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1、抗心绞痛药物治疗的新选择 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗ABCDEABCDEPCIPCICABGCABGLADLAD狭窄狭窄狭窄狭窄 PTCA PTCA后的结果后的结果后的结果后的结果慢性稳定性心绞痛的治疗策略慢性稳定性心绞痛的治疗策略慢性稳定性心绞痛的治疗策略慢性稳定性心绞痛的治疗策略 Sequential venous Sequential venous bypassbypassRd IRd ILADLAD生活方
2、式调整生活方式调整 +The goals of treatment include relief of symptoms,inhibition or slowing of disease progression,prevention of future cardiac events such as myocardial infarction(MI),and improved survival.ACC/AHA 指南指南ESC/中国中国指南指南首要目的是预防心肌梗死和首要目的是预防心肌梗死和死亡（延长寿命）死亡（延长寿命）其次减少心绞痛的症状和缺其次减少心绞痛的症状和缺血的发生，改善生活质量血的发
3、生，改善生活质量 预防心肌梗死和死亡，改善预防心肌梗死和死亡，改善预后；预后；减少或消除症状减少或消除症状Circulation,1999;99:2829Eur Heart J,2006;27:1341减轻症状减轻症状(抗心绞痛治疗抗心绞痛治疗)减少心绞痛的症状减少心绞痛的症状和缺血的发生和缺血的发生预防事件预防事件(改善预后改善预后)预防心肌梗死和死亡预防心肌梗死和死亡稳定性心绞痛治疗的主要目的稳定性心绞痛治疗的主要目的稳定性心绞痛治疗的主要目的稳定性心绞痛治疗的主要目的 供氧供氧 需氧需氧 心肌缺氧心肌缺氧 心绞痛、心肌梗死心绞痛、心肌梗死心绞痛的发生机制心绞痛的发生机制 扩张冠状动脉，增
4、加冠脉血流扩张冠状动脉，增加冠脉血流，以调整，以调整 氧的供应氧的供应 降低心脏前后负荷，降低心脏前后负荷，降低心肌收缩力，减慢降低心肌收缩力，减慢 心率心率，以减少耗氧量，以减少耗氧量 改善供求关系改善供求关系 硝酸酯类硝酸酯类 Ca2+拮抗剂拮抗剂 -受体阻断剂受体阻断剂 目前抗心肌缺血药物的治疗策略目前抗心肌缺血药物的治疗策略常用的抗心肌缺血药物常用的抗心肌缺血药物 抗心肌缺血药物存在的问题抗心肌缺血药物存在的问题 血压下降血压下降 心功能低下心功能低下 心律失常心律失常 血液窃流血液窃流 耐药现象耐药现象新型抗心肌缺血药物的开发新型抗心肌缺血药物的开发 机体内存在着强大的自身保护系统机
5、体内存在着强大的自身保护系统 ATP敏感性钾通道（敏感性钾通道（KATP）的发现为新型抗）的发现为新型抗 心肌缺血药的开发提供了理论基础心肌缺血药的开发提供了理论基础 1986年年Murry等提出了缺血预适应的概念等提出了缺血预适应的概念 人类也存在预适应的自身保护反应人类也存在预适应的自身保护反应 调动机体的内源性防御系统，提高组织的调动机体的内源性防御系统，提高组织的 耐缺氧能力，增强耐缺氧能力，增强细胞的自身保护机制细胞的自身保护机制Murry CE,Circulation,1986;74(5):1124-1136.Noma A.Nature,1983;305(5930):147-148
6、.梗死前的心绞痛梗死前的心绞痛 在在PTCA或或CABG中中缺血预适应的概念缺血预适应的概念缺血预适应：是指短时间的缺血能使心肌细胞对缺血预适应：是指短时间的缺血能使心肌细胞对随后发生的长时间缺血更加耐受随后发生的长时间缺血更加耐受临床实际中的缺血预适应：临床实际中的缺血预适应：对照组对照组(n=5)-40040 min4 days闭塞闭塞再灌注再灌注对照组对照组05101520253035 预适应处理预适应处理 梗死面积梗死面积(占风险面积的比例占风险面积的比例%p0.001Murry CE.Circulation,1986;74:1124-1136预适应处理预适应处理(n=7)缺血预适应保
7、护缺血导致的心肌细胞损伤缺血预适应保护缺血导致的心肌细胞损伤缺血预适应保护缺血导致的心肌细胞损伤缺血预适应保护缺血导致的心肌细胞损伤梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应Kloner RA et al.Circulation,1998;97:1042-1045.急性心肌梗死主要的早期心血管事件急性心肌梗死主要的早期心血管事件 (死亡、死亡、再梗死、再梗死、心衰、休克心衰、休克)05101520有(n=45)急性心肌梗死发作前急性心肌梗死发作前24小时心绞痛发作小时心绞痛发作无(n=
8、380)事件率(%)PTCAPTCA中发生的缺血预适应中发生的缺血预适应Deutsch E et al.Circulation,1990;82:2044-205100.10.20.30.40.50.6(mV)第一次扩张第一次扩张第二次扩张第二次扩张ST 段变化段变化-缺血的心电图表现缺血的心电图表现-0.16-0.14-0.12-0.1-0.08-0.06-0.04-0.020(%)乳酸释放乳酸释放-缺血的血生化征象缺血的血生化征象第一次扩张第一次扩张第二次扩张第二次扩张球囊扩张球囊扩张90 秒秒(第一次扩张第一次扩张)球囊扩张球囊扩张90秒秒(第二次扩张第二次扩张)5分钟间隔分钟间隔ADAD
