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1、前列腺癌治疗内 容v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”v mCRPC治疗获益最大化策略：如何善始善终q 识别“季达的大爹”q 新桃换旧符q 胜利往往在于再坚持一下mCRPC的治疗初心-让患者活得长、活得好延延长生存生存降低降低PSA降低降低LDH提高生活提高生活质量量缩小骨小骨转移病灶移病灶提高患者治提高患者治疗依从性依从性mCRPCmCRPC是不可治愈性疾病。是不可治愈性疾病。治治疗目目标为：延：延长患者生存（患者生存（OSOS）和提高患者生活）和提高患者生活质量（量（QoLQoL）Jane Jijun Liu,et al.Cancer control.2013;20(3):18
2、1-187活得长活得好让患者活得长，活得好，是mCRPC治疗的初心肿瘤体积&活性局部治疗雄激素剥夺治疗（ADT）新型内分泌治疗Sipuleucel-T化 疗死 亡European Urology.2013,Pages 260265时间新型内分泌治疗卡巴他赛镭-223CRPC不忘初心，方得始终；初心易得，始终难守诊断治疗相对于疾病早期，mCRPC疾病更复杂，患者年龄更大，治疗存在更多变数。及时诊断并开始治疗，只是mCRPC治疗的开始诗经大雅荡：靡不有初，鲜克有终。mCRPC阶段的治疗，如何善始善终，使患者的获益最大化，是实现治疗初心的关键mCRPC停止治疗的正确时机，是治疗获益最大化的关键前列腺
3、癌临床试验工作组3（2016）尽可能发挥mCRPC治疗药物的最大获益PCWG-3指南，以指南，以“不再不再临床床获益益（NLCB）”作作为终止治止治疗的指征，的指征，而不是而不是严格参照首次疾病格参照首次疾病进展的展的证据而停据而停药。确保尽可能发挥药物对患者的最大获益。如在全身如在全身总体情况体情况稳定情况下，定情况下，仅有少量病灶出有少量病灶出现进展，可展，可进行局部治行局部治疗如放如放疗或手或手术；或影像学；或影像学进展展缓慢；或症状慢；或症状进展可控展可控ScherHI,etal.JClinOncol.2016;34(12):1402-18.8mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明
4、”开始治疗治疗3个月PSA进展影像学进展症状进展停药肿瘤瘤闪烁vmCRPC治疗经常会出现几种情况，让医生和患者认为当前的治疗无效“疑无路”v探讨可能出现的几种“疾病进展”，也许“路转溪头忽现”！内 容v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”v mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终q 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象q 新桃换旧符q 胜利往往在于再坚持一下季逹的大爹季逹的大爹李逵李逵的大的大斧斧ScherHIetal.JCO2011;29:3695-3704某mCRPC患者开始阿比特龙治疗，治疗开始第3个月，PSA持续上升是否出现PSA进展？是否停止当前治疗？继续坚持治疗，P
5、SA在随后的治疗中开始下降，患者出现PSA闪烁现象图中该患者在使用阿比特龙时，前3个月出现PSA上升，持续治疗后，逐渐出现PSA下降，直至29个月出现PSA再次升高和骨进展。ScherHIetal.JCO2011;29:3695-3704什么是PSA闪烁？PSA闪烁（PSA flare），指患者经过治疗后，PSA值相对于基线PSA水平先上升，但随后又开始下降并且低于基线PSA水平1,2。1.OlbertPJ,AnticancerDrugs.2006Sep;17(8):993-6.2.ShravanKNarmala,etal.TheJournalofcommunityandsupportiveo
