疾病防治性研究与评价.ppt

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1、疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价James Lind(1716-1794)维维C 缺乏坏血病缺乏坏血病(1747)Vitamin C deficiency-scurvy疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价Edward Salk脊髓灰质炎疫苗(poliomyelitis vaccine)现场试验(1955)美国+加拿大疫苗组(vaccine)200,745 人，安慰剂组（placebo）201,229 人保护率(Protective rate)：60-90%Thomas Francis,Jr毕鹏毕鹏.脊髓灰质炎减毒疫苗的现场试验脊髓灰质炎减毒疫苗的现场试验.见见:钱宇平钱宇平,李立明

2、李立明,主编主编.流流行病学研究实例行病学研究实例(第第3卷卷).北京北京:人民卫生出版社，人民卫生出版社，1996.p97-107.疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价1 1、试述、试述“观察性研究观察性研究”的局限性？的局限性？2 2、何谓实验？、何谓实验？“实验实验”和和“观察观察”的区别的区别？3 3、如何评价某药物的疗效和不良反应？、如何评价某药物的疗效和不良反应？4 4、如何评价某疫苗的预防效果？、如何评价某疫苗的预防效果？5 5、如何评价饮水加氟的预防效果？、如何评价饮水加氟的预防效果？问题与讨论疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价l例例1 有有人人将将施施行行剖剖宫宫产

3、产手手术术1562例例中中的的735例例在在剖剖宫宫产产同同时时放放置置宫宫内内节节育育器器，作作为为实实验验组组，其其适适应应症症是是：破破膜膜和和总总产产程程都都不不超超过过24小小时时，无无感感染染（无无阳阳性性体体征征、血血常常规规正正常常）以以及及第第一一胎胎产产后后本本人人同同意意放放置置节节育育器器者者；余余827例例作作为为对对照照组组，仅仅单单纯纯行行剖剖宫宫产产术术。比比较较两两组组对对象象的的术术后后出出血血、恶恶露露干净时间和术后副反应等指标。干净时间和术后副反应等指标。l 分析疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价例例2 某报载，应用某报载，应用XX研制的研制的WS

4、-生物频谱治疗仪治疗有关疾生物频谱治疗仪治疗有关疾病，临床效果令人满意。为此，国家科委成果管理办公室病，临床效果令人满意。为此，国家科委成果管理办公室专门发文（专门发文（92国科办第国科办第110号）要求在医疗单位和家庭中号）要求在医疗单位和家庭中推广使用推广使用WS-生物频谱治疗仪。现将该报登载的几例临床生物频谱治疗仪。现将该报登载的几例临床疗效考核报告抄录如下，请对此几例临床疗效考核报告加疗效考核报告抄录如下，请对此几例临床疗效考核报告加以评述。以评述。（1）治疗感染性腹泻）治疗感染性腹泻 解放军解放军31医院侯生录等报道：用医院侯生录等报道：用WS-生物频谱治疗仪生物频谱治疗仪治疗感染性

5、腹泻治疗感染性腹泻108例，治愈率，总有效率。例，治愈率，总有效率。（2）治疗风湿性关节炎、肌纤维组织炎）治疗风湿性关节炎、肌纤维组织炎 云南省人民医院理疗科许丽辉，谢竹青报道：使用云南省人民医院理疗科许丽辉，谢竹青报道：使用WS-生物频谱治疗仪治疗风湿性关节痛生物频谱治疗仪治疗风湿性关节痛83例，总有效率，例，总有效率，治疗肌纤维组织炎治疗肌纤维组织炎50例，总有效率例，总有效率98。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价 防治性研究的设计 在人为控制或改变研究对象状态的条件在人为控制或改变研究对象状态的条件下，阐明研究对象在处理因素作用后所产生下，阐明研究对象在处理因素作用后所产生的效应

6、。的效应。三要素三要素处理因素、受试对象、受试处理因素、受试对象、受试效应进行的周密计划和安排。效应进行的周密计划和安排。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价三要素v处理因素 指对受试对象人为施加的外部因素，是研究者指对受试对象人为施加的外部因素，是研究者观察、研究的因素。观察、研究的因素。处理因素的性质：物理性、化学性、生物性、处理因素的性质：物理性、化学性、生物性、社会心理等。社会心理等。处理因素的强度、施加方法等对实验结果有较处理因素的强度、施加方法等对实验结果有较大影响，实验设计时应严格限制，并进行标准化。大影响，实验设计时应严格限制，并进行标准化。疾病防治性研究及评价疾病防治性研

