钙拮抗剂在高血压治.ppt

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1、钙拮抗剂在高血压治疗地位的再评价 联合治疗及其药物选择治疗高血压首先必须治疗高血压首先必须降压达标降压达标高血压的危害高血压的危害冠心病发生率冠心病发生率/1000 Person Years Ann Intern Med.1961;55:33-50.高血压增加致残率和致死率高血压增加致残率和致死率(Framingham研究研究)女性女性男性男性2 mmHg的血压下降可使心血管危险降低超过的血压下降可使心血管危险降低超过的血压下降可使心血管危险降低超过的血压下降可使心血管危险降低超过40%61个前瞻性、观察性研究的荟萃分析个前瞻性、观察性研究的荟萃分析一百万患者一百万患者12.7 million

2、 患者年患者年 Lewington S et al.Lancet.2002;360:19031913.平均收缩压下平均收缩压下降降2 mmHg 卒中死亡风险下卒中死亡风险下降降10%IHD 死亡风险死亡风险下降下降7%Paolo Verdecchia,et al.Hypertension 2005;46;386-392降压药物预防脑卒中事件降压药物预防脑卒中事件随机组间收缩压的差值（mmHg）CAPPPCAPPPPEACEPEACEPROGRESSPROGRESSPROGRESSComPROGRESSComCAMELOTCAMELOTEUROPAEUROPAHOPEHOPEANBP2ANBP2

3、STOP2/ACE-ISTOP2/ACE-IALLHAT/ACE-IALLHAT/ACE-IIDNT2IDNT2CAMELOTCAMELOTSyst-ChinaSyst-ChinaSYST-EURSYST-EURSTONESTONEPREVENTPREVENTCONVINCECONVINCEMIDASMIDASINSIGHTINSIGHTNORDILNORDILSTOP2/CCBSTOP2/CCBALLHAT/CCBALLHAT/CCBINVESTINVESTNORDILNORDILSHELLSHELL.2.2.4 4.6 6.8.81 11.21.21.41.42.02.01.81.8-5-

4、50 05 510101515-5-50 05 510101515ELISAELISA卒中事件ORACEICCBPART-2PART-2LIKPDS39LIKPDS39SCATSCATNICOLENICOLEACTIONACTIONNICSNICSVHASVHAS 不同年龄的缺血性心脏病风险与血压关系不同年龄的缺血性心脏病风险与血压关系Lewington et al.Lancet.2002;360:1903-1913.40-49 years50-59 years60-69 years70-79 years80-89 years收缩压收缩压Age at risk:IHD Mortality(Fl

5、oating Absolute Risk and 95%CI)2561286432168421120140160180Usual SBP(mm Hg)舒张压舒张压IHD Mortality(Floating Absolute Risk and 95%CI)2561286432168421708090100110Usual DBP(mm Hg)Age at risk:40-49 years50-59 years60-69 years70-79 years80-89 yearsLower Is Better 对普通高血压患者，均应严格控制：对普通高血压患者，均应严格控制：SBP 140mmHg 和

6、和 DBP 90mmHg 对糖尿病和肾病患者对糖尿病和肾病患者 SBP 130mmHg 和和 DBP 80mmHg 对老年人对老年人SBP 150mmHg和和 DBP 90mmHg 仍强调严格控制血压仍强调严格控制血压降压治疗的目标（中国高血压指南降压治疗的目标（中国高血压指南2005年修订版）年修订版）钙拮抗剂的临床意义与地位钙拮抗剂的临床意义与地位 钙拮抗剂钙拮抗剂特有的全面作用特有的全面作用血管平滑肌的刺激与收缩机理血管平滑肌的刺激与收缩机理血管平滑肌血管平滑肌血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩细胞内信息传导途径细胞内信息传导途径钙拮抗剂的分类钙拮抗剂的分类第一代:传统型(多次给药)维拉帕米,

