细胞信息传递和受体分子生物学.ppt

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1、细胞信息传递和受体分子生物学 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望概念：细胞跨膜信息传递又称信号传导（signal transdction)。细胞可识别与之接触的各种化学和物理信号，并通过受体将这些信号传入细胞内，产生各种信息分子和有规律的级联反应，从而改变胞内的某些代谢过程，这种针对外源信息所发生的细胞应答反应全过程称为信号转导，最终目的是使机体适应外界环境变化 信息分子 放大转换调节信号 靶细胞 生物学效应 激素细胞因子等 （R）信息分子千差万别，受

2、体R多种多样，决定了生命活动，复杂多变。第一节第一节 信息物质信息物质细胞间细胞间信息物质信息物质细胞内细胞内信息物质信息物质一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质概念：概念：由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质胞间信息物质 信息物质的化学本质各异，包括信息物质的化学本质各异，包括蛋白质和肽类蛋白质和肽类(如胰岛素、如胰岛素、生长因子、细胞因子等生长因子、细胞因子等)，氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物（如甲状腺素、（如甲状腺素、肾上腺素等），肾上腺素等），类固醇激素类固醇激素（如：肾上腺皮质激素，性激素等）（如：肾上腺皮质激

3、素，性激素等），脂肪酸衍生物脂肪酸衍生物（如前列腺素），某些（如前列腺素），某些气体分子气体分子如一氧化氮。如一氧化氮。信信 号号 分分 子子各种激素的分子模式根据信息物质的根据信息物质的特点及其作用方式特点及其作用方式将细胞间信息物质分为三大类：将细胞间信息物质分为三大类：1.局部化学介质局部化学介质（旁分泌信号，（旁分泌信号，paracrine signal）：如生长因）：如生长因子、细胞生长抑素、子、细胞生长抑素、NO、前列腺素；作用时间、前列腺素；作用时间短短 2.神经递质神经递质（突触分泌信号，（突触分泌信号，synaptic signal）：如乙酰胆碱、）：如乙酰胆碱、去甲肾上腺素

4、；作用时间去甲肾上腺素；作用时间短短 3.激素激素（内分泌信号，内分泌信号，endocrine signal）：激素是由特殊分化的激素是由特殊分化的内分泌细胞内分泌细胞合成和分泌，经合成和分泌，经血液血液长程运输，通过与长程运输，通过与靶细胞受体靶细胞受体特异结合，将激素特异结合，将激素信号转化为细胞内一系列化学反应，最终表现出激素信号转化为细胞内一系列化学反应，最终表现出激素的的生理效应生理效应。如胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素；作。如胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素；作用时间用时间长长自分泌信号自分泌信号：对分泌细胞自身或同种细胞其调节作用，：对分泌细胞自身或同种细胞其调节作用，如某些癌蛋白如某

5、些癌蛋白图：内分泌、旁分泌及自分泌根据激素的化学组成，可将其分为含氮化合物类和固醇类，前者包括蛋白质类和多肽类激素及氨基酸的衍生物，后者包括类固醇激素和甲状腺素等，两类激素的特性比较如下表：亲脂性信号分子通过亲脂性信号分子通过胞内受体调节基因表达胞内受体调节基因表达亲水性信号分子通过亲水性信号分子通过膜表面受体传递信号膜表面受体传递信号信信 号号 传传 递递如蛋白质、肽类、如蛋白质、肽类、氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物如固醇类激素如固醇类激素激素通讯包括六个基本步骤：激素通讯包括六个基本步骤：信号细胞合成信号细胞合成激素激素（化学信号分子）；（化学信号分子）；信号细胞释放激素信号细胞释放激素

6、;激素分子转运至激素分子转运至靶细胞靶细胞;特异性特异性受体受体识别激素分子识别激素分子;信息的跨膜传递信息的跨膜传递;生物学效应生物学效应。胞浆酪氨酸蛋白激酶胞浆酪氨酸蛋白激酶等等二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质概念：概念：在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质内信息物质 第二信使第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3种类种类 胞质信号蛋白分子和激酶胞质信号蛋白分子和激酶：Ras蛋白、蛋白、Raf蛋白、蛋白、第二节第二节 受体受体受体（受体（receptor)：细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分细胞膜上或细胞内能特

7、异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质特殊蛋白质，个别是，个别是糖脂糖脂。配体配体(ligand)：又称配基，：又称配基，能与能与受体受体特异性结合特异性结合的生物活性的生物活性分子分子，主要分布在细胞外，细胞内极少。如上述激素、神经，主要分布在细胞外，细胞内极少。如上述激素、神经递质、局部化学递质等，配体一般为小分子。递质、局部化学递质等，配体一般为小分子。膜受体膜受体受体分类受体分类 胞内受体胞内受体一一 受体的分子结构及功能受体的分子结构及功能环状受体环状受体七个跨膜七个跨膜 螺旋受体螺旋受体单个跨膜单个跨膜 螺旋受体螺旋受体（一）

