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1、化学致癌Chemical Carcinogenesis化学致癌的历史癌症是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾病(多因素，多步骤)。化学致癌问题时是当今关注的热点近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。查明了遗传因素与病毒的因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相关。WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主要为化学因素FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为150种以上。对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。（环磷酰胺、氯霉素等）不同环境因素引起的肿瘤死亡分布一、化学致癌
2、作用一）基本概念1、致癌作用是导致癌症的一系列内在或外部的多步骤过程，具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或发生。2、致癌剂能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学物质。3、直接致癌物或初发致癌原指未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。4、前致癌剂（物）需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。5、辅致癌物（肿瘤促进剂）本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。二）致癌过程1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论）2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）二、化学致癌活性试验一）慢性动物实验1、模型设计 1）动物 两个种类的啮齿动物，种属及 性别差
3、异要小。2）对照组 建立对照组。3）动物数量 动物数量要足够体现阳性 反应。4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。5）至少三个剂量组 a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。8）结果分析与评价2、动物长期致癌试验举例1）动物 幼年小鼠或大鼠，雌雄各半，每组100只。2）剂量与分组 给药组至少三个剂量组、溶 剂组、空白组。3）实验期限 大鼠两年、小鼠一年半 4）给药方式与期限 原则上应与临床拟 用途径一致。5）观察与检查 注意观察记录 6）结果分析与评价 二）短期癌症生物分析1、小鼠模型 小鼠遗传行为类似于处于始动
4、作用阶段的小鼠，再用致癌剂局部处理后起反应，表皮乳头状瘤迅速生长。在增生的细胞中过量表达突变型转基因，在正常细胞中却不表达。用初始作用剂或肿瘤促进剂处理，也同样引起皮肤肿瘤生长。未处理的小鼠具有正常皮肤组织，在试验期间几乎不出现自发肿瘤。用典型始动作用促进剂实验，用致癌剂处理的小鼠在6个月内皮肤出现恶性肿瘤。2、P53 小鼠模型 由于只有一个单个功能等位基因，P53小鼠正常生长，但对肿瘤诱发敏感性增加。这种情况类似于遗传性肿瘤抑制基因缺陷的个体。给予突变致癌剂时，P53+/-小鼠与正常小鼠相比通常在6个月内迅速生长肿瘤，而未处理的P53+/-小鼠在试验期间通常不发生肿瘤。3、哺乳动物培养细胞恶
