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1、免疫组化指标意义及分子分型肿瘤标志物n定义：指肿瘤组织或细胞由于癌基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质。n反映癌的发生、发展过程中有关基因或癌基因活化程度n可在肿瘤病人的组织、体液和排泄物中检出。n包括：激素、受体、酶和同工酶、癌基因及其产物，单克隆抗体等。n正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。n当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失。n如果细胞仍保留ER和（或）PR，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌n如果ER和（或）PR缺失，则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌基因n癌基因与抑癌基因：是细胞内控制细胞分裂和分化
2、的基因族，在特定情况下，可使其激活或失活，从而导致细胞癌变。C-erBb-2 基因n又称neu 或HER2n定位于17q21，编码分子质量为185 kDa(P185)的跨膜蛋白，具有胞内酪氨酸酶活性n与表皮生长因子受体(EGFR)具有高度同源性，故它又称人表皮生长因子相关基因意义：n 参与细胞生长、分化的调节。正常情况下处于非激活状态，当受到体内、外某些因素作用而激活时，具有肿瘤转化活性，通过基因扩增和蛋白过度表达在细胞信号传递系统中起桥梁作用，刺激细胞增殖、浸润和转移。n 在正常乳腺组织中呈低表达，在乳腺癌组织中表达率可增高，其表达与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关，表达率越高，预后
3、可能也就越差。P53抑癌基因n有两种类型：野生型和突变型，n野生型能诱导细胞凋亡和促进DNA 修复，但其半衰期短，含量低，用免疫组化方法难以检测n突变型P53 蛋白因构象改变，半衰期长，故临床测定主要是突变型的P53 蛋白。突变型P53 基因失去了对细胞的监视功能，不能引起细胞增殖的停滞和凋亡，使细胞带着受损和错配的DNA 进入S 期，结果细胞因遗传不稳定而发生突变和染色体畸形变，最后发生癌变。意义n乳腺癌P53基因的突变率约为14%40%nP53基因突变或P53蛋白的过度表达与乳腺癌组织分化低、表皮生长因子受体及Ki-67表达增加、晚期、转移扩散、ER、PR含量低有关nP53阳性病例无病生存
4、率和总生存期较短nP53基因与淋巴结关系不大，但淋巴结阳性同时P53阳性者预后较差 nm23基因n由Steeg 等在1988 年应用消减技术发现的一种肿瘤转移抑制基因，定位于人17 号染色体长臂n主要分布于细胞质中，胞膜上有少量表达；其基因产物二磷酸核苷激酶(NDPK)参与多种生物学活动，在细胞信号传递、细胞分化、维持细胞的正常骨架等过程中起着重要作用。意义nNm23的表达与肿瘤大小、病理类型无相关性n淋巴结无转移者nm23呈高表达，反之呈低表达Ki67抗原n是与增殖细胞相关的核抗原，分布于核内，其功能被认为与染色质相连及与细胞的有丝分裂有丝分裂密切相关，与其他细胞周期相关的蛋白不同的是它不表
5、达于D N A 修复状态的细胞。nKi67 在G1 后期开始出现，S、G2 期升高，M 期达高峰，其后迅速降解，在G0 期无表达，半衰期为1 小时或更短。意义n乳腺癌中Ki67抗原的阳性率与乳腺癌的淋巴结转移有显著关系，而Ki67抗原表达水平与乳腺癌患者生存率的直接关系国内外罕见报道。nKi67抗原表达水平与乳腺癌淋巴结转移密切相关。肿瘤淋巴结转移是与肿瘤细胞的增殖活性密切相关的，Ki67 抗原是与增殖细胞相关的核抗原，故Ki67 抗原表达水平高者易出现乳腺癌淋巴结转移。nKi67 蛋白的表达，可反映肿瘤细胞活性，与恶性肿瘤的发展、转移和预后高度相关E-cadherinn属于钙粘蛋白家族中典型
