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1、 高血糖高血糖 与心血管疾病关系再认识与心血管疾病关系再认识杨文英杨文英卫生部中日友好医院卫生部中日友好医院内分泌科内分泌科内容提要内容提要高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等基础研究基础研究从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系险的关系Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E,
2、et al.Diabetes Care 21:1236,1998Genuth S,et al.Diabetes Care.2003;26(11):3160-7.高血糖的诊断高血糖的诊断 IFH-Isolated Fasting Hyper-glycemiaCHI-IFG Isolated Impaired Fasting GlucoseIFG+IGTIPHIsolated Post-ChallengeHyper-glycemiaIsolated Impaired GlucoseToleranceFPG(mmol/L)OGTT 2小时血糖小时血糖(mmol/L)Combined Hypergly
3、cemiaI-IGTEuglycemia从从2 2型糖尿病的发生看胰岛素抵抗的过程型糖尿病的发生看胰岛素抵抗的过程Adapted from International Diabetes Center(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖肥胖 糖尿病诊断糖尿病诊断 未控制的高血糖未控制的高血糖 050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）糖尿病病史（年）血糖血糖(mg/dL)相对功能相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平50100150200250300350空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖胰岛素抵抗的个体极早期的变化胰岛素抵
4、抗的个体极早期的变化研究对象：共研究对象：共188例例非肥胖非肥胖非肥胖非肥胖NGTNGT个体（个体（个体（个体（BMIBMI 25 25）：）：）：）：1919例例例例肥胖肥胖肥胖肥胖NGTNGT个体：个体：个体：个体：4242例例例例IGTIGT个体：个体：个体：个体：2222例例例例BMIBMI配对糖尿病个体：配对糖尿病个体：配对糖尿病个体：配对糖尿病个体：105105例例例例研究方法：研究方法：胰岛素敏感性测定：正糖胰岛素钳夹胰岛素敏感性测定：正糖胰岛素钳夹胰岛素敏感性测定：正糖胰岛素钳夹胰岛素敏感性测定：正糖胰岛素钳夹胰岛素分泌速率：对胰岛素分泌速率：对胰岛素分泌速率：对胰岛素分泌速
5、率：对OGTTOGTT过程中的血浆过程中的血浆过程中的血浆过程中的血浆C C肽计算得出肽计算得出肽计算得出肽计算得出Ferrannini E,DeFronzo RA.et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90(1):493-500.肥胖肥胖NGT阶段阶段细胞葡萄糖敏感性细胞葡萄糖敏感性和和组织胰岛素敏感性组织胰岛素敏感性即即已显著下降已显著下降Ferrannini E,DeFronzo RA.et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90(1):493-500.20052005年国际糖尿病联盟年国际糖尿病联盟(IDF)全球统一代谢综合
6、征定义全球统一代谢综合征定义 中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖以下以下以下以下4 4 4 4项中的任意项中的任意项中的任意项中的任意2 2 2 2项项项项 华人：腰围华人：腰围华人：腰围华人：腰围90909090厘米（男性）厘米（男性）厘米（男性）厘米（男性）腰围腰围腰围腰围80808080厘米（女性）厘米（女性）厘米（女性）厘米（女性）TGTGTGTG水平升高水平升高水平升高水平升高:150 150 150 150mg/dL(1.7mmol/L)mg/dL(1.7mmol/L)mg/dL(1.7mmol/L)mg/dL(1.7mmol/L)HDL-CHDL-CHDL-CHDL-C水平
7、降低水平降低水平降低水平降低:40 40 40 40mg/dL(1.0mmol/L)mg/dL(1.0mmol/L)mg/dL(1.0mmol/L)mg/dL(1.0mmol/L)男性男性男性男性 50mg/dL(1.3mmol/L)50mg/dL(1.3mmol/L)50mg/dL(1.3mmol/L)50mg/dL(1.3mmol/L)女性女性女性女性 (或者已经接受相应调脂治疗或者已经接受相应调脂治疗或者已经接受相应调脂治疗或者已经接受相应调脂治疗)血压升高血压升高血压升高血压升高 (收缩压收缩压收缩压收缩压130 130 130 130 或舒张压或舒张压或舒张压或舒张压 85mm Hg
8、)85mm Hg)85mm Hg)85mm Hg)(或者已经、正在接受降压治疗或者已经、正在接受降压治疗或者已经、正在接受降压治疗或者已经、正在接受降压治疗)空腹血糖升高空腹血糖升高空腹血糖升高空腹血糖升高(FPG 100mg/dL(5.6mmol/L)(FPG 100mg/dL(5.6mmol/L)(FPG 100mg/dL(5.6mmol/L)(FPG 100mg/dL(5.6mmol/L)(或已诊断糖尿病或已诊断糖尿病或已诊断糖尿病或已诊断糖尿病)如果如果如果如果FPG 100mg/dL(5.6mmol/L),FPG 100mg/dL(5.6mmol/L),FPG 100mg/dL(5.
