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1、功能食品评价功能食品评价 基本原理与方法基本原理与方法 1学习目标学习目标掌握掌握保健食品评价的法规和标准保健食品评价的法规和标准掌握掌握可以申请保健食品的产品可以申请保健食品的产品掌握掌握注册保健食品需要做的检查项目及程序注册保健食品需要做的检查项目及程序了解保健食品毒理学评价了解保健食品毒理学评价了解保健食品功能评价了解保健食品功能评价了解保健食品的卫生学检验了解保健食品的卫生学检验掌握掌握保健食品注册相关程序及要求保健食品注册相关程序及要求2一、相关管理法规和标准一、相关管理法规和标准国务院国务院:中华人民共和国食品卫生法中华人民共和国食品卫生法(20152015)卫生部：保健食品管理办
2、法（卫生部：保健食品管理办法（20132013）卫生部：新食品原料申报与受理规定和新食品原料卫生部：新食品原料申报与受理规定和新食品原料安全性审查规程安全性审查规程(20(201 13 3）卫生部：食品安全性毒理学评价程序和方法卫生部：食品安全性毒理学评价程序和方法 (GB15193.1-2014GB15193.1-2014）SFDASFDA：保健食品注册与备案管理办法（保健食品注册与备案管理办法（20201616）相关管理法规和标准相关管理法规和标准中华人民共和国食品卫生法中华人民共和国食品卫生法第七十七条依法应当第七十七条依法应当注册注册的保健食品，注册时的保健食品，注册时应当提交保健食品
3、的研发报告、产品配方、生产应当提交保健食品的研发报告、产品配方、生产工艺、工艺、安全性和保健功能评价安全性和保健功能评价、标签、说明书等、标签、说明书等材料及样品，并提供相关证明文件。国务院食品材料及样品，并提供相关证明文件。国务院食品药品监督管理部门经组织技术审评，对符合安全药品监督管理部门经组织技术审评，对符合安全和功能声称要求的，准予注册；和功能声称要求的，准予注册；相关管理法规和标准相关管理法规和标准保健食品注册与备案管理办法保健食品注册与备案管理办法第三条第三条 保健食品注册保健食品注册，是指食品药品监督管理部，是指食品药品监督管理部门根据注册申请人申请，依照法定程序、条件和要门根据
4、注册申请人申请，依照法定程序、条件和要求，对申请注册的保健食品的求，对申请注册的保健食品的安全性、保健功能和安全性、保健功能和质量可控性质量可控性等相关申请材料进行系统评价和审评，等相关申请材料进行系统评价和审评，并决定是否准予其注册的审批过程。并决定是否准予其注册的审批过程。保健食品注册与备案管理办法保健食品注册与备案管理办法（六）安全性和保健功能评价材料，包括（六）安全性和保健功能评价材料，包括目录外目录外原料及产品的安全性、保健功能试验评价材料，原料及产品的安全性、保健功能试验评价材料，人群食用评价材料；功效成分或者标志性成分、人群食用评价材料；功效成分或者标志性成分、卫生学、稳定性、菌
5、种鉴定、菌种毒力等试验报卫生学、稳定性、菌种鉴定、菌种毒力等试验报告，以及涉及兴奋剂、违禁药物成分等检测报告；告，以及涉及兴奋剂、违禁药物成分等检测报告；6保健食品注册与备案管理办法保健食品注册与备案管理办法第二十三条第二十三条 保健食品审评涉及的试验和检验工保健食品审评涉及的试验和检验工作应当作应当由国家食品药品监督管理总局选择的符合由国家食品药品监督管理总局选择的符合条件的食品检验机构承担条件的食品检验机构承担。7二、可以申请保健食品的产品（二、可以申请保健食品的产品（2727种）种）(1)增强免疫力增强免疫力；(2)辅助降脂；辅助降脂；(3)辅助降糖辅助降糖；(4)抗抗氧化；氧化；(5)
