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1、中国药科大学中国药科大学-药物化学药物化学课件尤启东版本课件尤启东版本-18-18l病毒是由以一种单链或双链的核酸(DNA或RNA)为核心，外间被称为衣壳的蛋白质所包裹，形成病毒粒子。甲型流感病毒lDNA病毒在进入宿主细胞后，在宿主的细胞核中将病毒的DNA通过宿主细胞的多聚酶转录成mRNA，然后mRNA翻译合成病毒特定的蛋白。lRNA病毒在宿主细胞中依赖成熟病毒粒子中的酶合成自己的mRNA或依赖病毒的RNA自身作为mRNA进行复制。值得关注的是，在RNA病毒中，有一类病毒称为逆转录病毒，这些病毒与艾滋病(AIDS)，及T-细胞白血病有关。l抗病毒药物的作用主要通过影响病毒复制周期的某个环节而实
2、现的。l当病毒侵入人体后，机体的免疫系统将产生免疫应答，抗病毒药的作用是抑制病毒的繁殖，使宿主的免疫系统对抗病毒的侵袭，修复被破坏的组织。l由于病毒宿主的相互作用的复杂性，因此大多数抗病毒药物在发挥治疗作用时，对人体产生毒性或抗病毒的作用较低。第一节第一节 抗非逆转录病毒药物抗非逆转录病毒药物（Antinonretroviral Agents）抗病毒药物根据其作用的部位分为抗病毒药物根据其作用的部位分为l抑制病毒复制的药物抑制病毒复制的药物l影响病毒核酸复制的药物影响病毒核酸复制的药物l影响核糖体翻译的药物影响核糖体翻译的药物 一、抑制病毒复制的药物一、抑制病毒复制的药物（Agents Act
3、ing on Early Steps of Viral Replication）1、M2蛋白抑制剂lM2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白，以二硫键连接成同型四聚体，大量存在于感染宿主细胞表面。lM2蛋白抑制剂主要通过干扰M2蛋白离子通道活性，改变宿主细胞表面电荷，抑制病毒穿入宿主细胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干扰病毒的脱壳和成熟病毒的颗粒释放，从而抑制了病毒的增殖，同时还能阻断病毒的装配。lM2蛋白抑制剂抗病毒药物主要有，盐酸金刚烷胺(Amantadine Hydrochloride)和盐酸金刚乙胺(Rimantadine hydrochloride)。这类药物的基本结构特征是含有饱
4、和三环癸烷金刚烷（Adamantane）环，形成刚性笼状结构。金刚烷Adamantane 盐酸金刚乙胺l盐酸金刚烷胺主要是抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部，也抑制病毒复制的早期阶段。在临床上对预防和治疗各种A型的流感病毒。本品抗病毒谱较窄，对B型流感病毒、风疹病毒、麻疹病毒等感染均无效。本品能穿透血脑屏障，引起中枢神经系统的毒副反应。l盐酸金刚乙胺是盐酸金刚烷胺的衍生物。抗A型的流感病毒的活性比盐酸金刚烷胺强4-10倍而中枢神经的副作用也比较低。盐酸金刚烷胺2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂、流感病毒神经氨酸酶抑制剂l流感病毒的神经氨酸酶（Neuraminidase,NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒
5、A和B表面的糖蛋白，为病毒复制过程的关键酶。lNA可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其它的宿主细胞。神经氨酸酶水解神经氨酸-糖蛋白复合物示意图唾液酸 l在研究过程中通过模拟这一过渡态结构，设计了第 一个神经氨酸酶抑制剂DANA。lDANA与唾液酸相比，前者和NA的结合能力高约1000倍，但对流感病毒NA的特异性很差，对流感病毒动物模型研究中的效果也不理想。l扎那米韦可以特异性地抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但本品的极性很大，口服生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。DANA 扎那米韦扎
6、那米韦 胍基有较强的亲水性，口服胍基有较强的亲水性，口服生物利用度较差，用极性较生物利用度较差，用极性较小的氨基代替高极性的胍基。小的氨基代替高极性的胍基。用烷氧基来代替甘油基，一方面可用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间的疏水作用，以增加侧链和酶之间的疏水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷密度使之以降低环己烯双键的电荷密度使之与氧离子六元环过渡态更接近与氧离子六元环过渡态更接近。扎那米韦扎那米韦 对扎那米韦进行改造，设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071。GS4071lGS4071有较强的抑制NA的活性，但和扎那米韦一样口服