7、究及评价v受试对象 病人（临床试验），正常人病人（临床试验），正常人（现场实验），社区（社区干预试验）（现场实验），社区（社区干预试验）v受试效应 指处理因素作用于受试对象后产指处理因素作用于受试对象后产生的一系列变化或反应。主要通过实验指标生的一系列变化或反应。主要通过实验指标来反映。来反映。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价J设计设计原理原理J设计的设计的内容内容J设计的设计的基本原则基本原则J设计设计主要类型主要类型J设计的设计的几种技术几种技术J防治性研究的防治性研究的评价（标准）原则评价（标准）原则疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价J基本原理 应用正确的研究方法阐明处理因

8、素作用于应用正确的研究方法阐明处理因素作用于研究对象的真实的受试效应。研究对象的真实的受试效应。如如“多沙唑嗪对临床高血压病人的临床疗多沙唑嗪对临床高血压病人的临床疗效分析效分析”，降压药物多沙唑嗪，降压药物多沙唑嗪(处理因素处理因素)、临、临床高血压病人床高血压病人(研究对象研究对象)、血压变化、血压变化(试验效应试验效应)。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价疾病的自然史 目前对许多疾病目前对许多疾病目前对许多疾病目前对许多疾病(特别是慢性病特别是慢性病特别是慢性病特别是慢性病)的自然病程不完的自然病程不完的自然病程不完的自然病程不完全了解，预后判断困难。临床医生往往根据疾病自然全了解

9、，预后判断困难。临床医生往往根据疾病自然全了解，预后判断困难。临床医生往往根据疾病自然全了解，预后判断困难。临床医生往往根据疾病自然病程或病人预后，评价各种治疗措施效果；且疾病多病程或病人预后，评价各种治疗措施效果；且疾病多病程或病人预后，评价各种治疗措施效果；且疾病多病程或病人预后，评价各种治疗措施效果；且疾病多有一定的自愈率，有一定的自愈率，有一定的自愈率，有一定的自愈率，“疗效疗效疗效疗效”可能与疾病自然病程相偶可能与疾病自然病程相偶可能与疾病自然病程相偶可能与疾病自然病程相偶合；再如，慢性非自限性疾病如合；再如，慢性非自限性疾病如合；再如，慢性非自限性疾病如合；再如，慢性非自限性疾病如

10、SLESLE的病程长，病情的病程长，病情的病程长，病情的病程长，病情可出现自行缓解和活动性，呈现波浪形曲线，若没有可出现自行缓解和活动性，呈现波浪形曲线，若没有可出现自行缓解和活动性，呈现波浪形曲线，若没有可出现自行缓解和活动性，呈现波浪形曲线，若没有对照，可将病情的缓解误认为疗效。对照，可将病情的缓解误认为疗效。对照，可将病情的缓解误认为疗效。对照，可将病情的缓解误认为疗效。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价安慰剂效应 某些疾病患者，因依赖医药而表现出一种正向心某些疾病患者，因依赖医药而表现出一种正向心某些疾病患者，因依赖医药而表现出一种正向心某些疾病患者，因依赖医药而表现出一种正向心

11、理效应。当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标理效应。当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标理效应。当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标理效应。当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，其时，其时，其时，其“效应效应效应效应”中可能包括安慰剂效应。中可能包括安慰剂效应。中可能包括安慰剂效应。中可能包括安慰剂效应。只有设立对照，才易于对治疗效果下结论。只有设立对照，才易于对治疗效果下结论。只有设立对照，才易于对治疗效果下结论。只有设立对照，才易于对治疗效果下结论。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价霍桑效应（Hawthorne effect）正在进行的研究对研究对象的影响（常是有利的影响）

12、正在进行的研究对研究对象的影响（常是有利的影响）正在进行的研究对研究对象的影响（常是有利的影响）正在进行的研究对研究对象的影响（常是有利的影响）。研究对象知道研究工作的内容，常影响其行为。研究对象知道研究工作的内容，常影响其行为。研究对象知道研究工作的内容，常影响其行为。研究对象知道研究工作的内容，常影响其行为。如研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生如研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生如研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生如研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应。也有的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应。也有的

13、一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应。也有的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应。也有因厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。因厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。因厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。因厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价向均数回归（regression to the mean）即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归现象。如血压水平处于特别高的现象。如血压水平处于特别高的5的人，即使不经的人，即使不经过治疗，经过一段时间后，血压可能会降低一些。过治疗，经

