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1、第二章药物设计的基本原理和方法lsj1 1现在学习的是第1页，共64页第二章第二章 药药物物设计设计的基本原理和方法的基本原理和方法*早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。，通过大量化合物的筛选与偶然发现。*随着生命科学的相关学科在上世纪后半期随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。药设计学也应运而
2、生。现在学习的是第2页，共64页人类基因组学与新药设计人类基因组学与新药设计n n1990年年10月月1 1日，被誉为生命日，被誉为生命“登月计划登月计划”的的国国国国际人类基因组计划际人类基因组计划际人类基因组计划际人类基因组计划（human genome program）正式启动，我国作为六个参与国家）正式启动，我国作为六个参与国家之一，承担了之一，承担了1%1%的测序任务。的测序任务。n n人类基因组计划旨在阐明人类基因组人类基因组计划旨在阐明人类基因组人类基因组计划旨在阐明人类基因组人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个碱基对亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的的序
3、列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。位置，破译人类全部遗传信息。现在学习的是第3页，共64页人类基因组学与新药设计人类基因组学与新药设计n n2000年年6月月2626日，参与人类基因组计划的美、日，参与人类基因组计划的美、英、日、法、德、中英、日、法、德、中6个国家个国家1616个研究中心联合个研究中心联合宣布人类基因组草图绘制完成。宣布人类基因组草图绘制完成。n n人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确率超过率超过90%的的DNA序列图。序列图。序列图。序列图。n n从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认
4、从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代后基因组时代后基因组时代。现在学习的是第4页，共64页17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点总数治疗药物的作用靶点总数483483现在学习的是第5页，共64页药药物物靶靶标标n n据估计人类基因组计划为我们提供了大量据估
5、计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有蛋白质药物靶标，其中至少有1万个万个可以作为寻找新药的靶标。可以作为寻找新药的靶标。现在学习的是第6页，共64页药物设计方法药物设计方法n n以受体为靶点，可分别设计受体的激动以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂剂和拮抗剂n n以酶为靶点，设计酶抑制剂以酶为靶点，设计酶抑制剂n n以离子通道为靶点，则可分别设计钠、以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。阻断剂（拮抗剂）。现在学习的是第7页，共64页药物设计的两个阶段药物设计的两个阶段n
6、n先导化合物的发现（先导化合物的发现（lead discovery）n n先导化合物的优化（先导化合物的优化（lead optimization）n n先先导导化化合合物物（lead compound）简简称称先先导导物物，又又称称原原型型物物，是是通通过过各各种种途途径径得得到到的的具具有有一定生理活性的化学物质。一定生理活性的化学物质。现在学习的是第8页，共64页n n由由于于先先导导化化合合物物存存在在着着某某些些缺缺陷陷，如如活活性性不不够够高高，化化学学结结构构不不稳稳定定，毒毒性性较较大大，选选择择性性不不好好，药药代代动动力力学学性性质质不不合合理理等等等等，需需要要对对其其进进
7、行行化化学学修修饰饰，进进一一步步优优化化使使之之发发展展为为理理想想的的药药物物，这这一一过过程程称称为为先先导导化化合物的优化合物的优化。现在学习的是第9页，共64页第一节第一节 先导化合物发现的方法和途径先导化合物发现的方法和途径Approaches for lead discovery现在学习的是第10页，共64页一、从天然药物的活性成分中获得一、从天然药物的活性成分中获得(From Active Component of Natural Resources)（1）植物来源）植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；
8、物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。物，发现多西他赛等。现在学习的是第11页，共64页青蒿素系列青蒿素系列现在学习的是第12页，共64页（2）微生物来源）微生物来源 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红 曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原还原 酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂的的的的Lead Compound。后后开开发发了了人人工工合成的阿托伐他汀（合成的阿
9、托伐他汀（No.1）现在学习的是第13页，共64页（3）动物来源）动物来源 九肽替普罗肽（九肽替普罗肽（谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。的影响重大的抗高血压药物。现在学习的是第14页，共64页（4）海洋生物来源海洋生物来源 海海葵葵毒毒素素：来来自自于于海海葵葵，为为肽肽类类毒毒素素，具具有有强强心心作作用用，以以此此为为先先导导物物，得得到到一一些些重重组蛋白。组蛋白。现在学习的是第15页，共64页二、通过
10、分子生物学途径获得二、通过分子生物学途径获得（FromMolecularBiologyResearch)n n生物化学、分子生物学和药理学的发展，生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。发现为新药的设计提供了基础。n n又称：又称：基于结构的药物设计基于结构的药物设计现在学习的是第16页，共64页n n组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁组胺：体