7、生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到奥司他韦，口服生物利用度可达80%，经肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。a)唾液酸与NA的相互作用 b)GS4071与NA的相互作用 磷酸奥司他韦的合成路线磷酸奥司他韦的合成路线二、影响病毒核酸复制的药物（Agents Acting on Viral Nucleic Acid Replication）l作用机理作用机理病毒粒子由蛋白质和核酸组成，其中的核酸仅为DNA或RNA中的一种。干扰病毒核酸复制的药物，主要是干扰核酸的合成。核苷酸的合成 干扰病毒核酸复制的药物，在合成过程中竞争性地和D
8、NA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用。该类药物的分类如下：核苷类核苷类 嘧啶核苷类嘧啶核苷类 嘌呤核苷类嘌呤核苷类 糖基修饰的核苷类糖基修饰的核苷类 非核苷类非核苷类 嘧啶核苷类嘧啶核苷类 l碘苷碘苷 其化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，可和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。碘苷本身无活性，它在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷(如下图)，后者是活性形式。碘苷 在3次磷酸化过程中，由于单纯疱疹病毒编码的病毒胸腺嘧啶核苷激酶催化活性高于细胞内的酶，从而造成碘苷在病毒中的浓度高于正常细胞，使其抗疱疹病毒具
9、有选择性。碘苷对单纯疱疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效，对流感病毒等RNA病毒无效。由于毒副作用较大，且应用范围较窄，水溶性较小，在临床上应用较少。碘苷也是胸苷磷酸化酶和胸苷酸合成酶的底物。这二个酶使得碘苷和单磷酸碘苷在体内分别分解为5-碘代尿嘧啶和单磷酸尿苷。5-碘代尿嘧啶 单磷酸尿苷 l屈氟尿苷的作用机理和碘苷相类似，其水溶性较大，对I型和II型单纯疱疹病毒均有效。可用于治疗眼睛疱疹感染和抗碘苷的病毒疾病。l阿糖胞苷是胞嘧啶衍生物，能阻止脱氧胞嘧啶核苷的形成，抑制病毒DNA的合成，和碘苷的作用机理基本相同。本品在体内转变成单磷酸酯、双磷酸酯及三磷酸酯，从而抑制DNA多聚酶和还原酶。临床上用
10、于治疗带状疱疹病毒所引起的感染。屈氟尿苷 阿糖胞苷 嘌呤核苷类嘌呤核苷类 l阿糖腺苷(Vidarabine)在体内也是通过转化为其三磷酸酯衍生物而干扰DNA合成的早期阶段。具有抗单纯疱疹病毒（HSV1和HSV2）作用，临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎和免疫缺损病人的带状疱疹和水痘感染，但对巨细胞病毒无效。经静脉滴注给药，进入体内被腺苷脱氨酶脱氨生成阿拉伯糖次黄嘌呤(20-5)，抗病毒作用减弱。因此设计合成了碳环类似物Cyclaradine，它可以拮抗腺苷脱氨酶，并能在水中稳定存在，具有较好的抗DNA病毒活性。阿糖腺苷（20-5）Cyclaradine糖基修饰的核苷类糖基修饰的核苷类 由于腺苷类
11、药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而丧失活性，在寻找腺苷脱氨酶抑制剂的过程中，通过对糖基进行修饰发现了一些开环的核苷有较好的抗病毒活性。l阿昔洛韦 本品是开环的鸟苷类似物，为广谱抗病毒药，主要用于疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎治疗，也可用于治疗乙型肝炎。缺点：水溶性差，口服吸收少，可产生抗药性。阿昔洛韦的合成路线阿昔洛韦的作用机理独特，只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷，而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式（如下图），才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用。因此在病毒和宿主之间具有很高的选择性。l地昔洛韦在水中溶解度比阿昔洛韦大18倍，口服吸收好，毒副作
