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1、三唑类抗真菌药物的相互作用药学部 何玉文10/26/20221简介v由于广谱抗生素、肿瘤化疗药物和免疫抑制的广由于广谱抗生素、肿瘤化疗药物和免疫抑制的广泛应用以及艾滋病的蔓延泛应用以及艾滋病的蔓延,深部真菌感染深部真菌感染发病率及发病率及死亡率不断升高，死亡率现高达。死亡率不断升高，死亡率现高达。v抗真菌药抗真菌药 两性霉素两性霉素B “金标准金标准”，口服不吸收，口服不吸收，肾毒性显著。肾毒性显著。v新一代新一代三唑类三唑类抗真菌感染药物抗真菌感染药物,在临床治疗上取得在临床治疗上取得了较好的疗效。了较好的疗效。10/26/20222三唑类抗真菌药v 氟康唑氟康唑 （大扶康）v 伊曲康唑伊曲
2、康唑 （斯皮仁诺）v 伏立康唑伏立康唑 （威凡）v 泊沙康唑泊沙康唑 （Noxafil）10/26/20225氟康唑氟康唑 Fluconazole吸收第一个运用第一个运用于临床的三于临床的三唑类抗深部唑类抗深部真菌药，真菌药，口口服和静脉服和静脉给给药可产生相药可产生相同的血药浓同的血药浓度。度。蛋白结合率蛋白结合率低低,约约11%11%一一12%,12%,药物在体内各药物在体内各组织体液中广组织体液中广泛分布。可透泛分布。可透过血脑屏障过血脑屏障,脑脑脊液药物浓度脊液药物浓度可达血浓度的可达血浓度的50%50%一一60%60%，治疗治疗隐球菌脑隐球菌脑膜炎膜炎的首选药的首选药物物 。主要通过
3、主要通过CYP3A4CYP3A4代谢代谢分布代谢排泄经肾排泄经肾排泄,80%80%以药物以药物原形从尿中原形从尿中排出排出,肾功能肾功能差者药物清差者药物清除率明显降除率明显降低低 10/26/20226伊曲康唑伊曲康唑 Itraconazole吸收临床上有胶临床上有胶囊和口服液，囊和口服液，口服液的生口服液的生物利用度有物利用度有5555。血浆蛋白结合血浆蛋白结合率为率为99.8%,99.8%,在在易受真菌侵犯易受真菌侵犯的组织中广泛的组织中广泛分布，治疗分布，治疗浅浅表、皮下真菌表、皮下真菌感染方面有良感染方面有良好的疗效好的疗效 经肝脏经肝脏CYP3A4代代谢谢 ，羟基羟基伊曲康伊曲康唑
4、唑为主要为主要代谢产物，代谢产物，和伊曲康和伊曲康唑有相同唑有相同的药理作的药理作用。用。分布代谢排泄40%40%代谢物代谢物从尿中排出从尿中排出,55,55从胆囊从胆囊排出，经排出，经肝肝肠循环肠循环。10/26/20227伏立康唑伏立康唑 Voriconazole吸收氟康唑的衍氟康唑的衍生物生物，口服，口服生物利用度生物利用度高达高达90%90%。经肝微粒经肝微粒体中细胞体中细胞色素色素P450P450异构酶异构酶CYP2C19CYP2C19、CYP3A4CYP3A4、CYP2C9CYP2C9而而代谢。代谢。分布代谢排泄从肾脏排泄从肾脏排泄组织分布广，组织分布广，能透过血脑能透过血脑屏障。
5、屏障。10/26/20228泊沙康唑泊沙康唑 Posaconazole吸收泊沙康唑为泊沙康唑为伊曲康唑衍伊曲康唑衍生物，生物，仅有仅有口服剂型，口服剂型，吸收缓慢吸收缓慢肝肝相代谢，相代谢，葡萄苷酸葡萄苷酸化转为无化转为无活性的代活性的代谢物。谢物。分布代谢排泄7777药物以药物以原形从粪便原形从粪便中排出，中排出，1414代谢物和代谢物和原形从尿中原形从尿中排出。排出。蛋白结合率蛋白结合率98-99%。10/26/20229三唑类抗真菌药比较视力障碍，肝头痛、恶心，胃肠道胃肠道，肝肝(轻)胃肠道不良反应浓度较高586 90口服（静）广谱抗菌活性伏立康唑浓度低浓度低可达血浓度50-60血脑屏障
6、 9899.811蛋白结合率()25-3115-2022-35半衰期(h)2033(胶囊)55(溶液)80生物利用度()口服口(静)口，静给药途径广谱抗菌活性浅部及深部真菌非白念珠菌，曲霉菌有效主要深部真菌非白念、曲霉大多耐药抗真菌作用泊沙康唑伊曲康唑氟康唑10/26/202210三唑类抗真菌药v三唑类药物相互作用药物相互作用范围广；v为了优化给药方案，临床上要重视药物的相互 作用。v监测血药浓度。10/26/202211药物相互作用v定义：药物相互作用是指同时或相隔一定时间内使用两种两种或两种以上药物时，一种药物的作用受另一种药物所影响或两种药物均受到影响。v对临床治疗的影响：有益的 有害的
