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1、神神经经科学科学进进展展神经退行性疾病的分类神经退行性疾病的分类神经退行性疾病按其表现出的症状大致可分为两类：1.共济失调 ataxia（运动障碍）2.痴呆 dementia（认知障碍）共济失调共济失调 共济失调是由于神经系统内控制运动的部位发生异常，使得机体无法协调一致地控制肌肉活动，完成正常的运动。由于中枢神经系统中对机体运动的控制是由多个部位协调完成，但又各有侧重，因此发生在不同部位的病变所引发的共济失调表现既有所相似，也有所不同。http:/www.dinf.ne.jp/doc/english/global/david/dwe002/dwe002g/dwe00211g18.gif痴呆痴
2、呆 痴呆是由于中枢神经系统中控制认知的部位发生异常而引起的渐进式的认知障碍，病人表现出记忆、注意力、语言、解决问题能力等等的逐渐丧失，以及在后期表现出来的对时间、地点、自身认识等缺乏判断力的症状。造成神经退行性疾病的原因造成神经退行性疾病的原因 目前对于绝大多数神经退行性疾病的发病原因还不清楚。由于神经退行性疾病是神经细胞异常死亡而造成。而神经细胞数量巨大，需要众多神经细胞共同完成一项功能，因此只有当神经细胞死亡数量达到一定时，才会表现出病理症状。因此年龄的增长是神经退行性疾病发生的最重要的风险因子。参与神经退行性疾病的因素参与神经退行性疾病的因素 遗传和环境因素在不同神经退行性疾病发生中分别
3、起重要作用。遗传因素作用遗传因素作用常染色体显性遗传：如Huntingtons disease;常染色体隐性遗传：如某些familial spastic paraparesis;X染色体相关遗传：如spinal and bulbar muscular atrophy;母系遗传：如mitochondrial Leber optic neuropathy.遗传和环境因素都有作用遗传和环境因素都有作用在某些疾病如老年性痴呆、帕金森 病中，大多数病例为散发性的，而约有10%表现为家族性遗传。环境因素作用环境因素作用一些神经退行性疾病与遗传因素关系很小。而存在于环境中的致病因素可能是引发疾病的原因。这些
4、疾病通常表现出时间或地理上的特征。例如曾经在关岛流行的PD-ALS complex 很可能是由于病人吃了当地一种苏铁植物，吸收了其中所带有的一种毒素所致。常见神经退行性疾病的共同特征常见神经退行性疾病的共同特征蛋白聚集蛋白聚集Ross&Poirier,Nat Med 2004,10:S10.老年性痴呆老年性痴呆 老年性痴呆（又称阿尔茨海默病 Alzheimers disease,AD），是一种最普遍的、与年龄密切相关的神经退行性痴呆疾病（约占60-70%），患者表现出记忆减退，认识障碍，人格改变等症状。后期病人生活无法自理，最终死亡。老年性痴呆的研究历史老年性痴呆的研究历史1901年，德国心理
5、医生Alois Alzheimer鉴定了一名50岁的患者Auguste D，并对其跟踪研究，直到1906年患者死亡。由于Alzheimer医生首先对这一疾病进行了详细报导，因此命名为Alzheimers disease(AD).Dr.Alois AlzheimerAuguste D 美国在65岁以上人群中约有10%，85岁以上人群中约有30-50%患有AD。美国每年花费在AD上的费用（包括直接和间接费用）高达1000亿美元。来源：中国来源：中国20112011年人口普查数据年人口普查数据超过一亿超过一亿超过超过10001000万万ADAD患者患者老年性痴呆的现状老年性痴呆的现状导致导致ADAD
6、的因素的因素年龄：年龄：年龄是导致AD的最关键因素，65岁以上的人群中有约10的人，85岁以上的人群中有约30-50的人患有此病。遗传：遗传：除年龄外，一部分AD(10%)也与常染色体显性遗传相关，某些携带致病基因的人群在30或40岁之前就会发病。此类AD可在家族内遗传，故又称家族性AD（Familiar AD,FAD）。发生在APP,presenilin 1 和 presenilin 2 基因上的突变导致早发性AD(65岁)相关，其中ApoE4会促发AD发生，而ApoE2具有保护作用。环境：环境：绝大多数AD为散发性的，无家庭遗传背景。引起AD的环境因素还不清楚，有多方面的可能性，如铝金属污