12、用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为阿昔洛韦而产生活性。l伐昔洛韦是阿昔洛韦的纈氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成阿昔洛韦继而转化为三磷酸酯而产生作用，克服了阿昔洛韦口服吸收生物利用度低的缺点。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。地昔洛韦 伐昔洛韦 l更昔洛韦作用机制和阿昔洛韦相似。对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强，但毒性比较大，主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。l喷昔洛韦是更昔洛韦的电子等排体。和阿昔洛韦相比，具有相同的抗病毒谱，在停药后仍可保持较长时间的抗病毒活性，而阿昔洛韦停药后其抗病毒活性会迅速消失。l泛昔洛韦是喷昔洛韦的前药。口服后在胃肠道和肝脏中迅速被代谢产生喷
13、昔洛韦，生物利用度达77%。更昔洛韦喷昔洛韦泛昔洛韦l西多福韦是合成胞嘧啶非环状核苷类衍生物，进入体内后被宿主细胞的酶转化为活化的西多福韦二磷酸酯而发挥作用。对痤疮病毒有较强的抑制作用，对耐阿昔洛韦的HSV病毒株和耐更昔洛韦的病毒株也有效。副作用较大，会引起肾小管损伤而产生肾毒性。l阿德福韦是腺嘌呤的非环状核苷衍生物，对嗜肝病毒，逆转录病毒及痤疮病毒都具有明显的抑制作用，对拉米夫定(3TC)耐药的病毒变异株有较好的抑制作用。临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚期AIDS患者能延长其存活时间，且无致畸、诱变、致癌及胚胎毒性。西多福韦阿德福韦非核苷类非核苷类l利巴韦林利巴韦林广谱的抗病毒药物，体内外对
14、RNA和DNA病毒都有活性，对多种病毒例如呼吸道合胞病毒，副流感病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用。本品的合成是以三氮唑甲酸酯为原料在酸催化下和核糖缩合而成。利巴韦林利巴韦林 本品可视为磷酸腺苷(AMP)和磷酸鸟苷(GMP)生物合成前体氨基咪唑酰氨核苷(AICAR)的类似物。本品与鸟苷的空间结构有很大的相似性。因此本品易被细胞内的嘌呤核苷激酶一磷酸化，继之三磷酸化。所得利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷(IMP)脱氢酶，从而抑制了GMP的生物合成。AICAR鸟苷腺苷本品在使用过程中有较强的致畸作用，故孕妇禁用。膦甲酸(PFA)膦甲酸钠膦乙酸(PAA)逆逆转录转录酶酶(IC50
15、)DNA病毒的病毒的DNA聚合聚合酶酶哺乳哺乳动动物物DNA聚合聚合酶酶PFA0.11 M1 M3050 M不抑制PAA500 M1 M3050 M不抑制l 非核苷类抑制病毒核酸复制的药物还有膦甲酸和膦乙酸非核苷类抑制病毒核酸复制的药物还有膦甲酸和膦乙酸三、影响核糖体翻译的药物影响核糖体翻译的药物（Agents Acting on Viral Ribosome Translation）作用机制：影响核糖体翻译的药物阻断了在细胞核糖体上将mRNA的遗传信息翻译到蛋白质合成中去，从而减少了病毒蛋白质的合成。l美替沙腙为缩氨硫脲类化合物，可以抗前病毒，包括天花和牛痘，对某些RNA病毒如鼻病毒、流感病
16、毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒也有抑制作用。美替沙腙 l酞丁安是我国自行研制的缩氨硫脲类抗病毒药物。对沙眼衣原体和单纯疱疹病毒型和型有强效抑制作用，临床用作滴眼剂治疗各型沙眼，外用油膏治疗单纯疱疹、带状疱疹和尖锐湿疣。酞丁安 第二节第二节 抗逆转录病毒药物抗逆转录病毒药物（Antiretroviral Agents）l与逆转录病毒相关的疾病主要有获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病(AIDS)，及T-细胞白血病。AIDS是由人免疫缺陷病毒型(HIV-)感染引起的严重疾病。逆转录病毒作用图 l抗艾滋病毒药物，作用于HIV-病毒感染细胞并进行复制的过程的各个阶段。具体分类如下：逆转录酶抑制剂逆转录酶抑
17、制剂 HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 核苷类核苷类 非核苷类非核苷类 肽类抑制剂肽类抑制剂 拟肽类抑制剂拟肽类抑制剂 非肽类抑制剂非肽类抑制剂 核苷类核苷类 l齐多夫定（AZT）在体外对HIV-有抑制作用，进入HIV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸苷激酶，胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷酸化，生成5磷酸化AZT(AZTTP)。齐多夫定(AZT)AZTTP 生成的AZTTP可竞争性抑制病毒逆转录酶对三磷酸胸苷(TTP)的利用，使DNA链中止增长而阻碍病毒繁殖。AZTTP对病毒的逆转录酶的亲合性比对正常细胞DNA聚合酶强约100倍，因此具高选择性的抗病毒作用。本品吸收迅速，口服生物利用度约为60%70
