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1、1重症肌无力Myasthenia Gravis郭继强郭继强新乡医学院免疫学教研室新乡医学院免疫学教研室2001 免疫学信息网 http:/2概 述2001 免疫学信息网 http:/定定 义义n 重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）介导的介导的,细胞免疫依赖的及细胞免疫依赖的及补体参与的一种神经一肌肉接头补体参与的一种神经一肌肉接头（NMJ）处传递障碍的自身免疫性疾病，处传递障碍的自身免疫性疾病，病变主要累及病变主要累及 NMJ突触后膜上乙酰胆碱突触后膜上乙酰胆碱受体受体(acetylcholine receptor,AchR)。32001 免疫学信息网
2、http:/4n任何年龄组均可发病女性多于男性任何年龄组均可发病女性多于男性n多起病隐袭，首发症状多为一侧或双侧多起病隐袭，首发症状多为一侧或双侧眼外肌麻痹眼外肌麻痹n主要临床特征是受累肌肉呈病态疲劳，主要临床特征是受累肌肉呈病态疲劳，n晨轻暮重晨轻暮重n呼吸肌、隔肌受累可出现咳嗽无力、呼呼吸肌、隔肌受累可出现咳嗽无力、呼吸困难吸困难临床表现临床表现2001 免疫学信息网 http:/5 肌肉本身的变化不是很明显。肌肉本身的变化不是很明显。50%的的病例肌肉有淋巴细胞浸润，灶性肌坏死。病例肌肉有淋巴细胞浸润，灶性肌坏死。最突出的改变在最突出的改变在神经肌接头处，电镜下神经肌接头处，电镜下见突触
3、后膜皱摺减少，突触后膜平坦，突见突触后膜皱摺减少，突触后膜平坦，突触间隙增宽。触间隙增宽。nMG病理学改变病理学改变2001 免疫学信息网 http:/6nOsserman分型分型nI型：眼肌型（型：眼肌型（1520）n IIA型：轻度全身型（型：轻度全身型（30）n IIB型：中度全身型（型：中度全身型（25）nIII型：重症急进型（型：重症急进型（15）n IV型：迟发重症型（型：迟发重症型（10）临床分型临床分型2001 免疫学信息网 http:/7（1）青少年型和成人型）青少年型和成人型 常见常见（2）新生儿）新生儿 MG 母母 婴婴（3）先天性）先天性MG 遗传遗传（4）药源性）药源
4、性MG 氨基糖苷类药氨基糖苷类药其他分型其他分型2001 免疫学信息网 http:/8MG流行病学流行病学欧美发病率欧美发病率5-12.5/10万人，患病率万人，患病率50/10万人。万人。各年龄组均可发病，各年龄组均可发病，我国及日本，儿童发病率高于欧美，占总数的我国及日本，儿童发病率高于欧美，占总数的15-20%。很少发现家族性患者。很少发现家族性患者。40岁以前发病者，女性显著多于男性，约岁以前发病者，女性显著多于男性，约3：1。40岁以后发病者，男性居多，其中伴有胸腺瘤的岁以后发病者，男性居多，其中伴有胸腺瘤的比例较高。比例较高。2001 免疫学信息网 http:/9MG发病机制发病机
5、制 由由于于神神经经一一肌肌肉肉接接头头处处神神经经递递质质传传递递受受阻阻，引起肌肉运动障碍。引起肌肉运动障碍。2001 免疫学信息网 http:/10肌膜的终板肌膜的终板突触后膜突触后膜神经神经-骨骼肌接头（突触）的构成骨骼肌接头（突触）的构成神经末端神经末端-突触前膜突触前膜突触间隙突触间隙递质递质2001 免疫学信息网 http:/AP传导至末梢突触前膜传导至末梢突触前膜Ca2+内流内流囊泡释放乙酰胆碱（囊泡释放乙酰胆碱（Ach）Ach扩散与后膜（终板）扩散与后膜（终板）Ach受体结合受体结合AchE水水解解AchNa+内流内流,K+外外流，膜去极化流，膜去极化终板电位终板电位肌浆网肌
