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1、难治性高血压郜金辉现在学习的是第1页，共24页难治性高血压流行病学资料n 高血压患者中15%-20%为难治性高血压。n 难治性高血压中以原发性高血压为主，占 80.1%；继发性高血压占18.9%，其中肾血 管性高血压33.6%，睡眠呼吸暂停综合症 （OSAHS）23.5%；原醛占13.5%。n 继发性高血压大多表现难治性高血压。现在学习的是第2页，共24页难治性高血压病因分析诊所所测压，自我，自我测压，24小小时动态血血压依从性，白大衣高血依从性，白大衣高血压未控制的高血压 生活方式未改善生活方式未改善肥胖，高肥胖，高钠饮食，吸烟，食，吸烟，酗酒，精神酗酒，精神紧张假性难治性高血压假性难治性高
2、血压.现在学习的是第3页，共24页难治性高血压病因分析药物药物非甾体非甾体类消炎消炎药、环氧化氧化酶抑制抑制剂、甘草、甘草、麻黄、麻黄、肾上腺上腺类固醇、固醇、三三环类抗抑郁抗抑郁药、环孢素、促素、促红细胞生成胞生成素、避孕素、避孕药、可卡因、可卡因、拟交感神交感神经药物物降压方案降压方案药物物选择药物使用物使用药物物联用用合并症合并症高高龄糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功不全功不全继发性高血压继发性高血压睡眠呼吸睡眠呼吸暂停停原原发醛固固酮增多症增多症肾动脉狭窄脉狭窄肾实质高血高血压嗜嗜铬细胞瘤胞瘤库欣欣综合征合征甲状旁腺功能亢甲状旁腺功能亢进主主动脉脉缩窄窄颅内内肿瘤瘤现在学习的是第4页，
3、共24页难治性高血压相关因素分析1.肥胖肥胖：难治性高血治性高血压 瘦素抵抗瘦素抵抗 高胰高胰岛素血症素血症 糖耐量异常糖耐量异常 血脂异常血脂异常 NE 交感激活交感激活 Ald肥胖性肥胖性肾小球小球硬化，巨大硬化，巨大肾小球，尿小球，尿Alb 腹型肥胖腹型肥胖(BMI25-30)降降压药物抵抗物抵抗代谢综合征 胰岛素抵抗现在学习的是第5页，共24页难治性高血压相关因素机制分析n雌激素使肝雌激素使肝脏合成合成肾素底物（素底物（球蛋白）增多、并能潴球蛋白）增多、并能潴钠。n孕激素具孕激素具盐皮皮质激素作用。激素作用。n因因RAASRAAS兴奋（由（由肾素增多所致）素增多所致）醛固固酮增多、交感
4、增多、交感兴奋、血管收、血管收缩。n非胆固醇甾体非胆固醇甾体类解解热镇痛痛药(NSAIDS)(NSAIDS)引起引起PGPG、潴、潴钠，造成，造成ACEIACEI、利尿、利尿剂、阻滞阻滞剂等效等效应降低。降低。2.2.药物：物：现在学习的是第6页，共24页难治性高血压相关因素分析3.3.继发性高血性高血压：原：原发性性醛固固酮增多症增多症n原原发性性醛固固酮增多症分五型：增多症分五型：醛固固酮腺瘤；特腺瘤；特发性性醛固固酮增多症；增多症；原原发性性肾上腺皮上腺皮质增生；糖皮增生；糖皮质激素可激素可 抑制性原抑制性原醛；肾上腺皮上腺皮质癌（分泌癌（分泌醛固固酮）。）。n新确新确诊高血高血压患者的
5、原患者的原醛发病率病率约11.2%11.2%。n难治性高血治性高血压患者中原患者中原醛发病率病率为17%-23%17%-23%。现在学习的是第7页，共24页难治性高血压相关因素分析4.4.继发性高血性高血压：OSAHSOSAHSn80%OSAHS80%OSAHS呼吸呼吸暂停通气指数停通气指数1010次次/小小时。n低氧血症及化学感受器受刺激致交感神低氧血症及化学感受器受刺激致交感神经 兴奋，心排量和外周血管阻力增加。，心排量和外周血管阻力增加。n低氧致低氧致NONO生物利用度减弱。生物利用度减弱。n严重重OSAHSOSAHS降降压药难奏效。奏效。现在学习的是第8页，共24页难治性高血压相关因素