18、%。本品的主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血。齐多夫定的合成是由脱氧胸腺嘧啶核苷为起始原料，和2-氯-1,1,2-三氟三乙胺反应，得到环状化合物，再和叠氮化锂反应制得AZT。脱氧胸腺嘧啶核苷 l扎西他滨（ddC）的作用机理与齐多夫定相同，和齐多夫定联用时，有加合和协同的抗病毒作用。副作用为周围神经病变。l司他夫定(d4T)为脱氧胸苷的脱水产物，对酸稳定，口服吸收良好。其作用机制和AZT，ddC相似。对HIV-I和-II有同等抑制作用，对齐多夫定耐药的HIV病毒株有抑制作用，但骨髓毒性比AZT低10倍以上。扎西他滨司他夫定l拉米夫定(3TC)是双脱氧硫代胞苷化合物，作用机制和AZT相似。对逆转录酶的
19、亲合力大于人DNA聚合酶的亲和力，具有选择性作用。口服吸收良好，生物利用度可达72%95%。l去羟肌苷(ddI)是嘌呤核苷类衍生物，进入体内后在酶的作用下生成二脱氧腺苷（DDA）的5-单磷酸酯，再在体内磷酸化酶的作用下生成DDA的三磷酸酯，DDA的三磷酸酯在逆转录酶的作用下掺入到初生HIV病毒的DNA中，终止前病毒DNA的延长而发挥作用。拉米夫定去羟肌苷二脱氧腺苷l阿巴卡韦(Abacavir)常用其硫酸盐，临床上和其它药物，如AZT，3TC，d4T等合用有很好的协同作用，用于治疗HIV感染的病人。本品的口服吸收好(75%)，能穿过血脑屏障(BBB)进入脑部和脊髓液。本品的主要副作用有头痛、恶心
20、、呕吐、不适和皮疹。阿巴卡韦l核苷类抗艾滋病药物的构效关系研究表明：糖苷的5-羟基是必需的。糖的3位可以是叠氮、氢、氟原子取代，也可以是2，3为双键。可用杂原子，特别是硫原子代替2，3-双脱氧糖上的次甲基。药物结构中的碱基可用其它合适的核酸碱基来代替，从而可以比较糖甙部分对生物活性的影响。非核苷类非核苷类 l作用机制：直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活从而抑制HIV-1的复制。l临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。l恩非韦仑是野生型和耐药变异型HIV-1的有效抑制剂，和茚地那韦合用可显著增加CD4细胞的数量和减
21、少HIV-RNA的量。恩非韦仑l奈韦拉平为专一性的HIV-I逆转录酶抑制剂，仅可抑制HIV病毒的逆转录酶活性，对其它的逆转录酶无作用。构效关系研究结果表明：a、三个环中，外侧二个环中的一个必须是吡啶环，当这二个环均为吡啶环时，效果最好。b、吡啶基的4位须有一个体积小的亲脂性取代基。c、内酰胺必须有一个游离的氢质子。本品和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对AZT耐药的HIV病毒株也有效。缺点：快速诱导耐药性。HIV蛋白酶水解病毒蛋白的示意图 HIV蛋白酶抑制剂的设计：用含有羟基的sp3杂化碳原子模拟蛋白酶催化肽水解的过渡态。肽类抑制剂肽类抑制剂 AG1002 Ki0.55M MVT101 Ki=0
22、.78M JG-365Ki=0.66nM U-85548eKi1nM 拟肽类抑制剂拟肽类抑制剂 l沙奎那韦本品是第一个上市的HIV-1蛋白酶抑制剂。与核苷类逆转录酶抑制剂联合使用治疗晚期HIV感染。口服吸收效果良好，生物利用度明显提高。对HIV蛋白酶的抑制常数为0.9nM，体外抗病毒的IC50值为0.020M。由于HIV蛋白酶与人蛋白酶的差异很大，本品直接抑制HIV蛋白酶活性而抑制病毒的复制，所以毒性较小。沙奎那韦的合成路线 l茚地那韦对HIV-1和-2的蛋白酶具有强大的竞争性抑制作用，其Ki值分别为0.360.52和3.3nM，且作用可逆并具一定的选择性。l安普那韦通过抑制HIV病毒编码的蛋
23、白酶发挥作用，能特异性抑制病毒编码的天冬氨酸蛋白酶，从而阻断gag和gag包膜多聚蛋白的加工，导致产生无功能病毒。茚地那韦安普那韦l利托那韦能和HIV蛋白酶的活性部位可逆地结合，阻止多肽的形成及后期的病毒的成熟。l罗匹那韦为HIV的蛋白酶抑制剂，可以减少HIV的病毒量，提升CD4细胞数量。l两者合用时，利托那韦可以抑制细胞色素P450对罗匹那韦的代谢，增加罗匹那韦的血药浓度。利托那韦罗匹那韦非肽类抑制剂非肽类抑制剂 用苯巯基代替结构中苯基 2-甲基-3-羟基苯代替喹啉环 沙奎那韦 奈非那韦 l奈非那韦 对HIV蛋白酶的抑制常数为1.9nM，抗病毒活性的IC90为60nM。XM-412正在临床研究中结束结束