6、辅助改善记忆力辅助改善记忆力；(6)缓解视疲劳缓解视疲劳；(7)促促进排铅；进排铅；(8)清咽功能；清咽功能；(9)辅助降血压辅助降血压；(10)改善睡改善睡眠眠；(11)促进泌乳促进泌乳；(12)缓解体力疲劳缓解体力疲劳；(13)提高提高缺氧耐受力缺氧耐受力；(14)对辐射危害有辅助保护功能对辐射危害有辅助保护功能；(15)减肥功能；减肥功能；8 (16)改善生长发育功能；改善生长发育功能；(17)增加骨密度增加骨密度；(18)改改善营养性贫血；善营养性贫血；(19)对化学性肝损伤有辅助保护对化学性肝损伤有辅助保护；(20)祛痤疮祛痤疮；(21)祛黄褐斑祛黄褐斑；(22)改善皮肤水分改善皮肤
7、水分；(23)改善皮肤油分改善皮肤油分；(24)通便功能；通便功能；(25)对胃粘膜对胃粘膜损伤有辅助保护功能；损伤有辅助保护功能；(26)调节肠道菌群；调节肠道菌群；(27)促进促进消化消化：只做动物实验；：只做动物实验；：只做人体实验；其他项目：只做人体实验；其他项目人体实验和动物实验都要做人体实验和动物实验都要做9三、注册保健食品需要做的检验项目三、注册保健食品需要做的检验项目卫生学检测卫生学检测稳定性检测稳定性检测安全性检测安全性检测功能学检查功能学检查10新食品原料安全性审查规程新食品原料安全性审查规程（五）卫生学检验指标应当符合我国食品安全标准（五）卫生学检验指标应当符合我国食品安
8、全标准和有关规定和有关规定;GB 16740-2014 食品安全国家标准食品安全国家标准 保健食品保健食品（六）毒理学评价报告应当符合食品安全性毒理（六）毒理学评价报告应当符合食品安全性毒理学评价程序和方法学评价程序和方法(GB15193)规定；规定；（七）安全性评估意见的内容、格式及结论应当符（七）安全性评估意见的内容、格式及结论应当符合合食品安全风险评估管理规定食品安全风险评估管理规定的有关规定；的有关规定；检测机构及所承接的检测项目检测机构及所承接的检测项目12保健食品注册检验机构名单保健食品注册检验机构名单 中国疾病预防控制中心营养与食品安全所中国疾病预防控制中心营养与食品安全所北京市
9、疾病预防控制中心北京市疾病预防控制中心天津市疾病预防控制中心天津市疾病预防控制中心河北省疾病预防控制中心河北省疾病预防控制中心辽宁省疾病预防控制中心辽宁省疾病预防控制中心吉林省疾病预防控制中心吉林省疾病预防控制中心黑龙江省疾病预防控制中心黑龙江省疾病预防控制中心上海市疾病预防控制中心上海市疾病预防控制中心江苏省疾病预防控制中心江苏省疾病预防控制中心浙江省疾病预防控制中心浙江省疾病预防控制中心福建省疾病预防控制中心福建省疾病预防控制中心山东省疾病预防控制中心山东省疾病预防控制中心河南省疾病预防控制中心河南省疾病预防控制中心湖北省疾病预防控制中心湖北省疾病预防控制中心湖南省疾病预防控制中心湖南省疾
10、病预防控制中心13 广东省疾病预防控制中心广东省疾病预防控制中心广西壮族自治区疾病预防控制中心广西壮族自治区疾病预防控制中心海南省疾病预防控制中心海南省疾病预防控制中心重庆市疾病预防控制中心重庆市疾病预防控制中心四川省疾病预防控制中心四川省疾病预防控制中心陕西省疾病预防控制中心陕西省疾病预防控制中心北京大学营养与保健食品评价中心北京大学营养与保健食品评价中心 北京联合大学应用文理学院保健食品功能检测中心北京联合大学应用文理学院保健食品功能检测中心复旦大学食品毒理与保健食品功能检测中心复旦大学食品毒理与保健食品功能检测中心同济大学医学院营养与保健食品研究所同济大学医学院营养与保健食品研究所 东南