5、性转化试验 1）细胞 叙利亚地鼠（SHE）胚胎细胞。2）剂量 至少应用3种不同浓度。3）药物的作用时间 药品一般和细胞接触24小 时，更换培养液后在培养7-14天。4）外源性代谢活化系统。5）对照组 空白、溶剂、阴性和阳性对照组。6）观察报告 细胞固定，染色，计数，转化集 落数。7）判定 （1）有明确的剂量效应关系 （2）无明确的剂量效应关系，有2个或 2个以上浓度发生细胞转化。（3）单一剂量下出现3个获3个以上转 化集落。4、动物短期致癌试验小鼠非肿瘤诱发短期试验 1）动物 A系小鼠。2）剂量及分组 高、中、低三个剂量组，另设 阴性对照组。3）给药途径 一般腹腔注射。4）观察时间 30-35
6、周。5）结果评价 符合下列情况可判为阳性 （1）给药组动物肺肿瘤生成均数显著增加 （2）有剂量效应关系 （3）阴性对照组动物肺肿瘤生成均数与文献报道的 同龄未染毒小鼠肺肿瘤发生率大体相符。化学致癌性是毒理学领域最复杂的研究内容1）化学致癌性至少涉及两个明显阶段（1）始动作用（2）促进作用2）化学物质可以通过不同机制在各个阶段增加致癌可能性。3）可能仅仅产生或影响致癌过程单个环节或单各方面。4）很多因素影响致癌性试验的结果。5）生命周期相关因素影响癌症形成过程。化学致癌性的研究需要众多学科交叉1、毒理学2、医药学3、流行病学4、公共卫生学5、其他支撑学科化学致癌作用的主要内容一、化学致癌的历史二
7、、化学致癌作用一）概念1、致癌作用2、致癌剂3、初发致癌原4、前致癌剂5、辅致癌剂二）癌症体细胞突变理论三、化学致癌活性试验一）慢性动物实验二）短期癌症生物分析1、小鼠模型2、P53小鼠模型3、哺乳动物培养细胞恶性转化试验4、动物短期致癌试验化学致癌物物理因素微生物等遗传易感性易感性基因突变基因突变/遗传性改变遗传性改变癌癌 变变第一节化学因素致癌一些早期在化学致癌方面的实验研究一些早期在化学致癌方面的实验研究1915/1918年年Yamagiwa和和Ichikawa用煤焦油诱导出兔和小鼠皮用煤焦油诱导出兔和小鼠皮肤癌；肤癌；1930年年Kennaway和和Hieger用纯的化学物质用纯的化学
8、物质1,2,5,6-二苯蒽成功二苯蒽成功诱导出肿瘤；诱导出肿瘤；1933年年Cook等从煤焦油中分离出致癌物等从煤焦油中分离出致癌物3,4-苯并芘苯并芘;Yoshida用用o-氨基偶氮甲苯诱导出大鼠肝癌；氨基偶氮甲苯诱导出大鼠肝癌；1936年年Kinosita用用p-二甲氨基偶氮苯诱导出大鼠肝癌；二甲氨基偶氮苯诱导出大鼠肝癌；1937年年Hueper等用等用2-萘胺诱导出狗的膀胱癌；萘胺诱导出狗的膀胱癌；1941年年Berenblum等发现用煤焦油和等发现用煤焦油和3,4-苯并芘诱导肿瘤的过苯并芘诱导肿瘤的过程分为启动和促进等几个阶段。程分为启动和促进等几个阶段。第一节化学因素致癌一、化学致癌
9、物的分类一、化学致癌物的分类二、常见的化学致癌物二、常见的化学致癌物三、化学致癌的特点三、化学致癌的特点四、化学致癌物的代谢活化四、化学致癌物的代谢活化五、五、DNA损伤与突变损伤与突变六、基因突变与肿瘤的形成六、基因突变与肿瘤的形成根据化学致癌物的作用方式：根据化学致癌物的作用方式：直接致癌物直接致癌物 间接致癌物间接致癌物 促癌物促癌物(肿瘤促进剂肿瘤促进剂)根据化学致癌物与人类肿瘤的关系分为根据化学致癌物与人类肿瘤的关系分为：肯定致癌物肯定致癌物可疑致癌物可疑致癌物 潜在致癌物潜在致癌物一、化学致癌物的分类肯肯定定致致癌癌物物：经过流行病学调查，临床和基础专家均认可，且具有肯定的量效关系
10、。可可疑疑致致癌癌物物：具有体外转化能力，且接触时间与癌症发生率相关，但动物致癌结果不稳定，缺乏流行病学证据。潜潜在在致致癌癌物物：一般在动物实验中可能获得部分阳性结果，无资料证明对人具有致癌性。化学致癌物的分类与人类肿瘤有关的部分致癌物与人类肿瘤有关的部分致癌物肯定致癌物肯定致癌物可疑致癌物可疑致癌物潜在致癌物潜在致癌物砷及砷化物丙烯腈氯仿联苯胺碱性品红DDT苯黄曲霉毒素亚硝基脲石棉二甲基硫酸盐镉及镉化合物2-萘胺氮芥二甲基肼氯乙烯铍及铍化合物钴、硒、铅、汞4-氨基联苯非那西汀肼铬及铬的化合物镍及某些镍的化合物四氯化碳人类致癌物与人类肿瘤人类致癌物与人类肿瘤 化学致癌物化学致癌物 接触类型接