14、过一段时间后，血压可能会降低一些。偏倚效应（bias effect）临床试验中各种人为造成的偏倚可歪曲真实的临床试验中各种人为造成的偏倚可歪曲真实的疗效，包括选择偏倚、观察偏倚和混杂偏倚。疗效，包括选择偏倚、观察偏倚和混杂偏倚。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价 通过严格设计，优化各种实验条件通过严格设计，优化各种实验条件(随机分组、设立对照、应用盲法等随机分组、设立对照、应用盲法等)，可可以正确地评价处理因素的实验效应。以正确地评价处理因素的实验效应。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价设计模式 处理 有效有效 实验组实验组研究研究 随机 无效无效 人群人群 有效有效 对照组对照组

15、 无效无效统统计计分分析析结结论论疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价J设计的内容 v专业设计 指运用专业理论技术选择恰当的处理指运用专业理论技术选择恰当的处理和结局效应而进行的设计，主要阐述科研实验的创新和结局效应而进行的设计，主要阐述科研实验的创新性和有用性，体现研究的深度和学术水平。性和有用性，体现研究的深度和学术水平。v统计设计 指运用统计学方法来进行的设计，主指运用统计学方法来进行的设计，主要是为了减少或控制误差。要是为了减少或控制误差。具体设计技术路线见图具体设计技术路线见图1 1。选题立项选题立项确立研究目的确立研究目的确定设计方案确定设计方案 处理因素处理因素 研究对象研究

16、对象 观察指标观察指标处理因素个数处理因素个数 研究对象的选择标准研究对象的选择标准 指标筛选指标筛选 处理因素水平处理因素水平 研究对象的数量研究对象的数量 指标的测量指标的测量 处理因素标准化处理因素标准化 研究对象随机分组方法研究对象随机分组方法 指标的标准化指标的标准化研究实施研究实施 数据收集数据收集 数据统计处理数据统计处理 研究结论研究结论 疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价J设计的基本原则 对对照照、随随机机、重重复复、盲盲法法，这这是是鉴鉴定定和和衡衡量量防防治性研究是否科学合理的基本依据。治性研究是否科学合理的基本依据。v对照原则v随机原则v重复原则v盲法原则疾病防治

17、性研究及评价疾病防治性研究及评价v对照原则 设设计计的的首首要要原原则则。设设立立对对照照是是比比较较的的基基础础，以以排排除除研研究究中中非非处处理理因因素素引引起起的的干干扰扰效效应应，进进而而显显露露出出处处理因素的真实效应理因素的真实效应。设立对照的意义 设立对照的形式设立对照的要求通通过过对对照照可可以以排排除除研研究究中中自自然然变变异异和和非非处处理理因因素素对对观观察察结结果果的的影影响响，以以取取得得研研究究指指标标数数据据的的差差别别，判判定定非处理因素的作用。非处理因素的作用。通过对照可以找出综合因素中的主要有效因素。通过对照可以找出综合因素中的主要有效因素。分析研究中的

18、问题或差错的原因。分析研究中的问题或差错的原因。找出研究的最适条件。找出研究的最适条件。设立对照的意义疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价设立对照的形式P空白对照P安慰剂对照P标准疗法对照P自身对照P交叉对照P历史对照疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价P空白对照 即对照组即对照组不施加任何因素。如，观察某种如，观察某种新疫苗预防某种疾病的效果，实验组实验组(易感儿童易感儿童)接种新疫苗，而对照接种新疫苗，而对照组易感儿童不接种任何疫苗和试剂，组易感儿童不接种任何疫苗和试剂，因素完全是空白的，比较两组儿童血清学指标（产，比较两组儿童血清学指标（产生抗体滴度的高低）。生抗体滴度的高低）。

19、疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价 主要用于所考核的治疗措施非常特殊，主要用于所考核的治疗措施非常特殊，如外科手术，或试验药物的不良反应非常明如外科手术，或试验药物的不良反应非常明显，无法使病人处于盲态的治疗方法。显，无法使病人处于盲态的治疗方法。空白对照的空白对照的适用条件：在处理因素效在处理因素效应很强，非处理因素作用很弱的情况下方可应很强，非处理因素作用很弱的情况下方可使用。使用。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价P安慰剂对照 对照组对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素不施加处理因素，但施加某种实验因素。如如研究某种新药的疗效，给实验组服用该新药，给实验组服用该新药，而对