11、大学公共卫生学院南京公卫预防医学研究所东南大学公共卫生学院南京公卫预防医学研究所南京医科大学营养与食品科学技术研究所南京医科大学营养与食品科学技术研究所哈尔滨医科大学哈尔滨医科大学四川大学华西公共卫生学院分析测试中心四川大学华西公共卫生学院分析测试中心 同济医科大学同济医科大学 山东大学卫生分析测试中心山东大学卫生分析测试中心 14国家安全风险评估中心等国家安全风险评估中心等2222家单位保健食品注册家单位保健食品注册检验机构及检验项目检验机构及检验项目 号号检验机构机构名称名称注册注册检验项目范目范围011011 国家国家食品食品安全安全风险评估估中心中心 安全性毒理学安全性毒理学试验、功能
12、学、功能学动物物试验（1 1、增、增强免疫力功能免疫力功能 2 2、辅助降血助降血脂功能脂功能3 3、辅助降血糖功能助降血糖功能4 4、抗氧化功能、抗氧化功能5 5、辅助改善助改善记忆功能功能6 6、促、促进排排铅功能功能7 7、清咽功能、清咽功能8 8、辅助降血助降血压功能功能9 9、改善睡眠功能、改善睡眠功能1010、促、促进泌乳泌乳功能功能1111、缓解体力疲解体力疲劳功能功能1212、提高缺氧耐受力功能、提高缺氧耐受力功能1313、对辐射危害有射危害有辅助保助保护功能功能1414、减肥功能、减肥功能1515、改善生、改善生长发育功能育功能1616、增加骨密度功能、增加骨密度功能1717
13、、改善、改善营养性养性贫血功能血功能1818、对化学性肝化学性肝损伤有有辅助保助保护功能功能1919、调节肠道菌群功能道菌群功能2020、促、促进消化功能消化功能2121、通便功能、通便功能2222、对胃粘膜胃粘膜损伤有有辅助助保保护功能）、功效成分或功能）、功效成分或标志性成分志性成分检测、卫生学生学试验、稳定性定性试验、复、复核核检验012012中国中国检验检疫疫科学科学研究研究院院综合合检测中中心心 安全性毒理学安全性毒理学试验、功能学、功能学动物物试验（1 1、增、增强免疫力功能免疫力功能 2 2、辅助降血助降血脂功能脂功能3 3、缓解体力疲解体力疲劳功能功能4 4、调节肠道菌群功能能
14、道菌群功能能5 5、通便功能）、功、通便功能）、功效成分或效成分或标志性成分志性成分检测、卫生学生学试验、稳定性定性试验1516（一）检验时限（一）检验时限171819（二）卫生学检验（二）卫生学检验（GB 16740-2014GB 16740-2014）201.铅、砷、汞的限量铅、砷、汞的限量2.2.微生物限量微生物限量213.理化检测项目评估送检样品量理化检测项目评估送检样品量22（三）食品安全性毒理学评价（三）食品安全性毒理学评价23毒理学检验送检样品要求：毒理学检验送检样品要求：1 1、送检样品批号：应为三批卫生学检验样品中的任一批样、送检样品批号：应为三批卫生学检验样品中的任一批样品