7、地尔硫卓,硝苯地平,非洛地平第二代:新型释放剂型(一天一次/二次)维拉帕米SR,地尔硫卓 CD,硝苯地平 XL/GITS,非洛地平ER第三代:长效型 1.长 血浆 半衰期:氨氯地平 2.长 受体 半衰期:拉西地平拉西地平等Grossman E et al Progress in Cardiovascular Diseases 2004;47:34-57钙拮抗剂治疗高血压的优势钙拮抗剂治疗高血压的优势老年和低肾素活性患者有较好降压疗效老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压

8、作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用2007 ESH-ESC：钙拮抗剂增添优先适应证：钙拮抗剂增添优先适应证 优先适应证优先适应证ESH/ESC指南指南2003年年2007年年老年单纯收缩期高血压老年单纯收缩期高血压心绞痛心绞痛颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化妊娠妇女妊娠妇女左室肥厚左室肥厚黑人高血压黑人高血压冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化Giuseppe Mancia,et al.Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.与其他类降压药相比，二

9、氢吡啶类钙拮抗剂没有绝对与其他类降压药相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有绝对禁忌症，是临床使用中较安全的一类降压药物禁忌症，是临床使用中较安全的一类降压药物 绝对禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症相对禁忌症噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂痛风痛风代谢综合征、糖耐量异常、妊娠代谢综合征、糖耐量异常、妊娠受体受体阻滞剂阻滞剂哮喘哮喘房室传导阻滞（房室传导阻滞（2或或3度）度）外周动脉疾病、代谢综合征、外周动脉疾病、代谢综合征、糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、运动员或经常锻炼的患者运动员或经常锻炼的患者 钙拮抗剂（二氢吡啶类）钙拮抗剂（二氢吡啶类）快速性心律失常、心力衰竭快速性心律失常、心力衰竭钙

10、拮抗剂（维拉帕米钙拮抗剂（维拉帕米/地尔硫卓）地尔硫卓）房室传导阻滞（房室传导阻滞（2或或3度）度）心力衰竭心力衰竭血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂妊娠、血管神经性水肿、妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄高钾血症、双侧肾动脉狭窄血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂妊娠、高钾血症、妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄利尿剂（抗醛固酮剂）利尿剂（抗醛固酮剂）肾功能衰竭、高钾血症肾功能衰竭、高钾血症Giuseppe Mancia,et al.Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.降压达标的必然选择降压药物的联合治疗Wo

11、lf-Maier et al.Hypertension 2004;43:1017*Treated for hypertensionBP goal is 140/90 mmHgPatients(%)England Sweden GermanySpainItalyChina中国居民营养与健康现状中国居民营养与健康现状.卫生部、科技部、统计局卫生部、科技部、统计局,2004年年10月月12日日USA约约70%患者患者*降压未达标降压未达标Target BP(mm Hg)Number of antihypertensive agents1Trial234AASKMAP 92UKPDSDBP 85ABC

12、DDBP 75MDRDMAP 92HOTDBP 80IDNTSBP 135/DBP 85ALLHATSBP 140/DBP 90DBP,diastolic blood pressure;MAP,mean arterial pressure;SBP,systolic blood pressure.Bakris GL et al.Am J Kidney Dis.2000;36:646-661.Lewis EJ et al.N Engl J Med.2001;345:851-860.Cushman WC et al.J Clin Hypertens.2002;4:393-405.需要联合治疗以获降压

13、达标需要联合治疗以获降压达标2007ESH-ESC2007ESH-ESC指南：联合治疗成为最重要的治疗策略指南：联合治疗成为最重要的治疗策略为了达到降压目标，为了达到降压目标，大部分高血压患者需大部分高血压患者需要使用一种以上的降要使用一种以上的降压药物。压药物。联合治疗被推荐可作联合治疗被推荐可作为起始治疗，特别是为起始治疗，特别是2级或级或3级高血压患者，级高血压患者，或总心血管风险处于或总心血管风险处于高危或极高危的患者，高危或极高危的患者，并建议更快地调整剂并建议更快地调整剂量，以使病人尽快达量，以使病人尽快达到目标血压。到目标血压。高血压药物治疗的目的高血压药物治疗的目的减少总的心血

