6-6-羟基丁螺环酮对羟基丁螺环酮对5-HT5-HT1A1A受体的亲合力（受体的亲合力（ICIC5050为为57n
49、M57nM）接近丁螺环酮，）接近丁螺环酮，而且口服给药后而且口服给药后6-6-羟基丁螺环酮的血药浓度高出丁螺环酮羟基丁螺环酮的血药浓度高出丁螺环酮4040倍，因此，丁螺环酮的绝大部分临床疗效由该活性代倍，因此，丁螺环酮的绝大部分临床疗效由该活性代谢产物引起。谢产物引起。第四十六页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院4747坦度螺酮坦度螺酮(tandospirone)本品于本品于19961996年年1212月在日本上市，月在日本上市，20042004年年2 2月在中国月在中国上市。临床药用形式为其枸橼酸盐，剂型为片剂，上市。
50、临床药用形式为其枸橼酸盐，剂型为片剂，有有5mg5mg和和10mg10mg两种剂量规格，适应症为广泛性焦两种剂量规格，适应症为广泛性焦虑症。虑症。第四十七页，讲稿共六十四页哦18.10.202218.10.2022上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院4848设计思想ppSAR表明，只要保持亲脂性，酰亚胺侧链可做较大改变。因此，用其他酰亚胺片断替换丁螺环酮的8-氮杂螺4,5癸烷-7,9-二酮侧链，以期得到抗焦虑选择性更高的化合物。pp连接部分以饱和四碳链为最佳，以2-亚丁炔基替换导致活性下降，将反式双键引入四碳链可维持活性，将顺式双键引入则活性降低。第四十八页，讲稿共六十四页哦18