20、照组服用安慰剂而对照组服用安慰剂(安慰剂通常以淀粉、乳糖、生安慰剂通常以淀粉、乳糖、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验制剂极为相近色、大小、味道与试验制剂极为相近)。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价适用条件使用安慰剂后对研究对象的身体无影响。使用安慰剂后对研究对象的身体无影响。目前尚无有效药物或治疗手段的疾病。对于目前尚无有效药物或治疗手段的疾病。对于病情较重的病人，治疗组和对照组仍应维持病情较重的病人，治疗组和对照组仍应维持相同的常规治疗相同的常规治疗 。病情较轻，或研究周期较短、在观察期内病病情较轻，或

21、研究周期较短、在观察期内病情不致恶化的疾病。情不致恶化的疾病。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价P标准疗法对照 实验组给予所要研究的处理因素，对照组给予实验组给予所要研究的处理因素，对照组给予目前临床上最好的疗法，即评价新处理措施是否可目前临床上最好的疗法，即评价新处理措施是否可以代替目前最好的疗法。以代替目前最好的疗法。适用于所研究疾病已有较为有效的治疗和干预所研究疾病已有较为有效的治疗和干预措施。措施。P自身对照 实验和对照在实验和对照在同一个受试对象同一个受试对象进行。进行。如如观察某种降压药的疗效观察某种降压药的疗效，对比用药前与用药，对比用药前与用药后的血压值。后的血压值。自身

22、前后对照要慎用，因为有自身前后对照要慎用，因为有时间因素干扰时间因素干扰，难以判断实验结果是难以判断实验结果是时间推移所致时间推移所致还是还是实验处理实验处理因素所引起因素所引起。适用于适用于被观察的评价指标随时间变化稳定，被观察的评价指标随时间变化稳定，且受试对象不受时间条件的影响。且受试对象不受时间条件的影响。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价P交叉对照 在实验过程中将研究对象随机分为两组，在实验过程中将研究对象随机分为两组，第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，随访结束后，经过组，随访结束后，经过间隔期再进入再进入第二阶段，两，

23、两组对换处理方法，进行随访，最后得出结论。组对换处理方法，进行随访，最后得出结论。必须指出，此种对照必须指出，此种对照必须保证第一阶段的干预第一阶段的干预不会对第二阶段的干预效应有影响。不会对第二阶段的干预效应有影响。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价P历史对照 以以本本人人或或他他人人过过去去的的研研究究结结果果与与本本次次研研究结果作对照。究结果作对照。这种对照形式一般情况下这种对照形式一般情况下不宜使用。因为因为组间可比性差，只有当非处理因素影，只有当非处理因素影响较小时方可应用。如一些恶性肿瘤，过去响较小时方可应用。如一些恶性肿瘤，过去从来没有治愈过，则可以用历史对照。从来没有治

24、愈过，则可以用历史对照。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价设立对照的要求设立对照的要求 对对照照设设立立不不当当，不不仅仅对对照照无无效效，且且易易造造成成假假象象。常常见见问问题题：对对照照不不足足、对对照照多多余余、对对照照重重叠叠、对对照照不均衡。为有效设立对照，应按下列要求选择：不均衡。为有效设立对照，应按下列要求选择：O组间一致性组间一致性O心理因素的一致性心理因素的一致性O各组例数的一致性各组例数的一致性疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价O组组间间一一致致性性 各各组组之之间间除除了了处处理理因因素素之之外外，其其余余各各种种条条件件都都一一致致，这这是是对对照照的的最

25、最基基本本要要求求。做做到到这这一一点要注意以下四个方面点要注意以下四个方面受受试试对对象象一一致致性性 是是指指受受试试对对象象的的个个体体条条件件应应基基本本一一致致。如如受受试试对对象象均均为为病病人人或或正正常常人人，各各组组间间在在年年龄龄、性性别别、职职业业、文文化化程程度度、地地域域、经经济济状状况况、健健康康状状况况等基本齐同。等基本齐同。实实验验条条件件一一致致性性 即即实实验验操操作作全全程程中中的的操操作作条条件件和和环环境境条条件件应应相相同同。即即使使用用的的仪仪器器、试试剂剂、处处理理程程序序、实实验验温温度度、湿湿度度、气气流流、病病室室居居住住条条件件、受受试试