7、v分类：药效学相互作用 药物代谢动力学相互作用 10/26/202212有益的相互作用举例v阿托品和吗啡联用v阿托品：为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，能解除平滑肌的痉挛。v吗啡：阿片受体激动剂，有强大的镇痛镇静作用。两者联用：阿托品能解除平滑肌的痉挛加强镇痛作用。10/26/202213药效学不良反应举例：氯丙嗪与肾上腺素氯丙嗪与肾上腺素 氯丙嗪有氯丙嗪有a受体阻断作用，受体阻断作用，可可改变改变肾上腺素的升压作用为降压作用。肾上腺素的升压作用为降压作用。若使用氯丙嗪过量而致血压过低，若使用氯丙嗪过量而致血压过低，注意注意误用肾上腺素升压误用肾上腺素升压。10/26/202214药物代谢动力学相互
8、作用v定义：一种药物的吸收、分布、代谢、排泄等可定义：一种药物的吸收、分布、代谢、排泄等可受联合药物的影响而有所改变，而使体内药量或受联合药物的影响而有所改变，而使体内药量或血药浓度增减而致药效增强或减少。血药浓度增减而致药效增强或减少。影响药物吸收影响药物吸收 PH改变改变影响药物与血浆蛋白影响药物与血浆蛋白结合结合影响药物代谢影响药物代谢 P450 影响药物影响药物排泄排泄的相互作用的相互作用10/26/202215药物代谢的相互作用v抑制药物代谢酶：抑制药物代谢酶：氯霉素、环丙沙星、呋喃唑酮。氯霉素、环丙沙星、呋喃唑酮。v 诱导药物代谢酶：诱导药物代谢酶：苯巴比妥、利福平、卡马西平。苯巴
9、比妥、利福平、卡马西平。10/26/202220抑制抑制CYP3A的药物的药物抗真菌药（抗真菌药（咪唑咪唑类）类）酮康唑，酮康唑，咪康唑，咪康唑，伊曲康唑，伊曲康唑，氟康唑氟康唑抗菌药（大环内酯类）抗菌药（大环内酯类）红霉素，红霉素，克拉霉素克拉霉素抗溃疡药抗溃疡药西米替丁西米替丁药药 物物CYP3A活性比（与对照比较）活性比（与对照比较）利福平利福平3.7-24.0地塞米松地塞米松3.4-11.7苯巴比妥苯巴比妥4.0-33.0苯妥英苯妥英5.0-8.0磺吡酮磺吡酮6.0卡马西平卡马西平16.0诱导诱导CYP3A的药物的药物10/26/202221三唑类抗真菌药药物相互作用机制v CYP45
10、0 抑制剂抑制剂v P-gP 抑制剂抑制剂 Reviews of anti-infective agents 200910/26/202223三唑类药物相互作用 抗真菌药抗真菌药 同服药同服药 相互作用机制相互作用机制 相互影响相互影响ITZ 制酸剂制酸剂 胃酸胃酸PH ITZ的的AUC降低降低50Cmax 50 ITZ 氟替卡松氟替卡松 抑制抑制CYP3A4 氟替卡松Css增高100ITZ 利福布丁利福布丁 诱导诱导CYP450 ITZ的的AUC和和Cmax降低降低50FLZ CsA 抑制抑制CYP3A4 CsA的的AUC增高增高100FLZ 氟伐他汀氟伐他汀 抑制抑制CYP2C9 FLZ
11、AUC Cmax增高增高100 VRZ 西咪替丁西咪替丁 抑制抑制CYP450 VRZ AUC Cmax增高增高100VRZ 安定安定 抑制抑制CYP2C19，CYP3A4 安定AUC增高增高100 PSZ 苯妥因苯妥因 未知未知 苯妥因苯妥因AUC减少减少50 Cmax减少减少50 Reviews of anti-infective agents 200910/26/202227临床上临床上 伊曲康唑与伊曲康唑与Ca拮抗剂拮抗剂 病例病例 患者：患者：68岁，女性。高血压。经过：经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑伊曲康唑，2
12、00mg，一天两次，7日为一疗程，口服3个疗程。服用伊曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失浮肿消失。10/26/202228临床上临床上 伊曲康唑与伊曲康唑与Ca拮抗剂拮抗剂不良反应的机制不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果:血管扩张作用血管扩张作用 若血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血 压，头痛等不良反应。下肢浮肿下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，2）三唑类抗真菌药抑制Ca拮抗剂的代谢 CYP3A4的含量及活性有很大的个体差异个体差异，随着年龄的增长而减弱。10/26/202229伊曲康唑与伊曲康唑与Ca拮抗剂拮抗剂使用时注意事项使用时注意事项v由于伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时（半衰期天），即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合并用药。v在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。10/26/20223010/26/202231