9、6mmol/L),FPG 100mg/dL(5.6mmol/L),强烈推荐进行强烈推荐进行强烈推荐进行强烈推荐进行OGTT OGTT OGTT OGTT，但是不必要采用但是不必要采用但是不必要采用但是不必要采用OGTTOGTTOGTTOGTT来来来来确定是否合并代谢综合征确定是否合并代谢综合征确定是否合并代谢综合征确定是否合并代谢综合征代谢综合征的各种组分代谢综合征的各种组分腹型肥胖腹型肥胖BP HDLC TG IFG&糖尿病糖尿病 OGTT胰岛素抵抗胰岛素抵抗CRP脂联素脂联素微量白蛋白尿微量白蛋白尿PAI1ApoB小而密小而密LDLC临床代谢综合征临床代谢综合征（根据（根据IDF定义）定义
10、）胰岛素抵抗根据HOMA、正糖钳夹、空腹胰岛素水平等进行判定内容提要内容提要高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等基础研究基础研究从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系险的关系高血糖高血糖线粒体超氧化物生成过多线粒体超氧化物生成过多 葡萄糖诱导的反应性氧化产物（葡萄糖诱导的反应性氧化产物（葡萄糖诱导的反应性氧化产物（葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)ROS)ROS)ROS)产自线粒体电子转运系统产自线粒体电子转运系统产自线粒体电子
11、转运系统产自线粒体电子转运系统Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.过量的过氧化物抑制了催化糖分解的过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（此时细胞内二羟丙酮（DHAPDHAP）转变为二酯酰）转变为二酯酰甘油（甘油（DAGDAG）增加，激活）增加，激活PKCPKC；丙糖过多转化为；丙糖过多转化为AGEAGE的前体甲基乙二醛；
12、的前体甲基乙二醛；丙丙 酮酮 醛醛二磷酸甘油二磷酸甘油三磷酸甘油醛三磷酸甘油醛6 6磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺山梨醇山梨醇果糖果糖N N乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺 丙酮酸丙酮酸 乳酸乳酸Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.ROSROS通过激活聚通过激活聚通过激活聚通过激活聚（ADP-ADP-核糖基）聚合酶核糖基）聚合酶核糖基）聚合酶核糖基）聚合酶(PARP)(PARP)抑制抑制抑制抑制GAPDHGAPDH细胞浆细胞浆高血糖ROS PARP细胞核细胞核磷酸甘油醛脱氢酶磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH AGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症血
13、管并发症多元醇通路多元醇通路 活活性性 PKCPKC激活激活 NF-NF-B B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004线粒体线粒体高血糖引起的细胞内氧化应激的后果高血糖引起的细胞内氧化应激的后果Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816营养过量摄入营养过量摄入缺乏运动缺乏运动细胞内葡萄糖细胞内葡萄糖和和FFA超载超载线粒体内氧化应激线粒体内氧化应激内皮细胞内皮细胞受损受损肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗2型糖尿病型糖尿病(DM)细胞胰岛素细胞胰岛素分泌减少分泌减少代谢综合征
14、代谢综合征心血管事件心血管事件 糖耐量低减糖耐量低减(IGT)过度热量摄入过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激细胞氧化应激细胞氧化应激功能降低，发生糖尿病功能降低，发生糖尿病肌肉、脂肪组织氧化应激肌肉、脂肪组织氧化应激胰岛素抵抗胰岛素抵抗内皮细胞氧化应激内皮细胞氧化应激内皮功能失调内皮功能失调 动脉粥样硬动脉粥样硬化，发生心血管疾病化，发生心血管疾病3 3者之间的互动加重损害者之间的互动加重损害细胞内氧化应激的结局细胞内氧化应激的结局Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816型糖尿病和
15、动脉粥样硬化的共同土壤型糖尿病和动脉粥样硬化的共同土壤炎症炎症炎症致胰岛素抵抗的分子机制炎症致胰岛素抵抗的分子机制胰岛素抵抗的选择性胰岛素抵抗的选择性炎症炎症选择性胰岛素抵抗的作用选择性胰岛素抵抗的作用PI-3KMAPKShc激活激活Ras/Rho细胞增殖细胞增殖代谢作用代谢作用eNOS生成生成VSMC分化分化其它生长因子其它生长因子AngIRIR高胰岛素血症高胰岛素血症胰岛素受体胰岛素受体IRS-2IRS-2丝氨酸丝氨酸丝氨酸丝氨酸/苏氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化导致导致导致导致B B细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡 由肥胖和代谢综合征的关系 看脂肪细胞、脂毒性的危害关于胰