6、的钙粘蛋白亚族的一员。分布在所有上皮组织中，是建立与保持上皮细胞极性和细胞-细胞间紧密连接的关键分子。nE-cadherin是一分子量约120 kD的跨膜糖蛋白，分为细胞外区、跨膜区、胞浆区。意义nE-cadherin的表达与乳腺癌的分化程度、淋巴结转移及预后均有一定的关系。n乳腺癌起源于乳腺的导管和小叶上皮细胞，E-cadherin在小叶癌和导管癌中表达是不同的，大多数导管癌表达E-cadherin阳性，而小叶癌E-cadherin表达很少n用免疫组织化学方法标记E cadherin，用作导管癌和小叶癌的鉴别诊断。表皮生长因子受体（EGFR）n又称C-erBb-1或Her-1n能引起细胞的过
7、度分裂、增殖，最后引起细胞癌变。意义nEGFR阳性率与乳腺癌的组织学分级呈显著相关性，分化差的乳腺癌EGFR阳性率表达高，分化好的肿瘤细胞则较低nEGFR的高表达提示有较强的侵袭转移力、生存率降低、预后差。p63基因n是一个抑癌基因，免疫组化染色主要定位于细胞核，判断肌上皮完整性的指标np63在乳腺癌的发生、发展过程中起着重要的作用n可为乳腺癌的早期诊断、及时治疗及预后判断提供必要的理论依据。BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)是遗传性乳腺癌和卵巢癌的易感基因，BRCA1基因的结构和功能1990年Hall等研究发现，染色体17q21与早期发生的家
8、族性乳腺癌相关。血管内皮细胞生长因子VEGF 是一种重要的血管生成因子，又称血管通透因子(vascular peameability factor，VPF),是近年来发现的一种多肽类细胞因子功能功能功能功能:n通过其受体直接刺激血管内皮细胞增殖，并诱导产生蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子来促进血管形成；n提高血管通透性，促进血浆蛋白、纤维蛋白原外渗导致肿瘤间质水肿，引起细胞外基层改变，从而为肿瘤浸润及转移提供适合的基础。SMA（smooth muscle actin）：n 称为平滑肌肌动蛋白，是可靠的标记抗体。从乳腺正常组织、良性病变到原位癌，早期浸润和浸润性癌，它的消失是一逐渐发展的过程。C
9、OX-2(cyclooxygenase-2)n COX-2是前列腺素合成途径中的关键酶，乳腺癌组织中存在COX-2的表达。在肿瘤生成的多个关键步骤，如细胞抗凋亡、增强细胞运动性及血管生成中发挥重要作用。COX-2高表达与乳腺癌脉管侵犯、淋巴结侵犯、分期、PR 表达、CerbB2 表达及p53表达具有相关性。全球状况100%乳腺癌患者绝经前26%绝经后74%ER46%ER+54%ER 27%ER+73%晚期:19%早期:81%Decision Resources Epidemiology Data&Primary MR.中国状况100%乳腺癌患者绝经前60%绝经后40%ER50%ER+50%ER
10、 40%ER+60%晚期:19%早期:81%l 流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为4049岁，3039岁年龄组乳腺癌所占比例超过20乳腺癌分子分型乳腺癌术后复发风险的分组 危危险险度度判判别别要点要点转转移淋巴移淋巴结结其他其他低度阴性同时具备以下5条标本中病灶大小（pT）2cm，且分级a 1级 且瘤周脉管未见肿瘤侵犯b 且Her-2/neu 基因没有过度表达或扩增c 且年龄35岁 （且 ER和/或PR表达）中度以下5条至少具备一条：标本中病灶大小（pT）2cm，或分级 2-3级 或有瘤周脉管肿瘤侵犯 Her-2基因过度表达或扩增 或年龄35岁（或 ER和PR表达缺失）1-3个阳性未见Her-2过度表达和扩增。（并且ER和/或PR表达）高度（并且ER和PR表达缺失）或Her-2过度表达或扩增。4个阳性乳腺癌内分泌治疗的选择危险级别ER/PgR 阳性内分泌治疗反应不确定ER和PgR阴性低危内分泌治疗或不用内分泌治疗或不用不适用内分泌治疗中危单用内分泌治疗或化疗内分泌治疗化疗内分泌治疗化疗高危化疗内分泌治疗化疗内分泌治疗化疗 谢 谢！结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！32