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1、目目 录录生物化学与分子生物学八年制课件4 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望目目 录录体外实验资料：体外实验资料：19091934年年，美美国国生生物物化化学学家家Owen证证明明，核核酸酸的分解单位是核苷酸。的分解单位是核苷酸。1961年年，美美国国生生化化学学家家Juan Oro模模拟拟大大气气放放电电，在在有有氰氰化化氢氢参参加加的的反反应应体体系系中中发发现现有有氨氨基基酸酸和和腺腺嘌呤生成。嘌呤生成。1963年，年，Ponnamperuma
2、在类似的实验中也得到了在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与腺嘌呤。后来，他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸了腺苷三磷酸(ATP)。目目 录录体内实验资料：体内实验资料：早早在在演演绎绎核核苷苷酸酸生生物物合合成成前前，生生物物化化学学家家就就已已经经发发现现动动物物会会排排泄泄3种种不不同同的的含含氮氮废废物物，即即NH3、尿尿素素和和尿尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。在在 1950年年 间间，John M.Buchanan和和 G.
3、Robert Greenberg采采用用同同位位素素示示踪踪结结合合嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸降降解解物物尿尿酸酸分分析析证证明明，嘌嘌呤呤分分子子的的原原子子N1来来自自门门冬冬氨氨酸酸，N3和和N9来来自自谷谷氨氨酰酰胺胺等等，完完成成了了嘌嘌呤呤生生物物合合成成过过程程的的演演绎绎。更更为为重重要要的的是是，他他们们还还发发现现嘌嘌呤呤不不是是以以游游离离含含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识。目目 录录1987年年，科科学学家家确确定定Lesch-Nyhan综综合合征征与与
4、次次黄黄嘌嘌呤呤-鸟鸟嘌嘌呤呤磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶（HGPRT）缺缺陷陷有有关关。至至今今已已发发现现，核核苷苷酸酸的的合合成成和和分分解解代代谢谢障障碍碍与与很很多多遗遗传传性性、代谢性疾病有关。代谢性疾病有关。模模拟拟核核苷苷酸酸组组成成成成分分，如如取取代代碱碱基基、核核苷苷和和核核苷苷酸酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。目目 录录第一节第一节核苷酸代谢概论核苷酸代谢概论Outline for Nucleotide Metabolism目目 录录一、核苷酸具有多种生物学功能一、核苷酸具有多种生物学功能核苷酸是核酸（核
5、苷酸是核酸（RNA和和DNA）的活性前体物质）的活性前体物质 核苷酸衍生物核苷酸衍生物作为活性中间物参与生物合成过程作为活性中间物参与生物合成过程高能化合物高能化合物ATP 与与GTP可为细胞代谢提供能量可为细胞代谢提供能量 腺嘌呤核苷酸是很多辅酶的组成成分腺嘌呤核苷酸是很多辅酶的组成成分目目 录录核苷酸和核苷以介质形式参与生理功能调节核苷酸和核苷以介质形式参与生理功能调节鸟嘌呤核苷可构成核酸的特殊结构鸟嘌呤核苷可构成核酸的特殊结构 cAMP、cGMP和和GTP/GDP参与胞内的信号转导参与胞内的信号转导目目 录录l从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)
6、l补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)二、核苷酸的合成代谢有从头合成和二、核苷酸的合成代谢有从头合成和补救合成两种途径补救合成两种途径目目 录录食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）单核苷酸单核苷酸水解水解3，5-磷酸二酯键磷酸二酯键H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶(DNase)食物中核酸的消化食物中核酸的消化三、核苷酸的降解和补救合成具有重要三、核苷酸的降解和补救合成具有重要生物学意义生物学意义目目 录录胰、肠核苷酸酶（胰、肠核苷酸酶（n
7、ucleotidase）（磷酸单酯酶）（磷酸单酯酶）H2O磷酸磷酸核苷核苷碱基碱基戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸）核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）（水解或磷酸解）核苷水解酶核苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO4单核苷酸单核苷酸目目 录录核核苷苷酸酸的的补补救救合合成成途途径径回回收收利利用用现现成成的的嘌嘌呤呤/嘧啶碱或核苷合成核苷酸。嘧啶碱或核苷合成核苷酸。细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核酸逐步分解为核苷酸，或进
8、一步分解为碱基、酸逐步分解为核苷酸，或进一步分解为碱基、戊糖和磷酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。戊糖和磷酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。细胞内核酸的消化细胞内核酸的消化目目 录录R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合合成酶成酶AMP GMP UMP TMPCTP嘌呤嘌呤/嘧啶碱嘧啶碱 嘌呤嘌呤/嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救合成途径的交叉点合成途径的交叉点目目 录录第二节第二节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢Anabolism
9、 and Catabolism of Purine Nucleotides 目目 录录l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMPIMP5P目目 录录一、嘌呤核苷酸从头合成起始于一、嘌呤核苷酸从头合成起始于5 5-磷磷酸核糖酸核糖嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷酸的途径。苷酸的途径。定义定义目目 录录嘌呤环的嘌呤环的C、N原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳单位和一碳单位和CO