6、ncology.2014,May;12(5):191-192.阿比特龙治疗后PSA闪烁的现象，对OS和PFS没有影响Burgio SL,et al.Clinical Genitourinary Cancer.2015,13(1):39-43.OS：PSA闪烁 vs 无PSA闪烁 无差别（P=0.7681）PSA闪烁 vs 即刻PSA应答 无差别（P=0.2314）PFS:PSA闪烁 VS 无PSA闪烁 无差别（P=0.099）PSA闪烁 VS 即刻PSA应答 无差别（P=0.7019）103 例患者给予阿比特龙治疗mCRPC，每4周检测一次PSA9例(8.7%)患者出现初始PSA闪烁接受化疗与
7、镭-223的患者同样观察到了“PSA闪烁”现象发表时间作者杂志药物PSAFlare发生率20061Olberta PJ,et alAnti-Cancer Drugs多西他赛18%20082Nelius T,et alInt Urol Nephrol多西他赛/雌莫司汀11%20083Sella A,et alBJU International多西他赛14%20084R.Thuret,et alAnnals of Oncology多西他赛等化疗药物20%20145Han KS,et alJ Cancer Res Clin Oncol多西他赛20.5%20146Angelergues A,et al
8、EurJCancer卡巴他赛8.3%-30.6%20157McNamaraMA,etalBMCCancer镭-223NA1.OlbertaPJ,etal.AnticancerDrugs.2006Sep;17(8):993-6.2.NeliusT,etal.IntUrolNephrol.2008;40(1):97-104.3.SellaA,etal.BJUInt.2008Dec;102(11):1607-9.4.ThuretR,etal.AnnOncol.2008Jul;19(7):1308-11.5.HanKS,etal.JCancerResClinOncol.2014Oct;140(10):
9、1769-76.6.AngelerguesA,etal.EurJCancer.2014Jun;50(9):1602-9.7.McNamaraMA,etal.BMCCancer.2015May7;15:371.但均不影响各自的临床治疗获益基线时锁骨，腰椎，髂骨，右股骨头可见代谢旺盛灶；治疗4个月后，胸椎和髂骨出现新的病灶同时PSA持续下降基线4个月某mCRPC患者阿比特龙治疗，基线和4个月时的骨扫描是否影像学进展？是否停止当前治疗？骨扫描中的骨闪烁（flare）现象骨扫描的Flare现象是指 药物治疗3个月后行骨扫描，检查结果为“疾病进展”，3个月后复查骨扫描结果提示疾病稳定或改善。Charle
10、s J.Ryan，Clin Cancer Res;17(14);485461.骨扫描评估标准“2+2原则”PCWG3骨病灶的评估：治疗后(12周)第一次扫描发现 2个新病灶：不足以终止治疗，有可能为闪烁现象。并应以此次扫描作为“新基线水平”疾病进展：持续随访6周后第二次扫描，除第一次扫描所发现的2个病灶外，又出现2个新的病灶，即“2+2原则”J Clin Oncol.2016 Apr 20;34(12):1402-18.患者接受阿比特龙治疗后骨扫描的变化情况：基线时锁骨，腰椎，髂骨，右股骨头可见代谢旺盛灶治疗4个月后，胸椎和髂骨出现新的病灶；治疗6个月和8个月后，骨代谢灶逐渐减少，出现“骨闪烁
11、”现象患者目前继续服用阿比特龙基线4个月6个月8个月上述患者持续服药，同时继续随访骨扫描mCRPC治疗初期识别“李鬼”和“李逵”肿瘤闪烁？还是疾病进展？mCRPC治疗初期，通常在3个月左右，药物暴露时间较短、检测时间与临床病情发展不同步，可能出现“PSA闪烁”和“骨闪烁”现象，统称为“肿瘤闪烁”此时需要坚持治疗，避免过早停药。用“火眼金睛”识别是真实的疾病进展还是“闪烁”现象2015年圣加伦共识关于CRPC治疗的停药建议61.什么时候您会推荐CRPC患者停止治疗？（除外毒性反应导致的治疗改变）1.仅PSA进展（如PCWG2标准）2.仅影像学进展（如PCWG2标准）3.仅临床症状进展4.以上三项