11、内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。类抗溃疡药物。类抗溃疡药物。类抗溃疡药物。现在学习的是第17页，共64页三、通过随机机遇发现三、通过随机机遇发现(From Accidentally discover)1、1929年青霉素的发现年青霉素的发现年青霉素的发现年青霉素的发现2 2、异丙肾上腺素：、异丙肾上腺素：、异丙肾上腺素：、异丙肾上腺素：-受体激动剂，结构改造，发现受体激动剂，结构改造，发现受体激动剂，结构改造，发现受体激动剂，结构改造，发现-受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻
12、断剂-普萘洛尔，普萘洛尔，普萘洛尔，普萘洛尔，现在学习的是第18页，共64页四、从药物代谢产物中发现四、从药物代谢产物中发现 (From Metabolites)n n药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为产物降低或失去了活性，称为代谢失活代谢失活；有些；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为为代谢活化代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。进行
13、进一步的结构修饰和优化。现在学习的是第19页，共64页n n例如百浪多息例如百浪多息磺胺，再以磺胺为先导物开发了大磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。量的磺胺类药物。现在学习的是第20页，共64页从代谢产物开发的新药从代谢产物开发的新药:（1）非索那定）非索那定（2）诺阿司咪唑）诺阿司咪唑（3）地氯雷他定）地氯雷他定现在学习的是第21页，共64页五、从临床药物的副作用或者老药新用中发五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From From Side-Effect or New Purpose of Medicine)Side-Effect or New Purpose of Med
14、icine)n n异烟肼异烟肼:抗结核药物抗结核药物,服用后情绪高涨服用后情绪高涨抑制抑制单胺氧化酶单胺氧化酶抗抑郁抗抑郁先导物先导物结构优化结构优化异异烟肼类抗抑郁药烟肼类抗抑郁药现在学习的是第22页，共64页n n又如：又如：又如：又如：（1 1）异丙嗪异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和是抗过敏药，但有严重的镇静和 安定作用，安定作用，SARSAR研究，发现了抗精神病研究，发现了抗精神病研究，发现了抗精神病研究，发现了抗精神病 药物药物药物药物氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪。（2）西地那非西地那非-一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现
15、它的副初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，药品。结果，不少试用者拒绝交回，现在学习的是第23页，共64页六、从药物合成的中间体中发现六、从药物合成的中间体中发现(From Synthetic Intermediates)n n一些药物合成的中间体，由于与目的化一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。现先导化合物。n n阿糖胞苷阿糖胞苷 环胞苷环胞苷(中间体中间体)现在学习的是第24页，共64页
16、n n安西他滨安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。用时间长，治疗各种白血病。现在学习的是第25页，共64页七、通过计算机辅助药物筛选寻找七、通过计算机辅助药物筛选寻找（ByVirtualScreening）利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。
17、包括：化合物。包括：化合物。包括：化合物。包括：（1 1）类药筛选）类药筛选）类药筛选）类药筛选 类药五规则（类药五规则（类药五规则（类药五规则（Role of fiveRole of five，LipinskiLipinski规则规则）是）是）是）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在难被生物体吸收：分子量在难被生物体吸收：分子量在难被生物体吸收：分子量在500500以下，分配系数以下，分配系数以下，分配系数以下，分配系数
18、ClogPClogP值小于值小于值小于值小于5 5，氢键的给体不超过，氢键的给体不超过，氢键的给体不超过，氢键的给体不超过5 5个，氢键的接个，氢键的接受体不超过受体不超过1010个。个。个。个。现在学习的是第26页，共64页（2）ADMET(吸收吸收-分布分布-代谢代谢-排泄排泄-毒性毒性)（3）毒性筛选）毒性筛选（4）结构新颖性筛选）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究）与受体对接的研究现在学习的是第27页，共64页八、通过组合化学获得八、通过组合化学获得（By Combinatorial Chemistry）n n组合化学组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、是利用一些基本的小分子
19、单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。n n组合化学能高效、大批量合成化合物，配合组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量高通量筛选筛选，大大地加速了先导化合物发现的速度。，大大地加速了先导化合物发现的速度。现在学习的是第28页，共64页九、其他新发展的方法九、其他新发展的方法(New Methods for drug discover)1、反义寡核
20、苷酸、反义寡核苷酸 2 2、综合技术平台、综合技术平台 现在学习的是第29页，共64页对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为和方法称为先导化合物的优化先导化合物的优化（LeadOptimization）。）。p25第二节第二节 先导化合物的优化先导化合物的优化（Lead Optimization）现在学习的是第30页，共64页n n先导化合物的优化可分为：先导化合物的优化可分为：（1）传统的化学方法）传统的化学方法（2）现代的方法）现代的方法:包括包括CADD和和3D-QSAR（在第三章介绍在第三章介绍）现在学习的是第31页，共64页先导化合