7、染、单纯疱疹病毒感染、头部创伤等。AD 病理的发展变化病理的发展变化（海马（海马-皮层皮层-大脑其它部位）大脑其它部位）From www.alz.org海马海马AD AD 大脑病理大脑病理From www.alz.orgADAD的两个重要病理学特征的两个重要病理学特征1.神经元细胞外由-淀粉蛋白（-amyloid,A）聚合形成的不可溶淀粉蛋白纤维所组成的细胞外淀粉样斑（amyloid plaques）。2.神经元细胞内由高度磷酸化的微管结合蛋白tau所聚合形成的神经元内纤维缠结(neurofibrillar tangles,NFTs)-amyloid(A40/42)Neuritic Plaqu
8、esNeurofibrillary TanglesHyperphosphorylated Tau(microtubule-binding protein)Intraneuronal“Extracellular”Hallmark of Alzheimers disease(AD)AD的细胞与分子致病机理的细胞与分子致病机理-淀粉蛋白淀粉蛋白 A A级联假说级联假说 A具有细胞毒性，在体外用A处理细胞，以及将A注射到老鼠的大脑中都会引起细胞死亡，因此A的过量生成被认为是导致AD的一个主要原因。Golde 2003,J Clin Invest 111:11.-amyloid production f
9、rom amyloid precursor protein(APP)NCA 1 11-secretase(BACE)CTFA 3kD A 11/1740/42140/42-amyloidAmyloidogenicOligomerizationToxic-secretase17sAPP CTFNon-amyloidogenic40 42-secretaseP83 AICDcaspasecaspaseA 42/A 40 的比例增加是引起的比例增加是引起A 聚集的关键因聚集的关键因素素 所有研究过的与FAD相关的突变（APP和presenilin突变）都无一例外地增加了A总量和/或A42/A40的比
10、例。A42 的疏水性比A40强，可能提供了A聚集起始的种子。Robner et al.2006,Prog Neurobiol 79:95I:isoleucine 异亮氨酸异亮氨酸A:alanine 丙胺酸丙胺酸APP FAD突变突变From www.alzforum.orgAPP 保护性突变保护性突变A673T突变突变携带者患携带者患AD的几率显的几率显著降低。细胞实验显著降低。细胞实验显示突变示突变APP生成生成A 的水平比野生的水平比野生APP的的低低40%（Nature 2012）唐氏综合症（唐氏综合症（Downs syndrome,DS）DS是在1866年由英国医生唐约翰朗顿（John
11、 Langdon Down）首次报道。患者表现出发育缺陷、残废等畸形和学习障碍、智能障碍等。1959年，法国遗传学家杰罗姆勒琼(Jerome LeJeune)发现唐氏综合症是由人的第21对染色体的三体变异造成，因此又称21三体综合症。高龄初产妇会加剧婴儿患有DS的风险。在20到24岁之间，患病率为1/1490，40岁为1/106，49岁为1/11。原因是随着产妇年龄的增加卵子形成过程中会引起染色体不分离现象的増加。偶尔也有多余的染色体来自父亲一方的情况。Downs syndrome(Trisomy 21)http:/www.biotechnologyonline.gov.au/images/c
12、ontentpages/trisomy21.jpghttp:/fig.cox.miami.edu/cmallery/150/mendel/c15x11nondisjunction.jpgDS与与AD的相似性及内在原因的相似性及内在原因 DS患者在后期都会表现出AD的病理症状包括A淀粉样斑和tau神经纤维缠结等，以及记忆丧失、人格变化等症状，表明这两种疾病的发病机理上存在着共同性。由于DS患者多了一条21号染色体，因此该染色体上的蛋白编码基因以及非编码RNA基因等的过度表达，是导致疾病的原因。而APP正好位于第21号染色体，提供了APP参与AD和DS的证据。但其它21号染色体上的基因是否及如何参