26、对对象象的的饮食等，组间均应保持一致。饮食等，组间均应保持一致。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价实实验验操操作作一一致致性性 主主要要指指实实验验操操作作人人员员的的一一致致性性。这这一要求最容易被疏忽，而且是最常见的问题。一要求最容易被疏忽，而且是最常见的问题。例例如如，在在工工作作量量大大的的实实验验操操作作过过程程中中，经经常常出出现现专专人人专专组组工工作作分分工工，即即安安排排某某人人专专门门操操作作或或观观察察实实验验组组，另另一一个个人人专专门门操操作作或或观观察察对对照照组组。这这样样就就很很难难保保证证实实验验操操作作的的组组间间一一致致性性。正正确确分分工工：每每人

27、人对对实实验验组组和对照组都要操作或观察一部分受试对象。和对照组都要操作或观察一部分受试对象。实验时间一致性实验时间一致性 主要是指实验组和对照组应同时主要是指实验组和对照组应同时平平行操作行操作，以消除时间因素的影响。，以消除时间因素的影响。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价O心心理理因因素素的的一一致致性性 以以人人为为受受试试对对象象要要求求必必须须考考虑虑心心理理因因素素的的影影响响。例例如如使使用用安安慰慰剂剂或或盲盲法法，一一旦旦让让受受试试对对象象知知道道，则则意意味味着着实实验验失失败败。对对于于动动物物，若若以以灵长类动物为受试对象，同样要考虑心理因素影响。灵长类动物为

28、受试对象，同样要考虑心理因素影响。O各各组组例例数数的的一一致致性性 要要求求实实验验组组和和对对照照组组各各组组样样本本例例数数尽尽可可能能相相等等。因因为为统统计计学学理理论论表表明明，各各组组例例数数相相等等时时，组组间间合合并并误误差差最最小小。所所以以在在非非特特殊殊情情况况下下，最好以各组例数相等为好。最好以各组例数相等为好。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价v随机原则 实验研究中，受试对象的分组及受试对象的实实验研究中，受试对象的分组及受试对象的实验顺序验顺序应遵循随机化原则。随机化的含义就是指分配受试对象时不受实验就是指分配受试对象时不受实验者主观意愿的影响。者主观意愿的

29、影响。随机化是保证实验中非处理因素均衡一致的另随机化是保证实验中非处理因素均衡一致的另一种重要手段。一种重要手段。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价常用随机化分组方法 抽签、摸球、随机数字表等。在小样本抽签、摸球、随机数字表等。在小样本量随机分组时，常用抽签法；随机数字表是量随机分组时，常用抽签法；随机数字表是随机化的重要工具之一。随机化的重要工具之一。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价常用随机化分组方法简单随机化区组随机化分层随机化疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价O原理 使每个受试对象进入两组的概率相等。使每个受试对象进入两组的概率相等。O方法 随机数字表、旋转金属分币等

30、。随机数字表、旋转金属分币等。O缺点 当受试对象较少时，会出现两组人数当受试对象较少时，会出现两组人数 不均衡的现象。不均衡的现象。O注意 按入院先后顺序交替地将受试对象按入院先后顺序交替地将受试对象 分配到两组中，不属于随机化分组。分配到两组中，不属于随机化分组。简单随机化疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价简单随机分组(simple Randomization)疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价组组 别别例数例数治疗前治疗前（xs）治疗后治疗后（xs）实验组（小剂量氨甲实验组（小剂量氨甲喋呤）喋呤）3216.89 8.4611.81 4.18 对照组（安慰剂）对照组（安慰剂）29

31、20.10 7.02 16.10 3.87 P举例举例 表表1 氨甲喋呤对哮喘患者外围血氨甲喋呤对哮喘患者外围血IL-2水平的影响水平的影响疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价 原文中称采用随机化分配，但从上表可知，实验原文中称采用随机化分配，但从上表可知，实验组组32例，对照组仅例，对照组仅29例；治疗前实验组例；治疗前实验组IL-2活性水平活性水平为，而对照组则为。经为，而对照组则为。经t检验两组检验两组IL-2水平有差异，即水平有差异，即在治疗前在治疗前，两组，两组IL-2水平不相同，水平不相同，不是来自同一总体不是来自同一总体。所以无法评价氨甲喋呤治疗后所以无法评价氨甲喋呤治疗后I