10、2 天冬氨酸的氨基天冬氨酸的氨基甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）CO2甘氨酸甘氨酸 甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 目目 录录器官定位：主要器官是器官定位：主要器官是肝，肝，其次是其次是小肠小肠和和胸腺。胸腺。细胞定位：胞质细胞定位：胞质 合成部位合成部位合成过程合成过程首首先先合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的共共同同前前体体IMP，然然后后由由IMP转化为转化为AMP和和GMP。目目 录录IMP合成途径可分为二阶段合成途径可分为二阶段11步反应步反应l 第一阶段生成第一阶段生成 5磷酸核糖磷酸核糖-1 -焦磷酸（焦磷
11、酸（PRPP）5 -磷酸核糖与磷酸核糖与ATP，经，经PRPP激酶激酶(PRPPK；或称；或称PRPP合成酶合成酶，PRPP synthetase)催化，生催化，生成成PRPP。l第二个阶段生成第二个阶段生成IMP（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的核苷酸是核苷酸是IMP目目 录录R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基NN10甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N甘氨酸甘氨酸二氧化碳二氧化碳IMPH2N-1-R-5-P（PRA)（5-磷酸核糖胺
12、）磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶合成酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT)11目目 录录关键酶关键酶PRPP合合 成成 酶酶 或或 称称 PRPP激激 酶酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT)目目 录录IMP的合成过程的合成过程 GAR合成酶合成酶转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶AIR合成酶合成酶7891011目目 录录IMP生成总反应过程生成总反应过程目目 录录腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶目目 录录（二）（二）A
13、MP和和GMP可由可由IMP转变生成转变生成目目 录录 嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成并不是先合成嘌呤碱再与并不是先合成嘌呤碱再与核糖和磷酸结合生成核苷酸，而核糖和磷酸结合生成核苷酸，而是在磷酸核糖是在磷酸核糖分子上逐步合成的。分子上逐步合成的。IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点:目目 录录 利利用用体体内内游游离离的的嘌嘌呤呤或或嘌嘌呤呤核核苷苷，经经过过简简单单的的反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的过过程程，称称为为补救合成（或重新利用）途径。补救合成
14、（或重新利用）途径。二、二、嘌呤核苷酸补救合成有两种方式嘌呤核苷酸补救合成有两种方式补救合成途径定义补救合成途径定义目目 录录腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)参与合成的酶参与合成的酶（一）（一）嘌呤与嘌呤与PRPP经磷酸核糖转移酶催化经磷酸核糖转移酶催化生成核苷酸生成核苷酸目目 录录腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌
15、呤+PRPPIMP+PPiHGPRT合成过程合成过程鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi目目 录录腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP（二）（二）腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP参与合成的酶参与合成的酶目目 录录补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。行补救合成。目目 录录嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互
16、转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3目目 录录核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸 核苷在核苷磷酸化酶催化下磷酸解核苷在核苷磷酸化酶催化下磷酸解得到游离的得到游离的 嘌呤碱及嘌呤碱及1-磷酸核糖磷酸核糖 1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶的作用下可转变为磷酸核糖在磷酸核糖变位酶的作用下可转变为5-磷酸核糖，参与戊糖磷酸途径；磷酸核糖，参与戊糖磷酸途径；嘌呤碱嘌呤碱重新利重新利用或用或氧化成尿酸氧化成尿酸三、嘌呤核苷酸经分解代谢产生尿酸三、嘌呤核苷酸经分
17、解代谢产生尿酸AMPIMPGMPH2ONH3AMP脱氨酶脱氨酶AMP deaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP 还原酶还原酶GMP reductaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷adenosine次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷inosine鸟嘌呤核苷鸟嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脱氨酶腺嘌呤核苷脱氨酶adenosine deaminasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphoryl
18、asePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylase次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤目目 录录体体内内嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的分分解解代代谢谢主主要要在在肝肝、小小肠肠及及肾肾中进行。中进行。目目 录录次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤H2O+NAD+NADH+H+黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶xanthine dehydrogenase黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶guanosine deaminase H2O NH3黄嘌呤黄嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶xanthine o
19、xidaseO2+H2O H2O2尿酸尿酸uric acid目目 录录从头合成途径反馈抑制调节从头合成途径反馈抑制调节 5PR,ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_GPAT+ASS_5PR,ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_ _ _ _GPAT+ASS_ _ _ _四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节目目 录录APRT受受AMP的反馈抑制的反馈抑制HGPRT受受IMP与与GMP的反馈抑制的反馈抑制补救合成途径反馈调节补
20、救合成途径反馈调节目目 录录Anabolism and Catabolism of Pyrimidine Nucleotides第三节第三节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢目目 录录l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构目目 录录嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成肝肝细胞胞液细胞胞液和线粒体和线粒体 嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成嘧啶核苷酸的途径。成嘧啶核苷酸的途径。定义定义合成部位合成部位一、嘧啶核苷
21、酸的从头合成过程比嘌呤核一、嘧啶核苷酸的从头合成过程比嘌呤核苷酸简单苷酸简单目目 录录嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸合成原料来源合成原料来源目目 录录与与嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径不不同同，嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的合合成成是是先先合合成成含含嘧嘧啶啶环环的的乳乳清清酸酸(OA)；OA再再与与PRPP结结 合合 成成 为为 乳乳 清清 酸酸 核核 苷苷 酸酸（orotidine-5-phoshate，OMP），然后再生成，然后再生成UMP。胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由UMP转变而成。转变而成。合成
22、途径合成途径目目 录录谷氨酰胺谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II，CPS II2ATP2ADP+Picarbamoyl phosphate synthetase II谷氨酸谷氨酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸carbamoyl phosphate,CP（一）（一）UMP的从头合成可分为的从头合成可分为6 6步反应步反应目目 录录*在细菌细胞中只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，生成的在细菌细胞中只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，生成的CP用于精氨酸和嘧啶的合成用于精氨酸和嘧啶的合成天冬氨酸转氨基甲酰酶天冬氨酸转氨基甲酰酶 ATCaseaspartate transcarbamoylase
23、二清乳清酸酶二清乳清酸酶dihydroorotaseaspartic acidcarbamoyl phosphate,CPcarbamoyl aspartatedihydroorotic acid（DHOA）DHOA脱氢酶脱氢酶(DHOA dehydrogenase)orotic acid(OA)乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸磷酸核糖转移酶 Orotate phosphoribosyl Transferase (OPRT)orotidine 5-monophosphateOMP 脱羧酶脱羧酶(OMPD)decarboxylaseuridine 5-monophosphate目目 录录目目 录录（二
24、）（二）CTP来源于来源于UTP的氨基化的氨基化ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶(UMPK)UMP kinaseUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK)nucleoside diphosphate kinaseATPADPCTP合成酶合成酶(CTPS)CTP synthetase谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiUTPPP目目 录录（三）（三）dTMP来源于来源于dUMP的甲基化的甲基化dTMP合酶合酶dTMP synthaseN5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCT
25、PCDPdCDPdCMPRibonucleotide reductase 脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶Ribonucleotide reductasedCMP deaminasedCMP脱氨酶脱氨酶H2OPi目目 录录二、嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤二、嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似核苷酸类似（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱基与基与PRPP 生成嘧啶核苷酸生成嘧啶核苷酸 PRPP +嘧啶嘧啶(U,T,OA)(UMP+OMP)+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶（Phosphoribosyl transferase）目目 录录（
26、二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变成（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变成嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMP CMP尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+2+ATPADP脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷dTMP胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg2+2+ATPADP胸苷激酶的活性与细胞增殖状态密切相关，胸苷激酶的活性与细胞增殖状态密切相关，在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。目目 录录嘧啶碱嘧啶碱嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi1-磷酸核糖磷酸核
27、糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶三、嘧啶核苷酸经分解产生小分子三、嘧啶核苷酸经分解产生小分子可溶性物质可溶性物质目目 录录胞嘧啶的分解代谢胞嘧啶的分解代谢目目 录录胸腺嘧啶的分解代谢胸腺嘧啶的分解代谢目目 录录胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生目目 录录哺乳类动物是哺乳类动物是CPS II细菌中，则是细菌中，则是ATCasel关键酶：关键酶：l底物调节底物调
28、节:l产物反馈抑制性调节产物反馈抑制性调节:UMP反馈抑制反馈抑制CPS II UMP和和CTP反馈抑制反馈抑制ATCase ADP和和GDP反馈抑制反馈抑制PRPPK CTP反馈抑制反馈抑制CTPS ATP激活激活PRPPK和和CPS IIPRPP激活激活OPRT四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节目目 录录嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸从从头头合合成成的的调调节节目目 录录第四节第四节体内核苷酸的转化体内核苷酸的转化 The Conversion of Nucleotides in vivo 目目 录录一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖核一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖核苷
29、酸苷酸在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行N代表代表A、G、U、C等碱基等碱基ribonucleotide reductase目目 录录dNDP+ATP 激酶激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SSNADP+NADPH+H+硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成目目 录录脱氧核苷二磷酸的合成脱氧核苷二磷酸的合成目目 录录 当当某某个个特特定定的的NDP在在
30、核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原酶酶催催化化下下还还原原成成dNDP时时，需需要要特特异异NTP来来促促进进该该反反应应的的发发生生，同同时时其其他他的的NTP又又能能抑抑制制该该酶酶的的活活性性，以以此此维维持持各各种种脱脱氧氧核核糖核苷酸合成反应的平衡进行。糖核苷酸合成反应的平衡进行。目目 录录dTMP合酶合酶dTMP synthasedUMPdTMPdTMP的生成的生成 目目 录录二、核苷二二、核苷二磷酸磷酸和和核苷核苷三磷酸可以相互转化三磷酸可以相互转化 4种种核核苷苷（或或脱脱氧氧核核苷苷）一一磷磷酸酸可可以以分分别别在在特特异异的的核核苷苷一一磷磷酸酸激激酶酶作作用用下下，由由ATP供
31、供给给磷磷酸酸基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。例如：例如：AMP激酶激酶AMP+ATPADP+ADP目目 录录 NDP激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脱氧核糖核苷二、三磷酸之间的转化。核糖或脱氧核糖核苷二、三磷酸之间的转化。核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphate kinase,NDP kinase)XDP+YTPXTP+YDP目目 录录第五节第五节核苷酸代谢与医学的关系核苷酸代谢与医学的关系Nucleotide Metabolism and Medicine 目目 录录一、核苷酸代谢障
32、碍可引发多种疾病一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病（一）多种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关（一）多种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关1HGPRT缺陷引起缺陷引起Lesch Nyhan 综合征综合征 次次 黄黄 嘌嘌 呤呤-鸟鸟 嘌嘌 呤呤 磷磷 酸酸 核核 糖糖 转转 移移 酶酶（HGPRT）基基因因缺缺陷陷引引起起嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸补补救救合合成成途途径径障障碍碍，脑脑合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸能能力力低低下下，造造成成中中枢枢神神经系统发育不良。经系统发育不良。此综合征以高尿酸血症（此综合征以高尿酸血症（hyperuricemia）及）及神经系统症状为特征，重症病例中常表现出举止异神经系统