6、分析5.5.继发性高血性高血压：肾动脉狭窄脉狭窄n20%20%高血高血压患者有一患者有一侧或双或双侧肾血管狭窄。血管狭窄。n老年人群尤老年人群尤为多多见，吸烟者、有外周，吸烟者、有外周动脉病脉病 及不明原因及不明原因肾功能不全者尤要重功能不全者尤要重视。n纤维肌性肌性发育不良的狭窄不到育不良的狭窄不到10%10%，常，常见于于 5050岁的的妇女。女。n大大动脉炎多脉炎多为女性、伴随其他血管受累表女性、伴随其他血管受累表现。现在学习的是第9页，共24页难治性高血压评估流程（美国心脏协会）评估依从性估依从性排除白大衣高血排除白大衣高血压发现和改善不良生活方式和改善不良生活方式应用用3 3种降种降
7、压药物（包括利物（包括利尿尿剂）血）血压不达不达标现在学习的是第10页，共24页难治性高血压治疗策略利尿利尿剂的的应用用联合用合用药盐皮皮质激素受体拮抗激素受体拮抗剂内皮素受体拮抗内皮素受体拮抗剂颈动脉脉窦压力感受器刺激力感受器刺激术去去肾交感神交感神经术持持续气道正气道正压呼吸（呼吸（CPAPCPAP）一氧化氮供体一氧化氮供体血管加血管加压素拮抗素拮抗剂AT2AT2受体激受体激动剂中性内中性内肽酶抑制抑制剂现在学习的是第11页，共24页难治性高血压药物治疗n难治治性性高高血血压患患者者体体内内均均有有不不同同程程度度的的隐性性液体潴留，故利尿液体潴留，故利尿剂最好最好应用。用。n碳碳酸酸酐酶
8、抑抑制制剂-氯噻酮较氢氯噻嗪好好。CKDCKD肾功功中中度度以以上上减减低低者者需需用用襻襻利利尿尿剂，长效效的的托托拉拉塞塞米（米（TorsemideTorsemide）更好。）更好。利尿利尿剂的的应用用现在学习的是第12页，共24页难治性高血压药物治疗盐皮质激素受体拮抗剂醛固固酮拮抗拮抗剂上皮上皮钠通道阻滞通道阻滞剂选择性性盐皮皮质激素受体拮抗激素受体拮抗剂现在学习的是第13页，共24页难治性高血压药物治疗n螺螺内内酯是是醛固固酮拮拮抗抗剂，治治疗顽固固性性高高血血压：即即使使没没有有醛固固酮升升高高，也也有有效效。顽固固性性高高血血压在在常常规治治疗基基础上上（3 3个个降降压药，包包括
9、括一一个个利利尿尿剂，合合适适剂量），量），螺内螺内酯能能进一步降血一步降血压22/10mmHg22/10mmHg。n依依普普利利酮 (Eplerenone,(Eplerenone,EPL)是是选选择择性性醛醛固固酮酮受受体体拮拮抗抗药药，只只作作用用于于盐盐皮皮质质激激素素受受体体，而而不不作作用用于于雄雄激激素素和和孕孕酮酮受受体体，避避免免螺螺内内酯的的副副作作用用，已已证明可有效降明可有效降压。n阿阿米米洛洛利利是是上上皮皮钠通通道道(ENaCl)(ENaCl)阻阻滞滞剂，强强效效保保钾钾利利尿尿药药，不不依依赖赖醛醛固固酮酮，作作用用于于肾肾小小管管远远端端，阻阻断断钠钠-钾钾交交换
10、换机机制制间间接接阻阻断断醛醛固固酮酮，在在原原有有降降压压治治疗疗（有有一一个个利利尿尿剂剂）基基础础上上，每每日日加加阿阿米米洛洛利利或或使使用用双双利利尿尿剂剂（阿阿米米洛洛利利/噻噻嗪类利尿剂）嗪类利尿剂）,收缩压收缩压/舒张压进一步下降。舒张压进一步下降。盐皮皮质激素受体拮抗激素受体拮抗剂与常与常规降降压药物物联用用现在学习的是第14页，共24页难治性高血压药物治疗n受体阻滞剂：受体阻滞剂：哌唑嗪、特拉、特拉唑嗪等，等，对血脂、前列腺肥大有益。血脂、前列腺肥大有益。n中枢降中枢降压药物：物：可可乐宁：口服或宁：口服或贴片；利血平：片；利血平：对代代谢综合症有益。合症有益。n直直接接血