6、浆网Ca2+释放释放兴奋兴奋-收缩偶联收缩偶联量子释放量子释放肌纤维收缩肌纤维收缩2001 免疫学信息网 http:/122001 免疫学信息网 http:/13 MG是人类疾病中研究的最清楚的自身免是人类疾病中研究的最清楚的自身免疫病，抗原为乙酰胆碱受体疫病，抗原为乙酰胆碱受体(AchR)，致病性，致病性抗体为乙酰胆碱受体抗体抗体为乙酰胆碱受体抗体(AchRAb)，靶器官，靶器官为神经肌肉接头为神经肌肉接头。MG的免疫病理的免疫病理2001 免疫学信息网 http:/14胆碱胆碱乙酰乙酰辅酶辅酶A胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶ATP乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱酯酶胆碱酯酶胆碱胆碱乙酸乙酸乙酰胆碱的合成与储
7、存在运动神经末梢内进行乙酰胆碱的合成与储存在运动神经末梢内进行.当兴奋传导到运动神经末梢时当兴奋传导到运动神经末梢时,乙酰胆碱释放乙酰胆碱释放.乙酰胆碱代谢乙酰胆碱代谢2001 免疫学信息网 http:/15 乙酰胆碱受乙酰胆碱受体：跨膜糖蛋白，体：跨膜糖蛋白，5个亚单位组成，个亚单位组成，一个受体能结合一个受体能结合2个个Ach分子。结分子。结合后通道开放，合后通道开放，引起钠内流和钾引起钠内流和钾外流外流。乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体2001 免疫学信息网 http:/16MG相关自身抗体相关自身抗体2001 免疫学信息网 http:/171.封闭抗体的作用，阻断Ach与 AchR的结合，是产
8、生症状的因素之一，但非主要因素。AchR抗体抗体2001 免疫学信息网 http:/182.加速加速AchR的降解的降解 MG患者患者AchR的降解速度明显高于正常人。的降解速度明显高于正常人。2001 免疫学信息网 http:/19 3.补体介导的溶解机制，免疫电镜发现突补体介导的溶解机制，免疫电镜发现突触后膜有触后膜有C3、C9及免疫复合物的沉积，破坏了及免疫复合物的沉积，破坏了突触后膜引起突触后膜引起AchR绝对数目的减少。绝对数目的减少。2001 免疫学信息网 http:/C9C9的效应机制的效应机制 C9C9使胞膜水、使胞膜水、离子内流，导离子内流，导致细胞膨胀溶致细胞膨胀溶解。解。
9、2001 免疫学信息网 http:/21 补体损伤致运动终版纵管减补体损伤致运动终版纵管减少，少，AchR分布减少。分布减少。2001 免疫学信息网 http:/22约80%MS患者血清AchR抗体阳性 -Seropositive SPMGAchR抗体诊断价值抗体诊断价值约20%MS患者血清AchR抗体阴性 -Seronegative SNMGMG患者治疗后血清AchR抗体水平可下降AchR抗体水平与MG疾病程度无明显相关2001 免疫学信息网 http:/23肌肉特异性激酶抗体肌肉特异性激酶抗体（anti-MuSK Ab）2001 免疫学信息网 http:/24 1.anti-MuSK Ab
10、结合结合MuSK后抑制后抑制AchR聚集聚集相关蛋白：肌管相关蛋白相关蛋白：肌管相关蛋白MASC、膜连蛋白、膜连蛋白RTAL、层黏连蛋白受体、层黏连蛋白受体Laminin2001 免疫学信息网 http:/25 2.anti-MuSK Ab结合结合MuSK后促进后促进MuSK的的内化，抑制内化，抑制AchR的聚集。的聚集。2001 免疫学信息网 http:/26 1.70%SNMG患者患者MuSKAb 阳性。阳性。2.MuSKAb 阳性患者通常急性或阳性患者通常急性或亚急性起病。亚急性起病。3.青年人较多，女性较多。青年人较多，女性较多。MuSK抗体临床意义抗体临床意义2001 免疫学信息网
11、http:/27抗连接素抗体抗连接素抗体（anti-Titin Ab）2001 免疫学信息网 http:/28 Titin作用：稳定肌纤维的结构，作用：稳定肌纤维的结构，提高肌肉的张力和恢复力提高肌肉的张力和恢复力2001 免疫学信息网 http:/29连接素抗原连接素抗原1.MGT-30：Titin 的主要免疫原性区域(MIR)位于肌小结A、I带之间。（早期MGT出现抗体）2.I带抗原：位于肌小结I带。（晚期MGT出现抗体）2001 免疫学信息网 http:/30 anti-Titin抗体与抗体与Titin抗原有高度抗原有高度亲和力，二者结合后可直接损伤肌肉的亲和力，二者结合后可直接损伤肌肉