12、中的两项5.所有三项6.弃权7.无回答此问题的资质治疗开始之后一段时间内（3个月）PSA仍然上升，此时可能是PSA进展，也可能是“PSA闪烁”此时应持续随访影像学，以判断是否“PSA闪烁”或PSA进展即使出现PSA进展，仍应持续治疗，直至随后出现影像学进展mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”开始治疗治疗3个月PSA进展影像学进展症状进展停药PSAPSA闪烁治疗初始的3到6个月，可能出现PSA或骨闪烁。此时应坚持治疗和随访，突破治疗初期“肿瘤闪烁”可能导致的治疗停止过早mCRPC治疗期间最早出现的疾病进展很可能是PSA进展（相对于影像学和症状进展），单一的PSA进展不应该停止当前治疗PS
13、A进展但是是否有办法克服单纯的PSA进展？骨骨闪烁内 容v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”v mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终q 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象q 新桃换旧符更换糖皮质激素q 胜利往往在于再坚持一下糖皮质激素与CRPC20世纪90年代，以泼尼松为代表的糖皮质激素应用于晚期前列腺癌姑息性治疗；后来与化疗联用，发挥缓解症状、减轻不良反应等作用1泼尼松 5mg bid单药治疗CRPC，PSA应答率在21%-26%之间2，目前主要联合阿比特龙治疗mCRPC地塞米松 作为一种长效糖皮质激素，0.5-1mg qd单药治疗CRPC，具有比其他糖皮质激素更高的P
14、SA应答率，约在50%-60%31.Chukwuma Ndibe,et al.Curr.Treat.Options in Oncol.(2015)16:62.FossaSD,JacobsenAB,GinmanC,et al.Eur Urol.2007February83.NishimuraKet al.Cancer 2000;89:25706糖皮质激素能一定程度上通过负反馈减少肾上腺雄激素生成、抑制雄激素受体，单独应用时具有一定治疗活性试验设计阿比特龙治疗mCRPC期间将泼尼松换为地塞米松前瞻性、多中心、单臂、II期试验2017 ESMO3在阿比特龙早期临床试验中，在不联合类固醇的情况下，对出
15、现PSA进展的患者加用地塞米松，33%的患者出现PSA下降1一项回顾性研究中，化疗后应用阿比特龙的患者，出现PSA进展后，泼尼松更换为地塞米松，40%的患者出现了持续的PSA应答21.Attard G et al.JCO,2009;2.Lorente D et al.Br J Cancer,2014;3.R.Lozano Mejoradae,et al.Abstract 789PD.Poster presented at ESMO 2017mCRPC患者接受阿比特龙联合泼尼松治疗12周（化疗前和化疗后）发生PSA进展有限的影像学进展无症状新发骨转移灶3软组织病灶增大40%（RECIST 1.1
16、）无新发软组织转移将泼尼松换成地塞米松主要终点地塞米松治疗6周后PSA下降30%的比例(PSA30)次要终点地塞米松治疗12周后PSA下降50%比例(PSA50)rPFSbPFSOS不良反应N=26入组人群背景基线患者特征入组时所有患者都出现了PSA进展，部分出现影像学进展转移灶包含骨转移、淋巴结转移和内脏转移试验结果换用地塞米松6周后，PSA30比例为46.2%；12周后PSA50比例为34.6%换用地塞米松后bPFS即PSA无进展时间为5.3个月；rPFS即影像学无进展时间为11.8个月换用地塞米松后未观察到新的不良反应mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”开始治疗治疗3个月PSA进
17、展影像学进展症状进展停药糖皮质激素在CRPC治疗中仍然扮演一定角色，地塞米松作为特殊一员在和阿比特龙联合应用时，能够替代泼尼松，延缓并逆转治疗中出现的PSA进展2015年圣加仑共识将3种进展（PSA、影像、症状）出现2种作为停药标准。2016年PCWG3将“不再临床获益”作为停药标准，将停药标准相对放宽、更加个体化，目的是最大化当前治疗对患者的获益PSAPSA闪烁骨骨闪烁影像学进展mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”开始治疗治疗3个月PSA进展症状进展停药影像学进展影像学进展作为前列腺癌进展到一定阶段的外在体现，通常晚于PSA进展，早于临床症状进展在mCRPC治疗期间，出现PSA进展+