11、血管管扩张剂：肼苯苯达达嗪，长压定定（同同时给-阻阻滞滞剂及及襻襻利利尿尿剂，防防止止血血管管扩张剂引起的心引起的心动过速及水速及水肿）。）。n对代代谢影影响响小小的的受受体体阻阻滞滞剂：卡卡维地地洛洛12.5mg-25mg 12.5mg-25mg bidbid；比比索索洛洛尔5-20mg 5-20mg qdqd（20mg20mg以内以内2 2 阻滞作用甚微）。阻滞作用甚微）。n第第三三代代受受体体阻阻滞滞剂:奈奈必必洛洛尔 NebivololNebivolol 强效效、可可提提高高一一氧氧化化氮氮水水平平，有有舒舒血血管管效效应。比比阿阿替替洛洛尔、美美托托洛洛尔、比比索索洛洛尔等等的的11
12、特特异异性性更更强；对11阻阻滞滞作作用用强度度为22受受体体的的290290倍倍。1 1 选择性性是是目目前前最最强的的，大大约是是比比索索洛洛尔的的3.53.5倍倍。通通过降降低低周周围阻阻抗抗降降低低血血压，降降压谷谷-峰峰比比90%90%，同同时增增加加心心搏搏量量，保保持持心心储备且且不不抑制心功能。抑制心功能。二二线降降压药物与常物与常规降降压药物物联用用现在学习的是第15页，共24页难治性高血压药物治疗n60%60%的的难治性高血治性高血压为非杓型高血非杓型高血压，提示，提示应考考虑服服药时间(夜夜间)。n长效效降降压药大大多多不不能能在在2424小小时内内恒恒定定降降压，在在药
13、物物作作用用最最后后几几个个小小时出出现降降压作用下降（作用下降（长+短）。短）。n血血压难达达标者者白白昼昼、夜夜间服服药2 2次次。与与早早晨晨一一次次服服用用降降压药相相比比，夜夜间服服药者者血血压得到控制增加一倍（得到控制增加一倍（长加倍）。晨峰血加倍）。晨峰血压也也获解决。解决。n特特殊殊的的药物物释放放技技术，FDAFDA批批准准CORECORE（Verapamil Verapamil 制制剂）及及Cardizem Cardizem LALA（DilfiazemDilfiazem制制剂）可控制）可控制药物物释放的最佳放的最佳时间。n阻滞阻滞剂夜夜间服用效果欠佳，服用效果欠佳，ARB
14、ARB仅缬沙坦有研究，未能沙坦有研究，未能获益。益。给药方式改善方式改善-时辰降辰降压治治疗(Chronotherapy)现在学习的是第16页，共24页肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统:确立及潜在的确立及潜在的8 8个治个治疗靶点靶点 缩写:NEP,中性肽链内切酶;NO,氧化氮;(P)RR,肾素、肾素原受体;ROS,活性氧自由基Nature Reviews Cardiology 7：431(2010)阿里克阿里克伦ACEI ACEI（1717个）个）AT1R AT1R 阻断阻断*沙坦等沙坦等激激动剂 阻断阻断中性中性肽NEPNEP抑制抑制伊普利伊普利酮螺内螺内酯刺激刺激NONOcGMP
15、cGMP新新药难治性高血压药物治疗现在学习的是第17页，共24页 新新药 阿里克阿里克伦aliskiren（阿利吉（阿利吉伦）阿里克阿里克伦结合到合到肾素素S3结合口袋（此口袋是决定合口袋（此口袋是决定肾素活性的素活性的关关键部位），阻止血管部位），阻止血管紧张素原素原转变为血管血管紧张素素I。肾素以素以蓝色色带，肾素抑制素抑制剂与与碳原子碳原子结合合（绿色）色）。已已经证明降明降压有效，需要有效，需要验证是否会减少是否会减少事件。事件。改善改善肾功。功。难治性高血压药物治疗现在学习的是第18页，共24页潜在降潜在降压靶点：靶点：ACE2通路：潜在的降通路：潜在的降压、抑制重塑的通路、抑制重塑