21、物优化的一般方法一、一、烷基链或环的结构改造烷基链或环的结构改造 二、生物电子等排原理二、生物电子等排原理三、前药原理三、前药原理四、软药四、软药五、硬药五、硬药六、孪药六、孪药七、七、定量构效关系研究定量构效关系研究现在学习的是第32页，共64页一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造1、成环或开环、成环或开环 镇痛药吗啡镇痛药吗啡哌替啶哌替啶现在学习的是第33页，共64页现在学习的是第34页，共64页2、插烯原理、插烯原理、插烯原理、插烯原理（vinyloguesvinylogues）（烷基链局部减少双键或）（烷基链局部减少双键或引入双键）引入双键）抗癫痫药胡椒碱抗癫痫药胡椒碱抗癫
22、痫药胡椒碱抗癫痫药胡椒碱桂皮酰胺类的衍生物桂皮酰胺类的衍生物桂皮酰胺类的衍生物桂皮酰胺类的衍生物3 3、烃链的同系化原理烃链的同系化原理烃链的同系化原理烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）利福平（甲基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）现在学习的是第35页，共64页n n电子等排体电子等排体(Isostere)是指具有相同数目是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体列的分子或原子团，因而又称同电异素体.n n凡具有相似的物理和化学性质，又能产生凡具有相似
23、的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体生物电子等排体”。n n生物电子等排可分为经典电子等排和非经生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。典电子等排。二、生物电子等排二、生物电子等排（Bioisosteris）p27现在学习的是第36页，共64页表表2-1 经典的电子等排体经典的电子等排体 一价一价一价一价 二价二价二价二价 三价三价三价三价 四价四价四价四价 环内等排体环内等排体环内等排体环内等排体 F,OH,NH2 2,CH,CH3 3-O-N=C=-CH=CH-O-N=C=-CH=CH-Cl,SH,PHC
24、l,SH,PH2 2-S-P=N+=-S-S-P=N+=-S-Br-Se-As=P+=-O-Br-Se-As=P+=-O-I-Te-Sb=As+=-NH-I-Te-Sb=As+=-NH-CH=Sb+=-CH=Sb+=现在学习的是第37页，共64页n n非经典的电子等排体范围较广，包括非经典的电子等排体范围较广，包括（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；子等排体；（2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。似的电子等排体。现在学习的是第38页，共64页现在学习的是第39页，共64页现在学习的是第40页
25、，共64页可达到四个目的可达到四个目的（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。现在学习的是第41页，共64页（2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。抗的作用。如果替代如果替代H的的F原子在生物反应中最终要原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗
26、性地掺能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致入生物大分子。结果导致致死合成致死合成.现在学习的是第42页，共64页（3 3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药伊索马唑如：钙敏化药伊索马唑如：钙敏化药伊索马唑如：钙敏化药伊索马唑现在学习的是第43页，共64页（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动）用生物电子等
27、排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。力学性质。力学性质。力学性质。血药浓度增加血药浓度增加血药浓度增加血药浓度增加,作用时间延长作用时间延长作用时间延长作用时间延长.现在学习的是第44页，共64页3.生物电子等排体设计的主要方法生物电子等排体设计的主要方法（1）经典的生物电子等排体：）经典的生物电子等排体：）经典的生物电子等排体：）经典的生物电子等排体：见各章见各章见各章见各章 （2 2）环等当体（）环等当体（）环等当体（）环等当体（ring equivalentsring equivalents）。）。）。）。一些不同的芳一些不同的芳一些不同的芳一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生
28、相似的生物活性，这香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。些环被称为环等当体。些环被称为环等当体。些环被称为环等当体。现在学习的是第45页，共64页n n环等当体的替换适用于任何可能的环系统环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如之间，例如H2受体拮抗剂：受体拮抗剂：西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 罗沙替丁罗沙替丁 现在学习的是第46页，共64页（3）环与非环的等排体）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性以下化合物均具有抗炎活性：现在学习的是第
29、47页，共64页（4 4）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异异异异羟肟酸羟肟酸羟肟酸羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。唑等替代。唑等替代。唑等替代。又如又如:氯沙坦氯沙坦-替米沙坦替米沙坦 p246现在学习的是第48页，共64页（5 5）官能