12、的收缩功能，或通过激活补体引起肌细胞收缩功能，或通过激活补体引起肌细胞损伤。损伤。心肌存在心肌存在Titin抗原，交叉反应使抗原，交叉反应使anti-Titin抗体损伤心肌。抗体损伤心肌。2001 免疫学信息网 http:/31Titin抗体诊断价值抗体诊断价值约85%MGT（MG合并胸腺瘤）患者血清Titin抗体阳性。部分晚期MG患者血清Titin抗体阳性。2001 免疫学信息网 http:/32其他抗体其他抗体雷诺丁敏感通道抗体（雷诺丁敏感通道抗体（anti-RyR Ab）乙酰胆碱酯酶抗体（乙酰胆碱酯酶抗体（anti-AchE Ab）突触前膜抗体（突触前膜抗体（PsmAb）抗细胞因子抗体抗
13、细胞因子抗体2001 免疫学信息网 http:/33自身抗体如何产生？自身抗体如何产生？抗体抗体B细胞细胞T细胞细胞胸腺胸腺2001 免疫学信息网 http:/34重症肌无力是重症肌无力是T T细胞依赖的自体免疫疾病细胞依赖的自体免疫疾病 *80%重症肌无力病人伴有胸腺异常。重症肌无力病人伴有胸腺异常。*33%-75%胸腺瘤病例有重症肌无力现象胸腺瘤病例有重症肌无力现象 *重重症症肌肌无无力力患患者者周周围围血血中中存存在在高高度度优优势势的的AchR特异性特异性T T淋巴细胞。淋巴细胞。胸腺与胸腺与MG2001 免疫学信息网 http:/35胸腺与胸腺与MGMGT（tumor）：MG伴发胸腺
14、肿瘤伴发胸腺肿瘤MGH（hyperplasia）：）：MG伴发胸腺增生伴发胸腺增生MGA（atrophy）：）：MG伴发胸腺萎缩伴发胸腺萎缩2001 免疫学信息网 http:/36 胸腺中枢耐受功能缺陷，致自身反应性T细胞的出现是引起MG的重要原因。胸腺中的MG相关抗原：胸腺与胸腺与MG抗原抗原 胸腺瘤或胸腺病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，表达AChR亚基，于是启动自身免疫。2001 免疫学信息网 http:/37 胸腺上皮细胞（肌样上皮细胞）表胸腺上皮细胞（肌样上皮细胞）表达达AchR、Titin（胸腺瘤）抗原或其抗（胸腺瘤）抗原或其抗原表位原表位。胸腺与胸腺与MG抗原抗
15、原2001 免疫学信息网 http:/胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞（正常）（正常）CD4-CD8-T cellCD4+CD8+T cellCD4+CD8-T cellCD4-CD8+T cellMHCIIMHCI胸腺DC排除自身反应性T细胞成熟2001 免疫学信息网 http:/胸腺上皮细胞（异常）（异常）CD4-CD8-T cellCD4+CD8+T cellCD4+CD8-T cellCD4-CD8+T cell胸腺DC排除自身反应性T细胞成熟成熟异常分泌胸腺素、异常分泌胸腺素、胸腺生成素胸腺生成素成熟成熟胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞2001 免疫学信息网 http:/40AchR反应
16、性反应性T细胞凋亡细胞凋亡CD28第第1信号信号第第2信号信号AchR抗原抗原FasLFasDCT细胞细胞正常胸腺正常胸腺DC B7低表达低表达2001 免疫学信息网 http:/41异常胸腺异常胸腺DC高高表达表达B7AchR反应性反应性T细胞活化细胞活化CD28B7第第1信号信号第第2信号信号AchR抗原抗原FasLFas2001 免疫学信息网 http:/421.FasFasL表达异常：胸腺DC低表达FasL，或胸腺T细胞低表达Fas可导致自身反应性 T细胞存活。2.Bcl-2表达异常：胸腺T细胞高表达Bcl-2可导致自身反应性 T细胞存活。凋亡相关分子表达异常凋亡相关分子表达异常200