32、L-2活性水平变化的影活性水平变化的影响。响。究其原因就是究其原因就是未严格随机化分配原则，未严格随机化分配原则，识别方法识别方法就是就是对基线资料进行均衡性检验。对基线资料进行均衡性检验。评析疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价区组随机化O原理 根据受试对象根据受试对象进入试验的时间先进入试验的时间先后顺序后顺序，将全部病人分成含量相等的若干将全部病人分成含量相等的若干区组，再随机分配。区组，再随机分配。O优点 克服单纯随机化分配时两组例数不克服单纯随机化分配时两组例数不平衡的缺点。平衡的缺点。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价举例 将将将将2424例患者分配到例患者分配到例患者分

33、配到例患者分配到A A、B B两组，先按时间顺序将病两组，先按时间顺序将病两组，先按时间顺序将病两组，先按时间顺序将病人分为含量为人分为含量为人分为含量为人分为含量为4 4的的的的6 6个区组，每一区组个区组，每一区组个区组，每一区组个区组，每一区组4 4例患者的分配可例患者的分配可例患者的分配可例患者的分配可有以下有以下有以下有以下6 6种方案，随机决定之。种方案，随机决定之。种方案，随机决定之。种方案，随机决定之。区组号123456病例分配方式ABABABABBABABAABBABABAAB疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价 随机排列上述随机排列上述6个区组，若个区组，若随机顺序为随

34、机顺序为2 2、6 6、4 4、3 3、1 1、5 5区组区组的话，则的话，则24例患者随机化分配进入例患者随机化分配进入A、B两组的结果是：两组的结果是：疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价O原理 根据受试对象试验开始时的若干已知重根据受试对象试验开始时的若干已知重要临床特点或预后因素为依据，将患者要临床特点或预后因素为依据，将患者分为若干个层，然后在层内随机化分配研究对象。，然后在层内随机化分配研究对象。O目的 使影响试验效应的重要因素，在两组中使影响试验效应的重要因素，在两组中具有相同的分布，保证了两组的可比性，结果易具有相同的分布，保证了两组的可比性，结果易于解释。于解释。分层随机

35、化疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价分层随机分组(stratified randomization)总总体体层层层层层层可按年龄、性可按年龄、性别、种族、教别、种族、教育水平等分层育水平等分层在各层内再在各层内再进行简单随进行简单随机分组机分组举例 已知与某研究疾病预后有关的重要影响因素有：已知与某研究疾病预后有关的重要影响因素有：已知与某研究疾病预后有关的重要影响因素有：已知与某研究疾病预后有关的重要影响因素有：年龄，性别和病情，可作以下分层。年龄，性别和病情，可作以下分层。年龄，性别和病情，可作以下分层。年龄，性别和病情，可作以下分层。据此可得到据此可得到？层？层，每一层内再作区组含

36、量为，每一层内再作区组含量为4 4的随机化分配。的随机化分配。年 龄（岁）性 别 病 情1、40-49 1、男 1、轻2、50-59 2、女 2、中3、60-69 3、重 疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价18个层的随机分配结果层次号层次号年年 龄龄性性 别别病病 情情随机化分配随机化分配140-49岁岁男男轻轻ABBA、BAAB250-59岁岁女女中中BABA、ABAB360-69岁岁男男重重AABB、BBAA1750-59岁岁男男中中BAAB、BBAA1860-69岁岁女女重重BBAA、BABA疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价v重复原则重复 指指实实验验重复次数的的多多少少和

37、和受受试试对对象象样本含量的大小，还包含的大小，还包含实验方法的可重复性。样样本本含含量量越越大大、重重复复次次数数越越多多，实实验验方方法法重重复复的的稳稳定定性性越越好好，则则说说明明实实验验研研究究的的结结果果越越真真实实。重重复复能能够够反反映映机遇变异(偶然性因素)的的客客观观真真实实情情况况，可以消除偶发因素产生的偏倚。可以消除偶发因素产生的偏倚。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价 对于某项具体的实验设计，贯彻重复原则主要对于某项具体的实验设计，贯彻重复原则主要通过通过估计足够的样本含量，以保证实验的重复次，以保证实验的重复次数。但样本量并非越多越好，太多样本不仅造成不数。但

38、样本量并非越多越好，太多样本不仅造成不必要的浪费，且给实验质量控制带来困难。必要的浪费，且给实验质量控制带来困难。样本含量估计的原则是在保证实验结果具有是在保证实验结果具有一定可靠性的条件下，确定最少的观察例数。一定可靠性的条件下，确定最少的观察例数。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价样本含量估计 受多种因素影响，如资料的性受多种因素影响，如资料的性质、误差大小、样本均衡性等。质、误差大小、样本均衡性等。一般情况下：实验研究比调查研究所需样本少，一般情况下：实验研究比调查研究所需样本少，计量资料的样本比计数资料少，个体差异小的实验计量资料的样本比计数资料少，个体差异小的实验样本比差异大要