16、的通路难治性高血压药物治疗现在学习的是第19页，共24页难治性高血压介入及其他治疗策略颈动脉脉压力感受器起搏治力感受器起搏治疗持持续气道正气道正压呼吸呼吸经皮导管肾交感神经消融经皮导管肾交感神经消融深部深部脑刺激刺激降降压疫苗疫苗现在学习的是第20页，共24页开开发新方法的基新方法的基础：肾交感神交感神经消融消融,血管血管紧张素素IIII疫苗，疫苗，醛固固酮合成合成酶抑制抑制剂肾交感神经消融颈动脉脉窦压力感受器力感受器起搏治起搏治疗难治性高血压介入及其他治疗策略NTS：孤束核；：孤束核；EPI：肾上腺素：肾上腺素现在学习的是第21页，共24页肾交感神交感神经消融消融难治性高血压介入及其他治疗策
17、略n交交感感神神经系系统活活性性与与高高血血压严重重程程度度直直接接相相关关，顽固固性性高高血血压患患者者的的肾交感神交感神经系系统活性增加，提高了全身交感神活性增加，提高了全身交感神经系系统活性。活性。n经皮皮经导管管射射频消消融融去去肾交交感感神神经术（RDN）作作为潜潜在在的的治治疗难治治性性高高血血压的方法已在的方法已在80多个国家多个国家应用。用。n临床床试验结果：果：（1）Symplicit HTN 1试验（2009,n=45）证实肾动脉脉消消融融术对难治治性性高高血血压患患者者有效。有效。（2）Symplicit HTN 2试验（2012,n=106）再再次次验 证 了了 肾 动
18、 脉脉 消消 融融 的的 有有 效效 性。性。（3）Symplicit HTN 3试验（2014,n=535）该研研究究结果果表表明明：与与假假手手术组比比较RDN并没有并没有显示出更示出更优的降的降压疗效。效。现在学习的是第22页，共24页肾交感神交感神经消融消融临床床试验结果分析果分析难治性高血压介入及其他治疗策略Symplicit HTN 1试验：样本本量量少少且且未未设置置对照照组（假假手手术组），因因此此，治治疗后后患患者者血血压下降不排除安慰下降不排除安慰剂效效应。未采用未采用ABPM。Symplicit HTN 2试验：设置了对照组，但并非双盲，且对照组未进行假手术，仍不能排除安
19、慰仍不能排除安慰剂效效应。未采用未采用ABPM。Symplicit HTN 3试验阴性阴性结果：果：nHTN 1和和HTN 2试验的的霍霍桑桑效效应或或者者试验设计缺缺陷陷导致致的的试验偏偏倚倚。霍桑效应是指由于额外的关注引起被观察者改变行为倾向的反应。n患者的服患者的服药依从性及依从性及药物物调整未被考整未被考虑。排除更多假性。排除更多假性顽固高血固高血压。n无直接无直接证实肾交感神交感神经确确实消融的指消融的指标，因此未能，因此未能证实RDN的的疗效。效。n由于多中心参与，与由于多中心参与，与术者去神者去神经以及操作完成情况不同。以及操作完成情况不同。n不能推广至其他不能推广至其他导管系管
20、系统。现在学习的是第23页，共24页n19501950年代，人年代，人们开始用开始用颈动脉脉窦起搏治起搏治疗心心绞痛与高血痛与高血压 ，由于，由于导线问题，而，而受受体阻滞体阻滞剂等等药物口服方便，放弃。物口服方便，放弃。n5050年后重新拾起年后重新拾起这项技技术，得益于，得益于Rheos System Rheos System 的技的技术改改进，导线埋藏不再是埋藏不再是问题。颈动脉脉压力感受器起搏治力感受器起搏治疗体内可程控的脉冲体内可程控的脉冲发生器，两生器，两侧颈动脉脉窦血管周血管周围导线 (CSLs)(CSLs)。在麻醉下，。在麻醉下，颈部切口，部切口，把把电极置于两极置于两侧颈动脉分叉脉分叉处；挪；挪动电极，手极，手术室程控，直到找到刺激降室程控，直到找到刺激降压反反应最好的部位，最好的部位，固定固定电极。极。刺激两刺激两侧颈动脉神脉神经的的电极极线脉冲发生器难治性高血压介入及其他治疗策略现在学习的是第24页，共24页