13、与AD/DS，有待于进一步研究。其它其它21号染色体基因参与疾病的研究发现号染色体基因参与疾病的研究发现-miR-155/C/EBP/SNX27通路通路（神经科学研究所最新发现Nat Med,2013）-分泌酶在细胞膜上水解分泌酶在细胞膜上水解APPAPP -分泌酶的活性主要集中在细胞膜上。APP在细胞膜上被-分泌酶水解后，其胞外可溶性片段sAPP直接分泌到细胞外间质。sAPP具有神经保护的功能。由于-分泌酶的切割位点位于A的16和17氨基酸之间，因此CTF进一步被-分泌酶水解所生成的p83片段不具有致病性。通过对不同蛋白酶抑制剂对sAPP生成影响的研究表明-分泌酶是一种金属蛋白酶(metal
14、loprotease)。ADAM蛋白家族的几个成员，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-,TACE,或ADAM17),ADAM10,ADAM9等，都具有-分泌酶的特性。最近的研究提示-分泌酶的活性可能不仅是来自于单个蛋白，而且来自于几个蛋白的共同作用。sAPP 具有神经保护的功能具有神经保护的功能 sAPP在神经细胞存活中起重要作用，保护神经细胞防御兴奋毒性刺激。sAPP还可以抑制因胁迫诱导引起的CDK5活性，以及因此导致的tau蛋白磷酸化。Han et al.J neurosci 2005,25:11542-分泌酶水解分泌酶水解APPAPP引发引发AA产生产生 -分泌
15、酶(也称BACE1)是I型跨膜天冬氨蛋白酶。BACE1主要位于酸性的细胞器如内吞体(endosome),反式高尔基体网络(trans-Golgi network,TGN)等。纯化的BACE1在酸性条件下活力最大。在细胞中过度表达BACE1会增加APP的CTF，降低sAPP的分泌。在一些散发性AD中发现BACE1的活性增加。在转基因小鼠研究中发现，将BACE1完全敲除后，这些转基因小鼠没有A产生，但小鼠仍然健康存活，表型正常。这一结果为通过抑制BACE1的活性来降低A，从而治疗AD提供了直接的动物模型证据。但最近研究显示BACE1敲除的小鼠其周围神经的髓鞘变薄，而对疼痛的敏感性增加以及攀爬握力减
16、弱。提示将BACE1作为治疗靶点也可能有一定副作用。-分泌酶水解产生分泌酶水解产生AA和和AICD(APP intracellular domain)AICD(APP intracellular domain)-分泌酶是高分子量的复合体，包括至少四个跨膜蛋白：早老素（Presenilins，PSs），nicastrin,APH1和PEN-2。-分泌酶对的水解产生A和AICD(APP intracellular domain)。NicastrinPEN-2LumenCytosol-secretase 是一个高分子量的蛋白复合体是一个高分子量的蛋白复合体Presenilin NTFCTFPS1PS
17、2Mutations associated with FADAPH-1APH-1a(S,L)APH-1b(APH-1c)Presenilin 1 突变突变Vetrivel et al.Mol Neurodegen 2006,1:4.Presenilin 2 突变突变From www.alzforum.orgZhang et al.JBC 2004,280：17020-分泌酶的各组分之间存在相互调控的作用分泌酶的各组分之间存在相互调控的作用 -分泌酶中任一组分的缺失都会影响到其它组分的稳定性和/或其在细胞内的转运。-分泌酶的其它底物分泌酶的其它底物 -分泌酶的底物除了APP以外，还包括Notch
18、，低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein,LRP)，钙粘着蛋白(cadherin)，p75 神经营养蛋白(neurotrophin)受体(p75NTR)等等。-分泌酶对这些蛋白的处理有着非常重要的生理学功能，例如Notch信号转导在生长发育中起着极为关键的作用。Notch被-分泌酶水解后生成的细胞膜内片段NICD(Notch intracellular domain)可以进入细胞核，参与转录调节，在发育过程中起着非常重要的作用。而其它底物被-分泌酶水解后生成的细胞膜内片段也可能具有类似功能。AICDAICD的功
19、能的功能 由于AICD的产生与NICD的生成过程非常相似，AICD有可能像NICD一样参与基因的转录调控。近年来的一些报道表明 AICD可以调控包括GSK3,KAI1,脑啡肽（neprilysin），BACE（-分泌酶），APP自身以及EGFR等多个蛋白的基因转录。Zhang et al.PNAS 2007,104:10613.早老素早老素presenilinpresenilin的其他一些生理功能的其他一些生理功能 除了-分泌酶活性外，许多报道表明PS还可能介导其它生理功能，而其中某些功能会被与FAD相关的PSs突变所影响。如：Wnt信号/细胞黏连（通过-catenin），钙离子平衡，神经突触