8、（一）膜受体膜受体1.环状受体：环状受体：配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道主要受神经递质等信息物质调节主要受神经递质等信息物质调节 激素激素 受体受体 G蛋白蛋白 酶酶 第二信使第二信使 蛋白激酶蛋白激酶 酶或功能蛋白酶或功能蛋白 生物学效应生物学效应2.七个跨膜七个跨膜-螺旋受体：螺旋受体：G蛋白偶联受蛋白偶联受体体G蛋白：蛋白：位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由三个亚基组成位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由三个亚基组成()非活化型：非活化型：三聚体三聚体 与与GDP结合结合 活化型：活化型：亚基亚基 与与GTP结合，结合，二聚体脱落二聚体脱落 激动型激动型G蛋白蛋白(stimulatory G

9、 protein,Gs)抑制型抑制型G蛋白蛋白(inhibitory G protein,Gi)磷脂酶磷脂酶C型型G蛋白蛋白(PI-PLC G protein,Gp)不同的不同的G蛋白能特异性地将蛋白能特异性地将受体受体和与之相适应的和与之相适应的效应酶效应酶偶联起来偶联起来受G蛋白调节的下游信号分子有AC：见cAMP信息传递途径GC：见cGMP信息传递途径PLC：见IP3，Ca2+-CaM和DG,Ca2+传递途径。此类受体均为糖蛋白，此类受体均为糖蛋白，只有一个跨膜螺旋结构只有一个跨膜螺旋结构酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）3.单个跨膜

10、单个跨膜 螺旋受体螺旋受体 酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型 非非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型 （催化型受体）（催化型受体）多为多为反式作用因子反式作用因子，当与相应配体结合后，能与，当与相应配体结合后，能与DNA的的顺式作用元件顺式作用元件结合，调节基因转录。结合，调节基因转录。（二）胞内受体（二）胞内受体顺式作用元件：顺式作用元件：真核生物真核生物编码基因两侧的编码基因两侧的DNA序列序列，可，可影响自身基因的表达活性，通常是影响自身基因的表达活性，通常是非编码序列非编码序列，包括启，包括启动子、增强子、沉默子动子、增强子、沉默子反式作用因子：反式作用因子：与顺式作用元

11、件结合而调控基因转录的与顺式作用元件结合而调控基因转录的蛋白质因子蛋白质因子，常被称为，常被称为转录调节因子或转录因子转录调节因子或转录因子。1.高度可变区：具有高度可变区：具有转录激活转录激活作用作用 2.DNA结合区结合区：富含半胱氨酸，具有：富含半胱氨酸，具有锌指结构锌指结构 与配体结合与配体结合 与热休克蛋白结合与热休克蛋白结合 使受体二聚化使受体二聚化 激活转录激活转录 4.铰链区铰链区:核转位核转位 3.激素结合区：作用包括激素结合区：作用包括二、受体作用的特点二、受体作用的特点 1.高度的专一性高度的专一性 2.高度亲和力高度亲和力 3.可饱和性可饱和性 4.可逆性可逆性 5.特

12、定的作用模式特定的作用模式第三节第三节 信息的传递途径信息的传递途径*膜受体膜受体介导的信息传递介导的信息传递*胞内受体胞内受体介导的信息传递介导的信息传递一、膜受体介导的信息传递一、膜受体介导的信息传递 （一）（一）cAMP-蛋白激酶蛋白激酶途径途径 （二）（二）Ca2+-依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶途径途径 （三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶途径途径 （四）（四）酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶途径途径 （五）（五）核因子核因子 B途径途径（一）（一）cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 通过与通过与G蛋白偶联受体蛋白偶联受体的信号转导、激活的信号转导、激活腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（aden

13、ylate cyclase,AC）催化使胞内）催化使胞内cAMP浓度增加，激活浓度增加，激活蛋白激酶蛋白激酶A（protein kinase A,PKA）产生）产生生物学效应生物学效应。cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 激素激素 受体受体 G蛋白蛋白 ATP cAMP 蛋白激酶蛋白激酶A(PKA)激活激活活化活化ACMg2+PP i释放释放 亚基亚基 s-GTP激活激活胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素 能与此型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲能与此型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺激素和维甲酸等状腺激素和维甲酸等 激素激素 受体受体 G蛋白