39、少。样本比差异大要少。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价v应用盲法应用盲法 临床试验中，避免临床试验中，避免临床试验中，避免临床试验中，避免主观因素主观因素主观因素主观因素对结果影响的有效方对结果影响的有效方对结果影响的有效方对结果影响的有效方法是盲法随访，使受试病人和法是盲法随访，使受试病人和法是盲法随访，使受试病人和法是盲法随访，使受试病人和/或研究执行者不知道或研究执行者不知道或研究执行者不知道或研究执行者不知道各组受试对象接受治疗的真实内容。各组受试对象接受治疗的真实内容。各组受试对象接受治疗的真实内容。各组受试对象接受治疗的真实内容。根据是否采用盲法或盲法的程度，可分为非盲、根

40、据是否采用盲法或盲法的程度，可分为非盲、根据是否采用盲法或盲法的程度，可分为非盲、根据是否采用盲法或盲法的程度，可分为非盲、单盲、双盲、三盲单盲、双盲、三盲单盲、双盲、三盲单盲、双盲、三盲。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价非盲性随访 又称又称又称又称开放试验开放试验开放试验开放试验，即研究者和受试对象都知道分组，即研究者和受试对象都知道分组，即研究者和受试对象都知道分组，即研究者和受试对象都知道分组情况。情况。情况。情况。如比较手术和内科治疗的效应，评定生活习惯改如比较手术和内科治疗的效应，评定生活习惯改如比较手术和内科治疗的效应，评定生活习惯改如比较手术和内科治疗的效应，评定生活习惯

41、改变对冠心病发病的影响。非盲性随访的临床试验，注变对冠心病发病的影响。非盲性随访的临床试验，注变对冠心病发病的影响。非盲性随访的临床试验，注变对冠心病发病的影响。非盲性随访的临床试验，注意选择客观指标判断疗效。意选择客观指标判断疗效。意选择客观指标判断疗效。意选择客观指标判断疗效。缺点缺点缺点缺点：不能避免主观因素所致的偏倚；被分配在：不能避免主观因素所致的偏倚；被分配在：不能避免主观因素所致的偏倚；被分配在：不能避免主观因素所致的偏倚；被分配在对照组的患者，易对治疗丧失信心，往往中途退出临对照组的患者，易对治疗丧失信心，往往中途退出临对照组的患者，易对治疗丧失信心，往往中途退出临对照组的患者

42、，易对治疗丧失信心，往往中途退出临床试验。床试验。床试验。床试验。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价单盲性随访 即研究者知道病人的分组情况，而受试对象不知即研究者知道病人的分组情况，而受试对象不知即研究者知道病人的分组情况，而受试对象不知即研究者知道病人的分组情况，而受试对象不知道自己是实验组还是对照组。道自己是实验组还是对照组。道自己是实验组还是对照组。道自己是实验组还是对照组。优点：优点：优点：优点：研究者可更好地观察受试对象，必要时及研究者可更好地观察受试对象，必要时及研究者可更好地观察受试对象，必要时及研究者可更好地观察受试对象，必要时及时

43、恰当地处理受试对象可能发生的意外，保障其安全；时恰当地处理受试对象可能发生的意外，保障其安全；时恰当地处理受试对象可能发生的意外，保障其安全；时恰当地处理受试对象可能发生的意外，保障其安全；且可避免来自受试对象主观因素的影响。且可避免来自受试对象主观因素的影响。且可避免来自受试对象主观因素的影响。且可避免来自受试对象主观因素的影响。缺点：缺点：缺点：缺点：不能避免研究者的主观因素所致的偏倚，不能避免研究者的主观因素所致的偏倚，不能避免研究者的主观因素所致的偏倚，不能避免研究者的主观因素所致的偏倚，易造成实验组和对照组的处理不均衡。易造成实验组和对照组的处理不均衡。易造成实验组和对照组的处理不均

44、衡。易造成实验组和对照组的处理不均衡。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价单盲单盲(single blind)疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价博君一笑：双盲实验疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价双盲性随访 即研究观察者和受试对象都不知道分组情况，由即研究观察者和受试对象都不知道分组情况，由即研究观察者和受试对象都不知道分组情况，由即研究观察者和受试对象都不知道分组情况，由研究设计者来安排和控制全部试验。研究设计者来安排和控制全部试验。研究设计者来安排和控制全部试验。研究设计者来安排和控制全部试验。优点：优点：优点：优点：可大大减少来自研究观察者和受试对象两可大大减少来自研究观