14、管病死率和病残率，而不仅仅是降减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降低血压低血压抗高血压治疗的策略抗高血压治疗的策略降压达标是手段，靶器官保护是关键降压达标是手段，靶器官保护是关键2007ESH-ESC指南：及时启动药物治疗指南：及时启动药物治疗启动药物启动药物治疗治疗启动药物启动药物治疗治疗启动药物启动药物治疗治疗单药治疗：轻度高血压低度或中度心血管危险联合治疗：2级或3级高血压（BP160/100mmHg）高度心血管危险（BP130/85mmHg）极高度心血管危险（BP120/80mmHg）高度或极高度心血管危险：糖尿病代谢综合征3种心血管危险因素1种亚临床器官损害：左心室肥厚颈动脉粥

15、样硬化动脉弹性减退中度血清肌酐升高eGFR或Ccr降低 微量白蛋白尿/蛋白尿明确心血管病变或肾脏病变联合降压治疗的药物选择2007 ESH-ESC 高血压诊治指南高血压诊治指南 利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂 受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂 受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂ACEACE抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂钙拮抗剂钙拮抗剂血管紧张素受体血管紧张素受体血管紧张素受体血管紧张素受体阻断剂阻断剂阻断剂阻断剂(ARBs)(ARBs)Giuseppe Mancia,et al.Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.ASCOT：收缩压和舒张压收缩

16、压和舒张压mm Hg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阻滞剂 利尿剂 CCB ACEI137.7136.179.277.4Mean difference 1.9mmHgLast visitMean difference 2.7mmHgSBPDBP163.9164.194.894.586%患者接受联合治疗 ASCOT=安格鲁-斯堪的那维亚心脏预后试验Dahlf B et al.Lancet 2005:366;895-906ASCOT=安格鲁-斯堪的那维亚心脏预后试验;MI=心肌梗死;CHD=心血管疾病;CV

17、=心血管.ASCOT:主要和次要终点主要和次要终点有利于有利于阻滞剂阻滞剂+利尿剂利尿剂有利于有利于CCB+ACEI危险比总死亡主要终点非致死性 MI 和 CHD所有冠心病事件:主要终点+新发心绞痛+致死性/非致死性心衰致死性/非致死性卒中所有 CV 事件 和血管重建 CV 死亡率0.511.5终点P 值 0.0050.120.00480.00070.00010.0017Dahlf B et al.Lancet 2005:366;895-906收缩压收缩压 mm Hgmm Hg月月573157315387538752065206499949994804480442854285252025201

18、04510455709570953775377515451544980498048314831428642862594259410751075患者数患者数ACEI/HCTZACEI/HCTZCCB/ACEICCB/ACEI129.3 mmHg129.3 mmHg130mmHg130mmHg第第第第3030个月时，差值个月时，差值个月时，差值个月时，差值0.7mmHg,p0.050.7mmHg,p0.05(N=5713)(N=5713)(N=5733)(N=5733)ACCOMPLISH:CCB/ACEI ACCOMPLISH:CCB/ACEI 降压幅度优于降压幅度优于降压幅度优于降压幅度优于A

19、CEI/HCTZACEI/HCTZKjeldsen SEKjeldsen SE et al.et al.Blood Press.2008;17:260-269.INTERIM RESULTS Mar 08Blood Press.2008;17:260-269.INTERIM RESULTS Mar 08基线控制率基线控制率基线控制率基线控制率37.237.237.937.9ACEI/HCTZACEI/HCTZN=5733N=5733控制率控制率控制率控制率 (%)(%)CCB/ACEICCB/ACEIN=5713N=571310102020303040405050606070708080909

20、078.578.581.781.7控制定义为控制定义为控制定义为控制定义为 140/90 mmHg140/90 mmHg第第第第3030个月时，个月时，个月时，个月时，p0.001p2期待更加卓越的钙拮抗剂期待更加卓越的钙拮抗剂 第三代高亲脂性第三代高亲脂性CCB乐息平乐息平乐息平的药代动力学吸收生物利用度3-59%分布蛋白结合率90%代谢首过效应CYP450系统高排泄半衰期粪便排出(大约70%)13.2-18.7小时Paul L et al.Drugs 2003;63:2327-2356乐息平乐息平 传统的传统的DHP类钙拮抗剂类钙拮抗剂第三代高亲脂性长效第三代高亲脂性长效第三代高亲脂性长效