20、生长，细胞凋亡，细胞内蛋白质转运，肿瘤发生。与与早老素相关的其他因子早老素相关的其他因子Vetrivel et al.Mol Neurodegen 2006,1:4.Mahley&Rall,2000,Annu Rev Genomics Hum Genet,01:507阿朴脂蛋白阿朴脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)ApoE是极低密度脂蛋白VLDLs的一个重要成分，通过受体介导，引导细胞将VLDLs内吞。ApoE有3个常见的等位基因ApoE2，ApoE3，和ApoE4。阿朴脂蛋白阿朴脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)E(apolipoprotein E,A
21、poE)与与ADAD 统计研究显示ApoE4会促发AD发生，而ApoE2具有保护作用。ApoE4促发AD的内在机理还不清楚，初步研究显示ApoE可以与A结合，介导A被细胞内吞降解。100100Non Alzheimer Cases Non Alzheimer Cases(%of total)(%of total)0 ApoE41 ApoE42 ApoE46060808040402020Age at Onset(years)ApoE4 ApoE4 降低降低降低降低ADAD的发病年龄的发病年龄的发病年龄的发病年龄6060707080809090 ADAD的另外一个病理学特征：神经元内的纤维缠结的另
22、外一个病理学特征：神经元内的纤维缠结 神经元内的纤维缠结是由大量的成对螺旋纤维细丝(paired helical filaments,PHFs)所组成。PHFs由细胞内的微管(microtubule)相关蛋白tau被过度磷酸化后，在细胞内不可溶，稳定存在并聚合而形成。神经细胞中有6种tau的同源异构体，其差异在于氨基端两个多肽片段的插入与否以及羧基端微管结合区域数目的不同(3R或4R)。正常情况下3R与4R的比例为1：1。而在AD病人中4R的比重明显升高。352381410383412441ABCDEF微管结合区域微管结合区域 氨基端插入区氨基端插入区1氨基端插入区氨基端插入区2NC插入序列插
23、入序列tau的的6种同功型结构示意种同功型结构示意 3R4Rtautau的生理功能的生理功能 tau蛋白通过其羧基端的微管结合区域与微管结合，在微管聚合中发挥稳定微管的作用，这对于神经元突起（neurite）的生成和维持是极为重要的。而tau的氨基端插入区可以形成伸展区，从微管表面自由伸展，与其它微管相关蛋白，细胞器和神经元细胞膜等相作用。此外，tau还可以和血影蛋白(spectrin)以及肌动蛋白纤维(actin filaments)结合，影响微管的结构动态。tautau的磷酸化的磷酸化 tau的丝氨酸和苏氨酸残基可以被磷酸化。正常的tau磷酸化是细胞所必需的。tau的磷酸化/去磷酸化在微管
24、聚合中发挥作用。与磷酸化tau相比，去磷酸化的tau更易于结合微管，促进它们的聚合，而磷酸化的tau则降低了它和微管的结合。tau的磷酸化被认为是由激酶和磷酸酶之间的平衡来动态调节的。二者的平衡决定了tau磷酸化的时间和持续性，以及磷酸化的特定位点。Tau 的磷酸化位点的磷酸化位点tautau的病理功能的病理功能 当tau被过度磷酸化时，就无法有效地与微管结合。一方面，这些过度磷酸化的tau可以被降解。另一方面，过度磷酸化的tau更易于聚合，在细胞内形成不可溶的纤维缠结，从而损害了神经元细胞的正常生理学功能，造成神经疾病，称为tau疾病(tauopathy)，其中包括AD。TauTau在病理下
25、的磷酸化在病理下的磷酸化/去磷酸化去磷酸化 参与tau磷酸化的激酶(kinase)有多种，但在与AD相关的tau磷酸化中，GSK3和CDK5起着关键作用。研究表明在具有高活性的CDK5和GSK3，从而引起tau过度磷酸化的神经元中，它们对于神经毒性的刺激更为敏感，如氧化应激(oxidative stress)，谷氨酸和A刺激等。另一方面，tau可以被磷酸酶(phosphatase)去磷酸化，如PP1，PP2A，PP2B和PP2C。tau的去磷酸化在tau相关疾病中也可能具有重要作用。比如在表达负显性(dominant negative)的PP2A的转基因老鼠中，降低PP2A水平导致tau的聚集