33、症状为特征，重症病例中常表现出举止异常、自咬口唇、手指，又称常、自咬口唇、手指，又称自毁容貌症自毁容貌症。目目 录录2 2腺苷脱氨酶缺陷引起重症联合免疫缺陷腺苷脱氨酶缺陷引起重症联合免疫缺陷腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）缺陷是本病主要原因。）缺陷是本病主要原因。ADA的的底底物物是是腺腺苷苷和和脱脱氧氧腺腺苷苷，产产物物是是次次黄黄苷苷和和脱脱氧氧次次黄黄苷苷。ADA缺缺陷陷致致使使脱脱氧氧腺腺苷苷堆堆积积，在在脱脱氧氧腺腺苷苷激激酶酶的的作作用用下下生生成成dAMP，在在核核苷苷酸酸激激酶酶的的催催化化下下，生生成成dADP和和dATP。过过多多的的dATP抑抑制制核核糖糖核核苷苷酸酸还还
34、原原酶酶，导导致致dGDP、dCDP以以及及dTTP生生成成减减少少。4种种脱脱氧氧核核苷苷酸酸的的不不平平衡衡导导致致DNA的的合合成成受受阻阻。继继而而导导致致B细细胞胞和和T细细胞胞的的联联合合缺缺陷陷。患患者者胸胸腺腺萎萎缩缩，免免疫疫功功能能低低下下，骨骼发育异常。骨骼发育异常。目目 录录3.乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关 嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸代代谢谢障障碍碍可可能能引引起起嘧嘧啶啶中中间间代代谢谢产产物物增增加加，但表现异常的病例不多见。但表现异常的病例不多见。乳清酸尿症是其中之一乳清酸尿症是其中之一 。II型型乳乳清清酸酸尿尿症症仅仅涉涉及及
35、乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸脱脱羧羧酶酶，症症状状较较轻。轻。I型型乳乳清清酸酸尿尿症症涉涉及及乳乳清清酸酸磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶(OPRT)或或乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸脱脱羧羧酶酶(OMP decarxylase)缺缺陷陷。酶酶的的活活性性障障碍碍，导导致致血血中中乳乳清清酸酸堆堆积积、尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成减减少少、胞胞嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸和和胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成也也受受影影响响，RNA和和DNA合合成成不不足足。临临床床上上应应用用胞胞苷苷和和尿尿苷苷能能获获得很好的疗效。得很好的疗效。目目 录录4.4.叶酸缺乏导致新生儿脊柱裂叶酸缺乏导致新生儿脊柱裂 新生儿
36、脊柱裂是一类典型新生儿缺陷，其成因在于发新生儿脊柱裂是一类典型新生儿缺陷，其成因在于发育早期神经管功能的不完整或紊乱。多项研究显示，孕妇育早期神经管功能的不完整或紊乱。多项研究显示，孕妇在妊娠前在妊娠前3个月若膳食中补充摄入叶酸，则可降低新生儿个月若膳食中补充摄入叶酸，则可降低新生儿70%的疾病风险。这显示了叶酸的多种衍生物在合成的疾病风险。这显示了叶酸的多种衍生物在合成DNA前体物质的过程中的重要作用。前体物质的过程中的重要作用。目目 录录（二）高尿酸血症可引起痛风（二）高尿酸血症可引起痛风血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症(hyperurice
37、mia)。血血中中的的尿尿酸酸及及尿尿酸酸盐盐统统称称尿尿酸酸。正正常常成成人人血血浆浆尿尿酸酸含含量量约约为为0.120.36mmol/L。当当血血中中尿尿酸酸含含量量超超过过0.64 mmol/L时时，尿尿酸酸盐盐晶晶体体即即可可沉沉积积于于关关节节、软软组组织织及及肾肾等等处处，而而导导致致关关节节炎炎、尿尿路路结结石石及及肾肾疾疾病病。尿尿酸酸沉沉积积引引起起疼疼痛痛称称为为痛痛风症（风症（gout）。目目 录录 痛风可能是一种多基因病，该病发病有家痛风可能是一种多基因病，该病发病有家族遗传倾向，可能涉及族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、激酶、谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺基
38、转移酶酰胺基转移酶(GPAT)、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤脱氢酶(XDH)、黄嘌、黄嘌呤氧化酶。呤氧化酶。目目 录录v大大部部分分患患者者的的高高尿尿酸酸血血症症是是肾肾尿尿酸酸排排泄泄减减少少所致，只有所致，只有10%的患者是尿酸生成过多。的患者是尿酸生成过多。v葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸酶酶缺缺陷陷时时，G-6-P转转化化成成葡葡萄萄糖糖过过程程受受阻阻，G-6-P转转向向磷磷酸酸戊戊糖糖途途径径生生成成过过多的多的5-磷酸核糖，它是生成磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。的原料。vHGPRT有有部部分分缺缺陷陷时时，嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的补补救救合
39、合成成障障碍碍，产产生生的的IMP、GMP、GDP减减少少，对对嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸从从头头合合成成途途径径中中的的PPRTK、GPAT抑抑制制减减弱弱，导导致致嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸从从头头合合成成增多。增多。目目 录录鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇临床上用临床上用别嘌呤醇别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症有一定疗效。治疗痛风症有一定疗效。目目 录录二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸合成合成（一一）抗抗代代谢谢物物多多为为核核苷苷酸酸代代谢谢重重要要底底物物或或辅酶