17、1 免疫学信息网 http:/43B细胞进入胸腺内形成生发中心细胞进入胸腺内形成生发中心2001 免疫学信息网 http:/44Ag：胸腺肌样细胞表达AchR亚基辅助刺激信号：B细胞CD40-T细胞CD40L细胞因子：Th1/Th2细胞分泌IL-4、IFN-B细胞细胞 浆细胞浆细胞 抗体抗体 胸腺是产生胸腺是产生AchR抗体的重要场所，抗体的重要场所，但不是唯一场所。但不是唯一场所。2001 免疫学信息网 http:/45 2001 免疫学信息网 http:/46重症肌无力的治疗重症肌无力的治疗2001 免疫学信息网 http:/47免疫抑制剂疗法免疫抑制剂疗法1.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素
18、2.硫唑嘌呤硫唑嘌呤3.环磷酰胺环磷酰胺4.环孢菌素环孢菌素A2001 免疫学信息网 http:/48免疫球蛋白疗法免疫球蛋白疗法 静脉注射静脉注射IgG治疗治疗MG、多发性硬化、格、多发性硬化、格林林-巴利综合征等神经系统自身免疫性疾病。巴利综合征等神经系统自身免疫性疾病。机制：机制：1.中和自身抗体及调节自身反应性中和自身抗体及调节自身反应性B 细胞细胞克隆克隆2001 免疫学信息网 http:/49AchRAchR 抗体抗体独型特抗体中和独型特抗体中和AchR抗体抗体2001 免疫学信息网 http:/50独型特抗体阻滞独型特抗体阻滞B细胞产生细胞产生AchR抗体抗体2001 免疫学信息
19、网 http:/2.诱导抗炎性细胞因子生成诱导抗炎性细胞因子生成2001 免疫学信息网 http:/IL-1、IL-6、IL-12IFN IFN RCD40LCD40ThTh细胞细胞活化活化M M自身反应自身反应T、B细胞活化细胞活化自身抗体自身抗体2001 免疫学信息网 http:/IL-10、TGF-IFN CD40LThTh细胞细胞IFN RCD40M M自身反应自身反应T、B细胞抑制细胞抑制减少抗体减少抗体M M处免疫处免疫抑制状态抑制状态2001 免疫学信息网 http:/543.减轻补体介导的损伤减轻补体介导的损伤IgG+Ag凝聚凝聚IgA经典途径经典途径旁路途径旁路途径激活补体激
20、活补体消耗补体、消耗补体、转移补体攻击目标转移补体攻击目标2001 免疫学信息网 http:/554.其他作用其他作用抑制T、B淋巴细胞增殖促进树突状细胞的免疫耐受功能促进神经损伤的修复抗感染2001 免疫学信息网 http:/56 DALA KAS 等（Neurology,1997）研究发现,静脉注射IgG后MG病人症状改善达到75%左右,症状改善在使用后310 d 出现,可持续30 d。2001 免疫学信息网 http:/57血浆交换疗法血浆交换疗法1.清除作用:通过清除患者血浆中的病理性物质;2.补充作用:经过血浆置换,补充体内缺乏的物质,如凝血因子、抗体等;3.免疫调节作用:血浆置换可
21、调节细胞因子,促进体内T 细胞亚群恢复正常比例。2001 免疫学信息网 http:/58抗抗CD4 抗体阻断抗体阻断疗法疗法APCT细胞活化细胞活化CD28B7第第1信号信号第第2信号信号CD42001 免疫学信息网 http:/59抗抗CD4 抗体阻断抗体阻断疗法疗法APCB7CD28第第1信号信号第第2信号信号CD4MHCTCR2001 免疫学信息网 http:/60T 细胞疫苗细胞疫苗 接种接种疗法疗法AchR T细胞细胞凋亡凋亡T细胞细胞AchR T细胞细胞TCR（Ag）抗体抗体2001 免疫学信息网 http:/61 新斯的明、吡啶新斯的明等。新斯的明、吡啶新斯的明等。抑制胆碱酯酶活性，提高抑制胆碱酯酶活性，提高Ach半衰期。半衰期。提高突触后膜提高突触后膜AchR兴奋性。兴奋性。抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药疗法疗法2001 免疫学信息网 http:/62胸腺切除疗法胸腺切除疗法 清除乙酰胆碱受体抗原；清除乙酰胆碱受体特异性T细胞；清除乙酰胆碱受体抗体的产生。2001 免疫学信息网 http:/63小小 结结1.MG的概念2.MG相关的抗体与抗原3.MG的免疫学治疗