11、触类型 接触途径接触途径致癌器官致癌器官4-氨基联苯、联苯胺职业吸入、皮肤、径口膀胱砷化合物职业、医源、环境吸入、皮肤、径口皮肤、肺、肝金胺职业吸入、皮肤、径口膀胱-努萘胺职业吸入、皮肤、径口膀胱双二氯乙基-萘胺医源吸入、皮肤、径口膀胱煤焦油、矿物油职业、环境吸入、皮肤、径口肺、皮肤、肠道石棉职业、环境吸入、径口肺、胸膜、胃肠道苯职业吸入、皮肤造血系统双氯甲醚职业吸入肺铬和铬化合物职业吸入肺、鼻腔二乙基己烯雌酚职业径口、局部子宫内膜、阴道、宫颈赤铁矿（氢）职业吸入肺异丙醇职业吸入鼻腔、喉左旋苯丙酸氮芥医源径口造血系统芥子气职业吸入肺、喉镍职业吸入鼻腔、肺二、常见的化学致癌物二、常见的化学致癌物
12、1.烷化剂（氮芥和硫芥类、环氧化物、已撑亚胺类等）2.亚硝胺类（亚硝酰胺类和亚硝胺类）3.多环芳香烃类（苯并芘、双苯并芘、甲基胆蒽等）4.芳香胺与偶氮染料（2-萘胺、联苯胺、二甲基偶氮苯等）5.生物毒素（植物毒素和微生物毒素）6.内原性致癌物（雌激素、肾上腺皮质激素、脱氧胆酸等）7.无机元素及其化合物1、烷化剂化学性质活泼、能直接与体内大分子发生烷化反应。人类与其接触主要为职业性接触。可诱发皮肤、呼吸系统、消化系统、造血系统等肿瘤环磷酰胺、氮芥既是抗癌药物，又可诱发继发性肿瘤环磷酰胺氮芥2、亚硝胺类亚硝胺亚硝酰胺亚硝酰胺亚硝酰胺化学性质活泼，致癌作用强，是直接致癌物。亚硝胺类亚硝胺类：间接致癌
13、物，广泛存在于自然界；环境中存在很多可以合成致癌性亚硝胺的前体物质。主要致食道癌、胃癌、肝癌等3、多环芳香烃类最早认识的致癌物。含多个芳香环，为间接致癌物，以含45个环者致癌性最强。是煤焦油、煤烟、工业废气中的主要致癌成分。4、芳香胺与偶氮染料芳香胺偶氮染料是一类含氮和苯环的化合物，主要存在于着色剂、除草剂、人工合成染料等中。致癌作用较强。致膀胱癌、肝癌。奶油黄2-萘胺联苯胺5、生物毒素微生物毒素：霉菌毒素（黄曲霉毒素、杂色曲霉素等）放线菌毒素（阿霉素、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C植物毒素：黄酮醇、苏铁素、黄樟素、甲基肼等。如，黄曲霉毒素B1致癌性极强，致肝癌、胃腺癌、肾癌等6、内原性致癌
14、物雌激素乳腺癌等肾上腺皮质激素促癌作用脱氧胆酸大肠癌色氨酸代谢产物？7、无机元素及其化合物六价铬（Cr6+）、镍（Ni）、三价砷（As3+）、铍（Be）、氡等均有致癌作用；镉（Cd）、铅等对人类可能有致癌性。三、化学致癌的特点三、化学致癌的特点（一）存在明显的量-效关系（二）具有较长的潜伏期（三）各种致癌物之间存在协同性（四）积累性（五）受宿主因素影响遗传因素、种族、年龄、性别、种族、精神状态等（六）可垂直传播（七）癌症的发生具有多阶段性DNA加合物就是亲电性的化学物质或其代谢产物与生物体内的DNA共价相连形成的复合体，是DNA化学损伤最重要和最普遍的形式。DNA加合物形成后，一旦逃避了自身的
15、修复，就可能成为致突变、致畸、致癌的启动因子。所以，DNA加合物既可以作为接触标志物，反映毒物在靶部位的效应剂量，又可以作为效应标志物，反映DNA的损伤程度。7-羧甲基鸟嘌呤(7CMG)是DNA受亚硝酰胺作用所形成的DNA加合产物之一，切除修复时能以原型随尿液排出体外。DNA加合物检测方法是加合物研究的关键内容，其加合物检测方法是加合物研究的关键内容，其难处在于组织中存在的加合物的含量一般都很低，一般难处在于组织中存在的加合物的含量一般都很低，一般1081010个核昔酸中才形成个核昔酸中才形成1个加合物，而要在大量的正个加合物，而要在大量的正常碱基中检测到含量极低的异常碱基是比较困难的。常碱基