14、蛋白 ATP cAMP PKA信息传导过程可归纳为信息传导过程可归纳为细胞外信息物质细胞外信息物质受受 体体G 蛋蛋 白白A C 第二信使（第二信使（cAMP）蛋白激酶（蛋白激酶（A激酶）激酶）酶或功能性蛋白质酶或功能性蛋白质生生 物物 学学 效效 应应 ATP cAMP 5-AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶ACMg2+PP iH2OMg2+1.cAMP的合成和分解的合成和分解磷酸二酯酶：磷酸二酯酶：phosphodiesterase,PDEphosphodiesterase,PDE2.cAMP的作用机制的作用机制cAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶，又称蛋白激酶，又称蛋白激酶A（PKA）3.PKA

15、的作用的作用 PKA被被cAMP激活后，能在激活后，能在ATP存在的情况下使存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸和（或）苏氨酸残基许多蛋白质特定的丝氨酸和（或）苏氨酸残基磷酸化磷酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达从而调节细胞的物质代谢和基因表达.对代谢的调节作用对代谢的调节作用对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用 CRE 基因转录调控区中的一类基因转录调控区中的一类 cAMP应答元件应答元件 （cAMP response element）CREB cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 （cAMP response element binding prorein）PKA催化亚基进入细

16、胞核后，催化催化亚基进入细胞核后，催化CREB磷酸化，磷酸化，磷磷 酸化的酸化的CREB形成同源二聚体，与形成同源二聚体，与DNA上的上的CRE结合，从而激活受结合，从而激活受CRE调控的基因转录调控的基因转录对某些功能性蛋白质磷酸化对某些功能性蛋白质磷酸化（二）（二）Ca2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径以靶细胞内以靶细胞内CaCa2+2+浓度变化浓度变化为共同特征。胞外钙内流、胞为共同特征。胞外钙内流、胞内钙动员都可引起胞浆内内钙动员都可引起胞浆内CaCa2+2+增加增加CaCa2+2+作为作为第二信使第二信使，通过（，通过（CaMCaM）等多种结合蛋白直接等多种结合蛋白直接或间接

17、影响某些或间接影响某些酶的活性酶的活性和和离子通道的开离子通道的开/关关，进而产，进而产生生理效应生生理效应随后胞内增加的钙排出至胞外或重新进入钙库贮存随后胞内增加的钙排出至胞外或重新进入钙库贮存 Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径 Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径 信息分子与膜受体特异性结合后，经特定信息分子与膜受体特异性结合后，经特定G蛋白蛋白（GP）介导活化）介导活化磷脂酶磷脂酶C（PI-PLC），催化磷脂酰肌醇），催化磷脂酰肌醇-4,5-二二磷酸（磷酸（PIP2）水解生成三磷酸肌

18、醇）水解生成三磷酸肌醇（IP3）和二脂酰甘油和二脂酰甘油（DAG），IP3促使内质网储存促使内质网储存Ca2+释放至胞液，释放至胞液，Ca2+、IP3、DAG三者均为该途径的主要的信使分子，通过激活三者均为该途径的主要的信使分子，通过激活蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase，PKC）广泛调节机体物质代）广泛调节机体物质代谢、基因表达、细胞增殖与分化等重要生理活动。谢、基因表达、细胞增殖与分化等重要生理活动。Ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径信息传导过程可归纳为信息传导过程可归纳为细胞外信息物质细胞外信息物质受受 体体G 蛋蛋 白白磷脂酶磷脂酶 C DAG Ca2+蛋白激酶

19、（蛋白激酶（C激酶）激酶）酶或功能性蛋白质酶或功能性蛋白质生生 物物 学学 效效 应应PIP2DAG+IP3膜磷脂膜磷脂第二信使第二信使（1）IP3和和DAG的生物合成和功能的生物合成和功能 甲状腺释放激素、去甲肾上腺素和抗利尿激素作用于靶细胞甲状腺释放激素、去甲肾上腺素和抗利尿激素作用于靶细胞 上特异受体后，通过特定的上特异受体后，通过特定的G G蛋白激活蛋白激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C C（PI-PLCPI-PLC）,PI-PLC,PI-PLC水解水解PIPPIP2 2生成生成DAGDAG和和IPIP3 3（2）PKC的生理功能的生理功能 1）对）对代谢代谢的影响的影

20、响 受受PKC调节的靶蛋白大致可分为三类调节的靶蛋白大致可分为三类：2）对）对基因表达基因表达的调节作用的调节作用 代谢途径中的关键酶，离子通道和细胞膜上代谢途径中的关键酶，离子通道和细胞膜上 的离子泵、载体的离子泵、载体 与信息传递有关的蛋白质，如表皮生长因子受体、与信息传递有关的蛋白质，如表皮生长因子受体、胰岛素受体胰岛素受体 调控基因表达的转录因子及与翻译有关的因子如调控基因表达的转录因子及与翻译有关的因子如c-fos,NF-B胞液胞液细胞核细胞核胞外胞外立早基立早基因因 钙调蛋白钙调蛋白（calmodulincalmodulin，CaMCaM）由一条多肽组成的单体蛋由一条多肽组成的单体