9、线粒体线粒体线粒体线粒体 KKATATP P 通道通道通道通道缺血预适应与缺血预适应与KATP的的开放开放KK+KK+细胞膜细胞膜KATP 通道通道KK+腺苷腺苷 (A1,A3)(A1,A3)缓激肽缓激肽 (B2)(B2)内源性阿片内源性阿片()()血管紧张素血管紧张素(AT1)(AT1)去甲肾上腺素去甲肾上腺素 (1)(1)两种心肌细胞两种心肌细胞KATP开放的不同作用开放的不同作用5-羟基癸酸酯羟基癸酸酯ATPATP敏感性钾通道（敏感性钾通道（K KATPATP）的作用）的作用 钾外流钾外流 缩短动作电位时程缩短动作电位时程 膜超级化膜超级化 减少钙内流减少钙内流 减轻细胞损伤减轻细胞损伤
10、K KATPATP是受细胞内是受细胞内ATPATP调节的一种内向整流钾通道，存在于调节的一种内向整流钾通道，存在于心肌细胞膜心肌细胞膜、骨骼肌、平滑肌、胰腺、骨骼肌、平滑肌、胰腺 细胞、脑、肾脏和细胞、脑、肾脏和细胞器（细胞器（线粒体线粒体）等。）等。心肌细胞膜心肌细胞膜KATP开放：开放：Noma A.Nature,1983;305(5930):147-148.心肌细胞线粒体心肌细胞线粒体KATP开放开放膜去极化，膜去极化，K+内流，调节基质容积大小，控制内流，调节基质容积大小，控制电子传递速率和物质的氧化磷酸化过程，促进电子传递速率和物质的氧化磷酸化过程，促进线粒体呼吸，线粒体呼吸，增强组
11、织耐缺氧能力增强组织耐缺氧能力。心肌保护作用心肌保护作用线粒体线粒体KATP是抗心肌缺血药物作用的新靶点是抗心肌缺血药物作用的新靶点绝对梗死重量绝对梗死重量(g)危险区域的危险区域的%梗死面积梗死面积LV区的梗死面积区的梗死面积%0 10203040梗死面积梗死面积对照组对照组尼可地尔组尼可地尔组*每组每组N=8均值均值SE*p0.01 vs 对照组对照组Lamping KA et al.Lamping KA et al.J Cardiovasc PharmacolJ Cardiovasc Pharmacol,1984;6:536,1984;6:536K KATPATP通道通道开放剂开放剂可减
12、少心肌梗死面积可减少心肌梗死面积K KATPATP通道通道开放剂开放剂减少心肌梗死面积减少心肌梗死面积 对照组梗死面积为对照组梗死面积为53%，尼可地尔组降至，尼可地尔组降至5%（p0.05)线粒体线粒体KATP阻滞剂阻滞剂5-HD阻断了尼可地尔减少梗死面积的作用阻断了尼可地尔减少梗死面积的作用Tsuchida A et al.J Am Coll Cardiol,2002;40:1523均值均值 SE010203040506070对照组对照组尼可地尔组尼可地尔组5HD组组尼可地尔尼可地尔+5HD组组(%)梗死面积梗死面积*5-HD：5-羟基葵酸盐，线粒体羟基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞
13、剂通道选择性阻滞剂*p0.05 vs.对照对照p0.05 vs.尼可地尔尼可地尔+5HDK K K KATPATPATPATP通道通道通道通道开放剂尼可地尔适用于各种心绞痛开放剂尼可地尔适用于各种心绞痛开放剂尼可地尔适用于各种心绞痛开放剂尼可地尔适用于各种心绞痛适合各种类型心绞痛，总有效率达适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%总有效率总有效率71.8%劳力型心绞痛劳力型心绞痛75.9%卧位心绞痛卧位心绞痛67.3%心肌梗死后心绞痛心肌梗死后心绞痛72.6%变异型心绞痛变异型心绞痛71.8%不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛73.5%混
14、合性心绞痛混合性心绞痛Pharma Medica 2003;Vol 21,163-168尼可地尔对心血管事件的影响尼可地尔对心血管事件的影响(IONA)(IONA)Lancet 2002;359:1269-75 研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者 的影响的影响试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者5,126例例研究方法：尼可地尔研究方法：尼可地尔(20-40mg/d)或安慰剂，所有患者均接受标准抗或安慰剂
15、，所有患者均接受标准抗心绞痛治疗，治疗心绞痛治疗，治疗1-3年（平均年（平均 随访随访1.6年）年）研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛 导致的住院导致的住院尼可地尔主要终点事件显著下降尼可地尔主要终点事件显著下降 12301.000.950.900.850.800.75年相对风险下降相对风险下降17%p=0.014 CHDCHD死亡，非致死性死亡，非致死性MIMI，或因心源性胸痛的非计划入，或因心源性胸痛的非计划入院院标准治疗标准治疗+尼可地尔尼可地尔 86.9%（337/2,565）标准治疗标准治疗+安慰剂安慰剂84.