16、岛素抵抗原因的争论关于胰岛素抵抗原因的争论来自脂肪细胞的来自脂肪细胞的肽类肽类物质通过复物质通过复杂的机制影响组杂的机制影响组织的胰岛素作用织的胰岛素作用脂肪细胞是全身脂肪细胞是全身胰岛素抵抗的罪胰岛素抵抗的罪魁祸首魁祸首细胞内细胞内脂肪酸脂肪酸的代谢失调启的代谢失调启动肝脏和骨骼动肝脏和骨骼肌的胰岛素抵肌的胰岛素抵抗抗应减少这一代应减少这一代谢过程来逆转谢过程来逆转胰岛素抵抗胰岛素抵抗 ob/ob 小鼠的特点小鼠的特点隐性遗传隐性遗传-瘦素缺乏瘦素缺乏食欲亢进食欲亢进高效代谢高效代谢胰岛素抵抗胰岛素抵抗神经内分泌障碍神经内分泌障碍大多数肥胖的人瘦素水平升高而且没有大多数肥胖的人瘦素水平升高而
17、且没有明确的遗传损伤明确的遗传损伤 血血清清瘦瘦素素水水平平（ng/ml)体脂含量（体脂含量（%）SOCS3 对抗瘦素和胰岛素的信号对抗瘦素和胰岛素的信号瘦素瘦素受体受体胰岛素胰岛素受体受体瘦素瘦素胰岛素胰岛素细胞因子细胞因子抵抗素抵抗素FFAJAK2SOCS3(-)(-)IRSP13KERKSTATSTATP13KERK脂联素的作用脂联素的作用消瘦消瘦肥胖肥胖女性女性男性男性炎症炎症1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病PPAR 激动剂治疗激动剂治疗脂肪营养障碍脂肪营养障碍心血管疾病心血管疾病胰岛素敏感胰岛素敏感胰岛素抵抗胰岛素抵抗3q27 易感性位点与易感性位点与 X综合征相关综合征相关脂联
18、素基因突变脂联素基因突变/多态性与糖尿病有关多态性与糖尿病有关脂联素具有非常强的脂联素具有非常强的抗动脉粥样硬化的作用抗动脉粥样硬化的作用抑制内皮的炎症反应抑制内皮的炎症反应抑制血管平滑肌细胞的增殖抑制血管平滑肌细胞的增殖抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化脂毒性脂毒性 高脂摄入高脂摄入脂肪细胞功能异常脂肪细胞功能异常血血FFAFFA升高升高 肝脏肝脏TGTG增加增加肝糖异生和肝糖输出增加肝糖异生和肝糖输出增加骨骼肌骨骼肌TGTG增加增加葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降胰腺胰腺TGTG沉积，沉积，细胞凋亡细胞凋亡 异异异异 位位位位 脂脂脂脂 肪肪肪肪 沉沉沉沉 积积积积胰岛素
19、抵抗胰岛素抵抗细胞分泌胰岛素异常细胞分泌胰岛素异常糖尿病糖尿病内容提要内容提要高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等高糖毒性与氧化应激、肥胖与胰岛素抵抗等基础研究基础研究从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系险的关系Stratton,et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-12UKPDS（观察性研究观察性研究）血糖与心肌梗死的关系具有阶段性血糖与心肌梗死的关系具有阶段性0204060800 567891011心肌梗死心肌梗死平均平均 HbA1c(
20、%)Incidence per1000 patient-years心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系Tuomilehto J.Diabetes Care.2003 Mar;26(3):688-96.4321043210样本人数样本人数(x1,000)x1,000)0246810121416OGTT 2-hour 血糖血糖(mmol/L)相对危险相对危险DECODE研究EHSEHS纳入欧洲纳入欧洲纳入欧洲纳入欧洲2525个国家，个国家，个国家，个国家，110110家医疗中心，共家医疗中心，共家医疗中心，共家医疗中心，共49614961例冠例冠例冠例冠
21、心病患者心病患者心病患者心病患者21072107例由于急性心血管事件入院接受调查，例由于急性心血管事件入院接受调查，例由于急性心血管事件入院接受调查，例由于急性心血管事件入院接受调查，28542854例病情例病情例病情例病情稳定而接受调查稳定而接受调查稳定而接受调查稳定而接受调查除已知糖尿病患者除已知糖尿病患者除已知糖尿病患者除已知糖尿病患者(n=1524)n=1524)外，其余均采用外，其余均采用外，其余均采用外，其余均采用FPGFPG检测检测检测检测,其其其其中中中中19201920例接受例接受例接受例接受OGTTOGTT检测糖代谢状况检测糖代谢状况检测糖代谢状况检测糖代谢状况200420
22、04年年年年8 8月底欧洲心脏年会（月底欧洲心脏年会（月底欧洲心脏年会（月底欧洲心脏年会（ESCESC）首次发布首次发布首次发布首次发布20042004年年年年1111月正式发表于欧洲心脏杂志月正式发表于欧洲心脏杂志月正式发表于欧洲心脏杂志月正式发表于欧洲心脏杂志欧洲心脏调查欧洲心脏调查（EHSEHS，EURO Heart SurveyEURO Heart Survey）The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,18801890欧洲心脏调查结果-汇总The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,18801890谢谢！谢谢！