21、蛋白，有白，有4 4个个CaCa2+2+结合位点，当胞浆的浓度结合位点，当胞浆的浓度CaCa2+2+10 10-2-2mmol/Lmmol/L时，时，CaCa2+2+与与CaMCaM结合，其构象发生改变而激活结合，其构象发生改变而激活CaCa2+2+-CaM-CaM激酶。激酶。CaCa2+2+-CaM-CaM激酶激酶可使底物可使底物Ser/ThrSer/Thr残基磷酸化，调节底物的活残基磷酸化，调节底物的活性。如性。如CaCa2+2+-CaM-CaM激酶既能激酶既能激活激活ACAC又能又能激活激活PDEPDE，参与了，参与了PKAPKA激活和激活和抑制的调节；还能激活胰岛素受体的抑制的调节；还

22、能激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶活性。活性。2.Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 （Ca2+-CaM激酶途径）激酶途径）（三）（三）cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径cGMP的生成的生成 cGMP通过通过cGMP-依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶（蛋白激酶（蛋白激酶G）以启动细胞以启动细胞应答反应，基本过程如下：应答反应，基本过程如下：(Ca2+)GC活化活化 cGMP 活化蛋白激酶活化蛋白激酶G 靶蛋白或酶的磷酸化靶蛋白或酶的磷酸化 生理效应（平滑肌舒张）生理效应（平滑肌舒张）近年来研究表明，近年来研究表明，一氧化氮（一氧化氮（NO）也是通过也是通过

23、cGMP-蛋白激蛋白激酶途径发挥生理作用的。（心绞痛：硝酸甘油）酶途径发挥生理作用的。（心绞痛：硝酸甘油）鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)（四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶有两类酪氨酸蛋白激酶有两类1.受体型受体型TPK 本身即本身即膜受体膜受体（催化型受体）（催化型受体），如胰岛素受体，如胰岛素受体等，它们与相应配体结合后发生受体间二聚化而激活等，它们与相应配体结合后发生受体间二聚化而激活2.非受体型非受体型TPK，分布在，分布在胞浆胞浆，常与，常与非催化型受体非催化型受体偶联而激偶联而激活。如底物酶活。如底物酶JAK，某些原癌

24、基因（，某些原癌基因（src、yes、berabl）编）编码的码的TPK 两类两类TPK活化后，都能催化底物蛋白活化后，都能催化底物蛋白Tyr残基磷酸化，残基磷酸化，但信息传递途径有所不同但信息传递途径有所不同 SH2结构域结构域（src homology 2 domain）：某些连接物）：某些连接物蛋白具有的结构域，与原癌基因蛋白具有的结构域，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。区同源，能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）胰岛素、胰岛素样生

25、长因子等胰岛素、胰岛素样生长因子等 受体型受体型TPK 受体型受体型TPK中介蛋白（中介蛋白（GRB2、SOS等）等）Ras（p21蛋白或小蛋白或小G蛋白）蛋白）Raf 有丝分裂原激活蛋白系统（有丝分裂原激活蛋白系统（MAPK）生物学效应生物学效应1.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径干扰素、生长素、某些白介素等干扰素、生长素、某些白介素等 非非TPK型受体型受体 非受体型非受体型TPK（JAKs）信号转导子和转录激动子（信号转导子和转录激动子（STAT）调节转录调节转录2.JAKs-STAT途径途径STAT:signal transductors and activator of

26、transcription（五）核因子（五）核因子 B途径途径 最先在研究免疫球蛋白最先在研究免疫球蛋白 亚亚基时发现基时发现。主要涉及机体防御反应、主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和组织损伤和应激、细胞分化和凋亡及肿瘤生长抑制过程的信凋亡及肿瘤生长抑制过程的信息传递息传递核因子核因子 B(nuclear factor-B,NF-B)胞内受体介导的信息传递途径是类固醇激素、甲状胞内受体介导的信息传递途径是类固醇激素、甲状腺激素、腺激素、1,25-（OH）2-D3等信息分子的细胞信息传递途等信息分子的细胞信息传递途径，这条途径通过特定基因的径，这条途径通过特定基因的激素反应元件（激素反应元件（HRE）调调控基因的表达，产生细胞应答效应。控基因的表达，产生细胞应答效应。二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递