45、察者和受试对象两可大大减少来自研究观察者和受试对象两可大大减少来自研究观察者和受试对象两方面的主观因素所致的偏倚。方面的主观因素所致的偏倚。方面的主观因素所致的偏倚。方面的主观因素所致的偏倚。缺点：缺点：缺点：缺点：程序较复杂，可行性较差；一旦出现意外，程序较复杂，可行性较差；一旦出现意外，程序较复杂，可行性较差；一旦出现意外，程序较复杂，可行性较差；一旦出现意外，较难及时处理，往往盲法有被破坏的危险。在设计阶较难及时处理，往往盲法有被破坏的危险。在设计阶较难及时处理，往往盲法有被破坏的危险。在设计阶较难及时处理，往往盲法有被破坏的危险。在设计阶段应慎重考虑方法的可行性。段应慎重考虑方法的可行

46、性。段应慎重考虑方法的可行性。段应慎重考虑方法的可行性。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价双盲双盲(double blind)疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价三盲性随访 不但研究观察者和受试对象不了解分组情况，不但研究观察者和受试对象不了解分组情况，不但研究观察者和受试对象不了解分组情况，不但研究观察者和受试对象不了解分组情况，且资料分析者也不了解分组情况。且资料分析者也不了解分组情况。且资料分析者也不了解分组情况。且资料分析者也不了解分组情况。优点：优点：优点：优点：可避免来自研究观察者、受试对象和可避免来自研究观察者、受试对象和可避免来自研究观察者、受试对象和可避免来自研究观

47、察者、受试对象和资料分析者的主观偏倚。资料分析者的主观偏倚。资料分析者的主观偏倚。资料分析者的主观偏倚。缺点：缺点：缺点：缺点：可行性较差。可行性较差。可行性较差。可行性较差。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价三盲三盲(triple blind)疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价盲法盲法设盲对象设盲对象受试者受试者观察者观察者结局评估或结局评估或数据分析者数据分析者不盲不盲单盲单盲双盲双盲三盲三盲 第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价J设计主要类型 受试对象不同主主要要分分为为临临床床试试验验、现现场场试试验和社

48、区干预试验验和社区干预试验。按按论证效率不同主主要要分分为为RCT、Q-RCT、non-RCT、交叉试验、自身前后对照试验等。交叉试验、自身前后对照试验等。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价现场试验与临床试验比较现场试验与临床试验比较现场试验与临床试验比较现场试验与临床试验比较 Difference Between Filed Trial and Clinical TrialDifference Between Filed Trial and Clinical Trial疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价表2 两种不同试验的比较疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价1受试对象 人

49、存在个体差异，选择实验人群时必须严谨。人存在个体差异，选择实验人群时必须严谨。人存在个体差异，选择实验人群时必须严谨。人存在个体差异，选择实验人群时必须严谨。临床试验是以患者为受试对象，预防试验是以非患临床试验是以患者为受试对象，预防试验是以非患临床试验是以患者为受试对象，预防试验是以非患临床试验是以患者为受试对象，预防试验是以非患者为受试对象。者为受试对象。者为受试对象。者为受试对象。患者的选择自然人群选择疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价患者的选择诊断标准 应应有有明明确确、统统一一、可可靠靠的的诊诊断断标标准准。包包括括疾疾病病的的分分期期、分分型型、病病情情程程度度及及急急慢慢性

50、性，并并且且要有体征、化验及其它检查结果作依据。要有体征、化验及其它检查结果作依据。选选择择患患者者时时应应包包括括该该病病症症的的各各种种类类型型：轻轻型型、重重型型、典典型型的的、不不典典型型的的等等，各各类类型型患患者者应应分分别别成成组，并注意各类型之间的构成比。组，并注意各类型之间的构成比。疾病防治性研究及评价疾病防治性研究及评价排除标准 对对不不符符合合要要求求的的受受试试患患者者，应应有有明明确确的的排排除标准。除标准。b某某因因素素对对研研究究病病症症有有影影响响，必必须须明明确确排排除除，如如有有消消化化道道出血史者不应作为出血史者不应作为口服抗炎药物的实验对象口服抗炎药物的