40、类似物辅酶类似物 核核苷苷酸酸的的抗抗代代谢谢物物是是一一些些嘌嘌呤呤、嘧嘧啶啶、氨氨基基酸酸、核核苷苷和和叶叶酸酸的的类类似似物物。它它们们主主要要以以竞竞争争性性抑抑制制方方式式干干扰扰、阻阻断断核核苷苷酸酸合合成成代代谢谢，或或以以假假乱乱真真掺掺入入核核酸酸，从从而而阻阻止止核核酸酸以以及及蛋蛋白白质质的生物合成。的生物合成。这这些些核核苷苷酸酸代代谢谢类类似似物物不不仅仅是是研研究究生生物物化化学学代代谢谢途途径径的的工工具具，也也是是治治疗疗某某些些疾疾病病的的有有效效药物。药物。目目 录录 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤核苷酸的
41、抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。或叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等一些人工合成的抗代谢物一些人工合成的抗代谢物目目 录录8-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine，6-TG6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤嘌呤类似物嘌呤类似物次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)目目 录录氮杂乙酰丝氨酸氮
42、杂乙酰丝氨酸（azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸类似物氨基酸类似物目目 录录NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHOR HR CH3叶酸类似物叶酸类似物氨蝶呤氨蝶呤Aminopterin,APMethotrexate,MTX氨甲蝶呤氨甲蝶呤目目 录录嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧
43、啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)目目 录录某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物目目 录录（二）抗代谢物（二）抗代谢物也可影响代谢旺盛的正常细胞也可影响代谢旺盛的正常细胞由由于于肿肿瘤瘤细细胞胞生生长长旺旺盛盛，因因而而摄摄取取抗抗代代谢谢物物多多，肿肿瘤瘤细细胞胞被被阻阻碍碍或或杀杀伤伤。但但体体内内代代谢谢旺旺盛盛的的组组织织细细也受抗代谢物的影响，因而出现相应副作用。也受抗代谢物的影响，因而出现相应副作用。目目 录录（三）常见抗代谢物涉及多种作用机制（三）常见抗代谢物涉及多种作用机制嘌呤类似物嘌呤类似物6-巯基嘌呤巯基嘌呤 嘧啶类似物嘧啶类似物5-氟尿嘧啶氟
44、尿嘧啶 核苷类似物阿糖胞苷核苷类似物阿糖胞苷 叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP1
45、.嘌呤类似物嘌呤类似物6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）目目 录录甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂
46、丝氨酸目目 录录氨基酸类似物氮杂丝氨酸氨基酸类似物氮杂丝氨酸 目目 录录2嘧啶类似物嘧啶类似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-fluorouridine,5-FU）5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶的的结结构构与与胸胸腺腺嘧嘧啶啶相相似似，它它在在体体 内内 可可 转转 变变 为为 脱脱 氧氧 氟氟 尿尿 嘧嘧 啶啶 核核 苷苷 一一 磷磷 酸酸（FdUMP）和和氟氟尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷三三磷磷酸酸（FUTP）。FdUMP是是胸胸腺腺核核苷苷酸酸合合酶酶的的抑抑制制剂剂，可可使使dTMP合合成成受受阻阻，DNA合合成成受受到到影影响响；FUTP掺掺入入RNA分分子子后后，异异常常的的结结构构会会破破坏坏RNA的的
47、功功能能，因因而而干干扰扰蛋蛋白白质质的的合合成成。临临床床上上对对消消化化系系统统肿肿瘤瘤（食食管管癌癌、胃胃癌癌、肠肠癌癌、胰胰腺腺癌癌、肝肝癌癌）和和乳腺癌疗效较好。乳腺癌疗效较好。目目 录录3核苷类似物阿糖胞苷核苷类似物阿糖胞苷(arabinosyl cytosine,araC)阿阿糖糖胞胞(嘧嘧啶啶核核)苷苷能能抑抑制制CDP还还原原为为dCDP，从从而而阻阻碍碍DNA的的合合成成，也也可可深深入入DNA中中干干扰扰复复制制。临临床床上上用用于于治治疗疗成成人人急急性性粒粒细细胞胞性白血病或单核细胞白血病。性白血病或单核细胞白血病。目目 录录4叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤叶酸类似物氨
48、基蝶呤和氨甲蝶呤 （methotrexate,MTX）氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是叶酸类似物，氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶能竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，嘌呤核苷酸和酸不能还原为四氢叶酸，嘌呤核苷酸和dTMP的合成受阻，的合成受阻，DNA合成障碍，从而抑制了嘌合成障碍，从而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干扰蛋白质的合呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干扰蛋白质的合成。临床用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上成。临床用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。皮癌。目目 录录甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)MTXMTX目目 录录