16、中检测到含量极低的异常碱基是比较困难的。荧光法免疫法吸收光谱移动法色谱、质谱联用法加速器质谱32P后标记法序列分析法四、化学致癌物的代谢活化四、化学致癌物的代谢活化活化活化降解或结合（II）前致癌物前致癌物近致癌物近致癌物终致癌物终致癌物解毒产物DNA加合物加合物排出体外蛋白质损伤DNA损伤损伤损伤修复损伤修复细胞损伤或死亡细胞损伤或死亡基因突变基因突变细胞死亡细胞死亡原癌基因激活抑癌基因失活细胞癌变细胞癌变化学致癌物的代谢活化生物转化生物转化是机体“解毒”或将代谢废物排出体外的重要步骤。一相反应：羟化、氧化、环氧化、氧化裂解、脱烷基。涉及的最重要的酶是混合功能氧化酶二相反应：水解、结合（与葡
17、萄糖醛酸、谷胱甘肽、硫酸根等结合）生物转化的一相反应是间接致癌物活化的基础。混合功能氧化酶系统混合功能氧化酶系统（包括CytP450和P448）对致癌物的代谢具有两重性。CytP450基因多态性与肿瘤易感性有关。化学致癌物的代谢活化混合功能氧化酶苯并芘化学致癌物的代谢活化O水解化学致癌物的代谢活化HOOH混合功能氧化酶化学致癌物的代谢活化HOOHO化学致癌物的代谢活化HOOHHOHOOHHOHNHNN NN NON NN N与DNA链中鸟嘌呤结合HOOHHOOH水解与谷胱甘肽或葡萄糖醛酸结合解毒排出体外化学致癌物的代谢活化*四、四、DNA的损伤与突变的损伤与突变（一）DNA加合物的形成与DNA
18、损伤（二）DNA损伤的修复（三）基因突变和染色体突变（一）DNA加合物的形成与DNA损伤1、致癌物DNA加合物的形成非共价结合（常见于体外实验）平面型芳香烃平行地插入两个碱基对之间；另一些致癌物与碱基中不参与碱基配对的部位结合。共价结合（体内方式）导致DNA烷化、DNA交联、DNA单、双链断裂等；2、DNA损伤加合物的形成导致碱基替代、缺失、插入、颠换等DNA损伤致癌物不仅与核DNA结合，还可与线粒体DNA结合（二）DNA损伤的修复1.直接修复（光修复）：2.光复活酶（原核、低等真核生物，哺乳动物）嘧啶二聚体3.甲基转移酶（O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶）4.（在人体内含量：肝肾、脾、胃肠道
19、脑）2.切除修复DNA单链断裂修复嘧啶二聚体切除修复糖苷酶介导的碱基切除修复核甘酸切除修复3.重组修复4.错配修复（主要在DNA复制中起作用）第二节DNA修复为了保证遗传信息的高度稳定性，生物细胞在进化过程中形成了一系列多步骤的修复机制。目前对DNA损伤和修复的研究还不多，仅限于辐射生物反应方面。基因突变的后果功能丧失功能丧失可能是部分的或全部的。功能获得很多机制可以产生功能获得的显性表现型。癌症发生并非所有的突变都会导致疾病，一个正常细胞转变成恶性肿瘤需要以多种特异性的突变同时发生为条件。2.切除修复单链断裂单链断裂 糖苷酶介导的糖苷酶介导的 核甘酸切除修复核甘酸切除修复 嘧啶二聚体嘧啶二聚
20、体3.重组修复53533553353535533553复制重组修复（切除修复）（三）基因突变和染色体突变1.基因突变原癌基因活化和抑癌基因失活如，原癌基因Ras的突变、活化抑癌基因p53的失活或转变为癌基因DNA修复基因的突变致癌物导致的DNA损伤无法修复基因突变DNA复制时错配碱基无法纠正基因突变2.染色体突变染色体重排染色体片段丢失非整倍体的形成五、基因突变与肿瘤形成五、基因突变与肿瘤形成基因突变与癌变细胞癌变与肿瘤形成肿瘤形成是多种致癌因素在不同阶段共同作用的结果（一）启动阶段（二）促进阶段（三）演变阶段癌症的化学预防是目前癌症研究领域的研究重点化学预防剂阻断致癌剂致癌活性、化学预防剂阻断致癌剂致癌活性、抑制抑制DNA加合物形成、加合物形成、提高提高DNA修复水平和抗氧化活性、修复水平和抗氧化活性、抑制细胞增殖、抑制细胞增殖、抑制原癌基因激活和抑癌基因失活、抑制原癌基因激活和抑癌基因失活、调节机体免疫、调节机体免疫、纠正甲基平衡、纠正甲基平衡、抗肿瘤的浸润和转移抗肿瘤的浸润和转移复习题：1.概念：直接致癌物、间接致癌物、促癌物2.与致癌物活化关系最密切的酶是什么？3.化学致癌物的致癌机理是什么？