30、团的反转）官能团的反转）官能团的反转）官能团的反转 (p138-139)(p138-139)现在学习的是第49页，共64页三、前药原理n n前前药药（Prodrug）是指一）是指一类类在体外无活性或活在体外无活性或活性性较较小，在体内小，在体内经经酶酶或非或非酶酶作用，作用，释释放出活性放出活性物物质质而而产产生生药药理作用的化合物。理作用的化合物。n n在体内起作用的药物称为原药。在体内起作用的药物称为原药。n n前药修饰是药物潜伏化方法的一种。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。p31现在学习的是第50页，共64页前药设计的目的前药设计的目的1提高药物的选择性提高药物的选择性2.增加药物的化学
31、稳定性增加药物的化学稳定性3.延长药物的作用时间延长药物的作用时间4.改善药物的吸收，改善药物的吸收，提高生物利用度提高生物利用度 5.改善药物的溶解性改善药物的溶解性 6.降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用 7.消消除除药药物物不不适适宜宜的的性性质质（如如苦苦味味），使使病病人容易接受人容易接受现在学习的是第51页，共64页前药修饰的方法前药修饰的方法1形成酯基的前药修饰形成酯基的前药修饰形成酯基的前药修饰形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2 2形成酰胺的前药修饰形成酰胺的前药修饰 胺类、胺类、羧酸类羧酸类药物药物3形成亚胺或其它活性
32、基团的活性形成亚胺或其它活性基团的活性形成亚胺或其它活性基团的活性形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰羰基基类类可以形成可以形成SchiffsSchiffs碱、碱、肟肟、缩醛缩醛或或缩酮缩酮等等现在学习的是第52页，共64页1.提高药物的选择性提高药物的选择性 5-5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量
33、极少。在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药做成前药做成前药做成前药5-5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出5-氨基氨基氨基氨基水杨酸。水杨酸。水杨酸。水杨酸。现在学习的是第53页，共64页2.增加药物的稳定性增加药物的稳定性 前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素E
34、2的化学性质不稳定，做成前药，稳定的化学性质不稳定，做成前药，稳定的化学性质不稳定，做成前药，稳定的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。性增加。性增加。性增加。现在学习的是第54页，共64页3.延长药物的作用时间延长药物的作用时间 氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续2424周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。患者。患者。患者。现在学习的是第55页，共64页4.改善药物的吸收，改善药物的吸收，提高生物利用度提高生
35、物利用度 又如：氨苄西林又如：氨苄西林 匹氨西林，仑氨西林匹氨西林，仑氨西林（p33)p33)现在学习的是第56页，共64页5.5.改善药物的溶解性改善药物的溶解性改善药物的溶解性改善药物的溶解性n n扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。n n盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。痛和癌症疼痛
36、效果好。痛和癌症疼痛效果好。痛和癌症疼痛效果好。现在学习的是第57页，共64页6.降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用 减小对胃肠道制激性减小对胃肠道制激性减小对胃肠道制激性减小对胃肠道制激性 又如抗肿瘤药：美法仑又如抗肿瘤药：美法仑又如抗肿瘤药：美法仑又如抗肿瘤药：美法仑 氮甲氮甲氮甲氮甲 现在学习的是第58页，共64页7.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受人容易接受现在学习的是第59页，共64页 四、软药和硬药四、软药和硬药n n软药软药软药软药是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，是一类本身
37、具有治疗作用的药物，在体内作用后，是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。性的化合物。性的化合物。性的化合物。n n软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；治疗指数；可以避免体内产生活性的
38、代谢产物；治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。到简化。到简化。到简化。现在学习的是第60页，共64页软药的实例软药的实例现在学习的是第61页，共64页n n硬药硬药是指是指在体内不能被代谢，直接从胆汁在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。经过多步氧化或其它反应而失活的药物。n n由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从由于
39、硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。生物体内消除。现在学习的是第62页，共64页硬药的实例硬药的实例n n前列地尔，前列地尔，前列地尔，前列地尔，1515羟基易在体内氧化成酮基而失活。羟基易在体内氧化成酮基而失活。羟基易在体内氧化成酮基而失活。羟基易在体内氧化成酮基而失活。将将将将C C1515羟基移到羟基移到羟基移到羟基移到C C1616，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。延长，而且口服有效。延长，而且口服有效。延长，而且口服有效。现在学习的是第63页，共64页前药和软药的区别？前药和软药的区别？前药前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。软药软药：本身有活性，代谢后失活，迅速排出：本身有活性，代谢后失活，迅速排出 体外。体外。现在学习的是第64页，共64页