18、影像学进展（达到圣加仑共识的停药标准），如果继续维持当前治疗直到症状进展，相比较于立刻停止当前治疗，是否能够延长患者的总生存？PSA闪烁骨闪烁内 容v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”v mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终q 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象q 新桃换旧符更换糖皮质激素q 胜利往往在于再坚持一下论持久治疗阿比特龙治疗出现PSA和影像学进展后持续治疗试验疗效终点主要:总生存期出现临床进展次要：PRP-Free 生存期继续阿比特龙 1,000 mg+泼尼松 5 mg QD停止阿比特龙治疗mCRPC患者ECOG 0或1化疗后接受阿比特龙联合泼尼松治疗出现影像
19、学和PSA进展回顾性分析、连续入组患者PRP=PSA和影像学进展临床症状进展标准：疼痛进展发生骨相关事件泼尼松剂量增加或更换其他类固醇激素研究决定开始新的抗肿瘤治疗n=57n=57Krisztina Bir,et al.Urol Oncol.2017 Nov 15.pii:S1078-1439(17)30552-5.患者基线特征两组患者基线条件均衡阿比特龙持续治疗显著延长总生存阿比特龙持续治疗组阿比特龙停用组mCRPC阿比特龙治疗期间，出现PSA进展和影像学进展，继续阿比特龙的患者总生存为21.9个月，停止阿比特龙治疗的总生存为12.9个月两者总生存时间有显著性差异（p=0.0000008）2
20、1.9个月（95%CI:16.925）12.5个月（95%CI：9.314.1）阿比特龙持续治疗组停用组阿比特龙治疗进展后联合放疗多中心、回顾性研究、单臂mCRPC患者接受阿比特龙治疗接受过化疗不适合接受化疗疾病进展寡进展（影像学单一新病灶或单一病灶进展）症状进展对进展部位进行定向放疗或进行姑息放疗研究终点阿比特龙治疗时间（放疗前/后）PFSOSN=32OS 18.9个月阿比特龙治疗死亡（95%CI=4.7-33.0）OS 16.9个月放疗死亡（95%CI=5.8-27.9）PFS 12.6个月自阿比特龙治疗开始（95%CI=10.5-14.7）PFS 9.6个月自放疗开始（95%CI6.4-
21、12.9）阿比特龙中位治疗时间13个月（3.8-40.9个月）接受放疗前5.9个月（0.4-40个月）接受放疗后7.2个月（0.1-29.7个月）疾病进展后联合放疗，延长了阿比特龙治疗时间，延长了PFS局部治疗可控制局部进展，延长当前治疗时间BEATRICE DETTI,et al.ANTICANCER RESEARCH 37:3717-3722(2017)mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”开始治疗治疗3个月PSA进展影像学进展症状进展停药针对PSA进展和影像学进展的患者，继续维持治疗至症状进展，能够带给部分患者生存获益针对局部进展的患者，增加局部治疗可能会给患者带来治疗获益，但是尚
22、待更多研究证实PSAPSA闪烁骨骨闪烁Take home messagemCRPC的治疗之路上几种情况会导致当前治疗的过早停止，患者获益不足。有效治疗需要善始善终2016年PCWG3中的“不再临床获益”标准，使得针对mCRPC的治疗停止更加个体化PSA闪烁和骨闪烁通常在治疗初始3-6个月出现，需要仔细评估和耐心等待接受阿比特龙和泼尼松的患者，出现PSA进展后，或可通过更换泼尼松为地塞米松，进一步获得疾病控制mCRPC患者接受阿比特龙治疗出现PSA和影像学进展后，继续治疗至症状进展，能够为部分患者带来生存获益开始治疗治疗3个月PSA进展影像学进展症状进展停止治疗PSAPSA闪烁骨骨闪烁靡不有初，鲜克有终疾疾风知知劲草，板草，板荡识忠臣忠臣