26、，而PP2A水平在人AD患者中也降低了。PP P P PP P P PP P P PPPPPPP微微 管管 激酶磷酸酶寡聚解聚?交叉连接PHFsUPS 降解 tau的磷酸化的磷酸化/去磷酸化对去磷酸化对tau与微管结合和与微管结合和tau聚合的作用聚合的作用 Tau疾病疾病 除了AD以外，还有其他一些神经退行性疾病也在病理特征上表现出细胞内有tau蛋白的聚集，这类疾病统称为tau疾病。Higuchi et al.Tau protein and tauopathy in Neuropsychopharmacology:The Fifth Generation of Progress.(Edite
27、d by Davis et al.),American College of Neuropsychopharmacology 2002.Tau疾病中引起疾病中引起tau聚合的可能因素聚合的可能因素 Ballatore et al.Nat Rev Neurosci,2007,TauTau突变引起突变引起FTDP-17FTDP-17 与17号染色体相关的前颞叶痴呆及帕金森症(Frontotemporal dementia with parkinsonism-linked to chromosome-17,FTDP-17)，是一种由于脑部皮层的前叶和颞叶部位神经细胞异常而引起的早发性痴呆疾病。病人通
28、常在40-60岁发病，表现为运动异常、语言障碍等。FTDP-17病人在病理上都表现有过度磷酸化的tau聚集形成的内涵体。发生在tau基因上的突变被发现会导致FTDP-17。目前已有超过30个tau突变被发现与家族遗传性FTDP-17相关。Tau突变引起FTDP-17的可能原因有：1.Tau突变使得tau更易于纤维化发生聚合；2.突变的tau蛋白更易于磷酸化，而不容易去硫酸化；3.Tau突变损害了tau与微管的结合能力，使更多的tau游离在细胞质中；4.Tau突变引起异常拼接，影响了3R与4Rtau的1：1比例，造成4Rtau在绝大多数情况下比例明显升高。AD的诊断的诊断1.疾病历史；2.痴呆测
29、试；3.实验室检查；4.脑部扫描。http:/www.health-care-information.org/clip_image002.jpgAD的现有治疗药物的现有治疗药物生产商生产商药品名药品名美国辉瑞、日本卫材多奈哌齐 Donepezil（Aricept,安理申）瑞士诺华卡巴拉汀 Rivastigmine（Exelon艾斯能）美国强生加兰他敏 Galanthamine（Razadyne）美国森林制药盐酸他克林 Tacrine（Cognex）中国石杉碱甲 Huperzine-A美国森林制药和丹麦灵北 盐酸美金刚 Memantine（Namenda）前面前面5种药物针对乙酰胆碱酯酶，促进神
30、经递质乙酰胆碱的种药物针对乙酰胆碱酯酶，促进神经递质乙酰胆碱的水平。水平。美金刚抑制神经递质美金刚抑制神经递质NMDA受体的活性。受体的活性。新型新型AD药物的开发药物的开发1.抑制抑制A(1)-分泌酶抑制剂：临床实验中，潜在副作用还不清楚。(2)-分泌酶抑制剂：临床实验显示副作用，抑制了对其他重要底物的水解。寻求特异性影响对于APP水解的modulators。(3)A疫苗：诱导病人自身产生A抗体，清除A。需要避免产生其他不良免疫反应。2.乙酰胆碱受体激活乙酰胆碱受体激活特异性针对与记忆相关的乙酰胆碱受体，如M1 muscarinic receptor agonist。共同问题：目前AD患者被确诊给药时为时已晚！AD的早期诊断的早期诊断-有效治疗的关键有效治疗的关键1.风险预测：风险预测：FAD相关突变的检测、ApoE的基因型鉴定等。2.脑脊液成分分析：脑脊液成分分析：早期AD患者中tau/p-tau的水平明显增加，而A42的水平明显降低。3.血液分析：血液分析：A、A 抗体的检测等。AD的动物模型的动物模型1.APP转基因小鼠；2.Tau转基因小鼠；3.APP/PS1共转基因小鼠；4.APP/PS1/tau三转基因小鼠。此此课课件下件下载载可自行可自行编辑编辑修改，修改，仅仅供参考！供参考！感感谢谢您的支持，我您的支持，我们们努力做得更好！努力做得更好！谢谢谢谢