21、第三代高亲脂性长效CCBCCB乐息平：高膜亲和作用机制乐息平：高膜亲和作用机制乐息平：高膜亲和作用机制乐息平：高膜亲和作用机制几小时之后传统的传统的DHP类钙拮抗剂类钙拮抗剂乐息平乐息平 乐息平第三代高亲脂性长效第三代高亲脂性长效第三代高亲脂性长效第三代高亲脂性长效CCBCCB乐息平：高膜亲和作用机制乐息平：高膜亲和作用机制乐息平：高膜亲和作用机制乐息平：高膜亲和作用机制a 拉西地平 2-4mg/d (n=11)安慰剂 (n=10)SBP(mmHg)HR(bpm)DBP(mmHg)7 12 18 24 6100200180160140120601201008012010080Zito M et

22、 al,J Hyperten 9(Suppl.3):S79-S83,1991小时老年高血压患者中，乐息平老年高血压患者中，乐息平老年高血压患者中，乐息平老年高血压患者中，乐息平24242424小时高质量平稳降压，有效小时高质量平稳降压，有效小时高质量平稳降压，有效小时高质量平稳降压，有效控制清晨血压，且对心率影响不大控制清晨血压，且对心率影响不大控制清晨血压，且对心率影响不大控制清晨血压，且对心率影响不大7 12 18 24 67 12 18 24 6小时小时本研究患者的平均年龄：78.25.1岁乐息平的高乐息平的高T/P比值比值峰峰谷谷收缩压收缩压(mmHg)舒张压舒张压(mmHg)99%0

23、-5-10-15-20-25安慰剂安慰剂 4mg89%0-5-10-15-20-25Meredith PA et al.J Cardiovasc Pharmacol 1997;30 Suppl.2:S10-4.50150基线基线乐息平乐息平比氨氯地平降压更有效（比氨氯地平降压更有效（8周时）周时）200100*(4 mg/d)(n=40)(10 mg/d)(n=40)拉西地平拉西地平氨氯地平氨氯地平仰卧位血压仰卧位血压（mmHg)8周周D.Lombardo et al.J Cardiovasc Pharmacol 1994;23(Suppl 5):S98-S100.P =0.011771791

24、04 1048494155165Spieker C et al.J Cardiovasc Pharmacol 1995;25(Suppl 3):s23s26.N=2,12720015010002030401050收缩压舒张压周 乐息平长期有效平稳控制血压乐息平长期有效平稳控制血压 血压值（mmHg）月月月月Malacco E,et al.Blood Pressure.2003;12:160-167.Systolic Hypertension in the Elderly:Lacidipine Long-Term Systolic Hypertension in the Elderly:Laci

25、dipine Long-Term study(SHELL)study(SHELL)显示：在显示：在8080岁及以上老年高血压患者中乐息平岁及以上老年高血压患者中乐息平长期降压的有效性长期降压的有效性IC50(nmol)7004003002001000500600维生素维生素 E拉西地平拉西地平维拉帕米维拉帕米Zanchetti A.Lacidipine.The Monograph.Milan:Adis International,1997氨氯地平氨氯地平尼莫地平尼莫地平硝苯地平硝苯地平IC50=获得50%最大可能抑制作用所需剂量乐息平的抗氧化作用强于其他乐息平的抗氧化作用强于其他CCB，是其抗