16、5%（398/2,561）IONA 研究组研究组.Lancet 2002;359:1269无事件患者的比例无事件患者的比例17%日本冠心病（日本冠心病（日本冠心病（日本冠心病（JCADJCADJCADJCAD）研究）研究）研究）研究研究目的：研究目的：JCAD研究是一项多中心研究是一项多中心(217中心中心),协作性，前瞻性，观察性，在大样本协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较疗现状以及治疗结果的比较研究对象和方法研究对象和方法：JCAD研究连续入组缺
17、血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉主冠脉75%以上狭窄。以上狭窄。喜格迈组喜格迈组2,558名，安慰剂组名，安慰剂组2,558名名研究剂量研究剂量:喜格迈喜格迈5mg tid，对照组为安慰剂，对照组为安慰剂随访时间：随访时间：平均随访时间为平均随访时间为2.7年年JCAD 研究组研究组.Circ J 2010;74:503 509主要终点事件：全因死亡主要终点事件：全因死亡主要终点事件：全因死亡主要终点事件：全因死亡 107.5患者百分比患者百分比（%）00.51.522.53时间（年）（年）0152.5对照照组尼可地尼可地
18、尔HR 0.65（0.51-0.84）p=0.000735%JCAD 研究组研究组.Circ J 2010;74:503 509K KATPATP通道通道开放剂开放剂在各国指南中地位在各国指南中地位 欧洲稳定性心绞痛指南（欧洲稳定性心绞痛指南（2006）K KATPATP通道通道开放剂开放剂可用于缓解和控制症状、治疗心脏可用于缓解和控制症状、治疗心脏X综合征综合征 中国慢性稳定性心绞痛防治指南（中国慢性稳定性心绞痛防治指南（2007）K KATPATP通道通道开放剂开放剂可用于缓解和控制症状，推荐级别可用于缓解和控制症状，推荐级别IIa类类 日本心肌梗死二级预防（日本心肌梗死二级预防（2006
19、）K KATPATP通道通道开放剂开放剂尼可地尔是唯一的既改善预后、又减轻尼可地尔是唯一的既改善预后、又减轻缺血的抗心绞痛药物缺血的抗心绞痛药物 英国非英国非ST段抬高急性冠脉综合征指南（段抬高急性冠脉综合征指南（2001）尼可地尔有助于缓解尼可地尔有助于缓解胸痛、减轻缺血和控制心律失常胸痛、减轻缺血和控制心律失常l药物仍然是心绞痛治疗的基本方法，现有的抗心肌缺血药物仍然是心绞痛治疗的基本方法，现有的抗心肌缺血药不同程度存在着一定的局限性药不同程度存在着一定的局限性l缺血性预适应可以减少缺血对心肌的损伤，其中线粒体缺血性预适应可以减少缺血对心肌的损伤，其中线粒体K KATPATP开放起关键作用开放起关键作用l动物实验证明，线粒体动物实验证明，线粒体K KATPATP 开放剂可以保护心肌细胞和开放剂可以保护心肌细胞和减少心血管事件减少心血管事件 lIONAIONA研究和研究和JCADJCAD研究证实研究证实K KATPATP 开放剂尼可地尔可以有效开放剂尼可地尔可以有效减少心血管事件，改善预后减少心血管事件，改善预后l线粒体线粒体K KATPATP 开放剂是新作用机制的抗心绞痛药物开放剂是新作用机制的抗心绞痛药物小小 结结 谢谢！