26、动脉粥样硬化的作用机，是其抗动脉粥样硬化的作用机制之一制之一CBMmax 平均变化(mm)P=0.0073(mm/年年)(mm/年年)*-40%-38%*最终结果减去基线值最终结果减去基线值ELSAELSA研究显示：乐息平显著延缓无症状颈动脉粥样硬化的进展研究显示：乐息平显著延缓无症状颈动脉粥样硬化的进展研究显示：乐息平显著延缓无症状颈动脉粥样硬化的进展研究显示：乐息平显著延缓无症状颈动脉粥样硬化的进展在完成试验人群中进行在完成试验人群中进行IMT年进展率的比较，乐息平年进展率的比较，乐息平 组组CBMmax比对照组比对照组阿替洛尔降低阿替洛尔降低40%Zanchetti A.et al Ci

27、rculation.2002;106:2422-2427(n=764)(n=755)1.00.10.20.30.51.52.0ELSAELSA研究：乐息平组心脑血管事件和死亡的相对危险较阿替洛研究：乐息平组心脑血管事件和死亡的相对危险较阿替洛研究：乐息平组心脑血管事件和死亡的相对危险较阿替洛研究：乐息平组心脑血管事件和死亡的相对危险较阿替洛尔显示降低趋势尔显示降低趋势尔显示降低趋势尔显示降低趋势心肌梗塞心肌梗塞卒中卒中所有死亡所有死亡住院期心绞痛住院期心绞痛其他次要心血管事件其他次要心血管事件所有严重不良事件所有严重不良事件乐息平乐息平(n=1,177)阿替阿替洛洛尔尔(n=1,157)171

28、433171130主要心血管事件主要心血管事件心血管死亡心血管死亡8201189274131727186乐息平乐息平 较好较好阿替阿替洛洛尔尔较好较好相对危险性相对危险性 及及 95%CI事件类型事件类型 Zanchetti A et al.Circulation.2002;106:2422-2427.试验结束试验结束时时MS的的新发病率新发病率(%)Zanchetti A et al.J Hypertens 2007,25:24632470.0 05 510101515202025253030全部全部阿替洛尔阿替洛尔乐息平乐息平 P=0.004521.425.217.7基线时不伴基线时不伴M

29、S的患者（的患者（n=968）乐息平乐息平阿替阿替洛洛尔尔ELSAELSA研究显示乐息平组代谢综合征新发病率显著低于阿替洛尔组研究显示乐息平组代谢综合征新发病率显著低于阿替洛尔组研究显示乐息平组代谢综合征新发病率显著低于阿替洛尔组研究显示乐息平组代谢综合征新发病率显著低于阿替洛尔组与氨氯地平比较，乐息平的不良事件发生率更低与氨氯地平比较，乐息平的不良事件发生率更低与氨氯地平比较，乐息平的不良事件发生率更低与氨氯地平比较，乐息平的不良事件发生率更低不良事件不良事件乐息平乐息平（n=40）氨氯地平（氨氯地平（n=40）踝部水肿踝部水肿5（13%）11（28%）头痛头痛3（8%）7（18%）心悸心悸

30、1（3%）便秘便秘1（3%）2（5.0%）恶心恶心2（5.0%）腹部绞痛腹部绞痛1（3%）手臂潮红手臂潮红1（3%）报告有不良事件的总体患者报告有不良事件的总体患者比例比例28%47.5%分别服用乐息平分别服用乐息平 4mg/d或氨氯地平或氨氯地平10mg/d共共8周，下表为患者不良事件发生率周，下表为患者不良事件发生率D.Lombardo et al.,J Cardiovasc Pharmacol 1994;23(Suppl 5):S98-S100 抗高血压药物治疗策略抗高血压药物治疗策略短期考虑（治标）短期考虑（治标）积极的血压控制，收缩压控制积极的血压控制，收缩压控制 多数患者须联合治疗，才能血压控制达标多数患者须联合治疗，才能血压控制达标 长期考虑（治本）长期考虑（治本）降低死亡、心力衰竭、心肌梗死、脑卒中降低死亡、心力衰竭、心肌梗死、脑卒中 新发糖尿病新发糖尿病 降压是第一位的：降压是第一位的：CCB+RASCCB+RAS抑制剂抑制剂 药物选择：降压药物选择：降压 +靶器官保护靶器官保护 CCB+RAS CCB+RAS抑制剂抑制剂谢谢！