15、，同时毒理、功能、人体试验的品，同时毒理、功能、人体试验的批号要一致批号要一致。2 2、送检样品数量：、送检样品数量：30 30天喂养样品数量天喂养样品数量(推荐剂量推荐剂量60)60)200200动物总重动物总重饲养天数饲养天数9090天喂养样品数量天喂养样品数量(推荐剂量推荐剂量60)60060)600动物总重动物总重饲饲养天数养天数不足不足2kg2kg按按2kg2kg送样。需要增加或减少毒理学试验项目时，适送样。需要增加或减少毒理学试验项目时，适当增加或减少样品量。当增加或减少样品量。3 3 3 3、液体产品要求：可送定型产品或产品浓缩液，浓缩液应、液体产品要求：可送定型产品或产品浓缩液
16、，浓缩液应注明浓缩倍数、样品批次、密度。注明浓缩倍数、样品批次、密度。4 4、固体产品要求：样品应先、固体产品要求：样品应先粉碎，过粉碎，过100100目筛目筛；若是若是去辅去辅料应注明去除何种辅料并提供加盖公章的证明。料应注明去除何种辅料并提供加盖公章的证明。5 5、酒类产品要求：可送定型产品或浓缩液，需要浓缩的样、酒类产品要求：可送定型产品或浓缩液，需要浓缩的样品，乙醇度低于品，乙醇度低于15%15%（v/vv/v）时，浓缩后要将乙醇度恢复至市时，浓缩后要将乙醇度恢复至市售产品的浓度，乙醇度高于售产品的浓度，乙醇度高于15%15%（v/vv/v）时，浓缩后要将乙醇）时，浓缩后要将乙醇度调整
17、至度调整至15%15%浓度。不需要浓缩的样品，送定型产品。同时浓度。不需要浓缩的样品，送定型产品。同时还要提供产品的酒基。还要提供产品的酒基。6 6、益生菌类产品：按保质期分批送样；需浓缩时，最好是提供、益生菌类产品：按保质期分批送样；需浓缩时，最好是提供经经低温干燥浓缩低温干燥浓缩的浓缩样品。的浓缩样品。7 7、含大豆蛋白、乳清蛋白产品：应提供、含大豆蛋白、乳清蛋白产品：应提供3030天喂养用量的天喂养用量的去大豆去大豆蛋白、乳清蛋白样品蛋白、乳清蛋白样品。8 8、高膨胀度产品：、高膨胀度产品：应说明样品的应说明样品的膨胀系数膨胀系数。9 9、非水溶性产品：应说明合适的、非水溶性产品：应说明
18、合适的溶剂溶剂。1010、推荐量较大的样品、推荐量较大的样品:如达到如达到 6 6克克/日日 或或 12ml/12ml/日以上，已日以上，已超过动物的灌胃量、饲料的掺入量，考虑推荐量的超过动物的灌胃量、饲料的掺入量，考虑推荐量的100 100 倍用量倍用量设计问题，设计问题，可提供去辅料或浓缩的样品可提供去辅料或浓缩的样品，并提供一定数量的定，并提供一定数量的定型产品。型产品。毒理学试验毒理学试验常用的实验动物常用的实验动物1.大鼠（大鼠（Rattus norvegcus）(常用，重要常用，重要)哺乳纲啮齿目鼠科哺乳纲啮齿目鼠科.食性广泛食性广泛,寿命寿命-3年年,性成熟期性成熟期2-3月月,
19、孕孕期期30天天,一年产仔一年产仔4-7胎胎,(5-9只只).哺乳期哺乳期30天天.饲养饲养:安静、通风、安静、通风、18-25、湿度、湿度30-50%。长方铁丝笼、。长方铁丝笼、5只、雌雄分养。湿性蒸饼（豆饼、面粉、玉米粉、高粱只、雌雄分养。湿性蒸饼（豆饼、面粉、玉米粉、高粱粉、麸子、鱼粉、骨粉、酵母、粉、麸子、鱼粉、骨粉、酵母、饲养方法饲养方法上午喂一次，上午喂一次，30-35g。清洁水。清洁水。262.2.小鼠（小鼠（Mas musculus Mas musculus）(常用，重要常用，重要)哺乳纲啮齿目鼠科，寿命哺乳纲啮齿目鼠科，寿命2年年,性成熟期雌：性成熟期雌：35-55天，天，雄
20、：雄：45-60天天,孕期孕期20-25天天,一年产仔一年产仔4-9胎胎,(2-1225-只只).哺乳期哺乳期30天天.饲养饲养:安静、通风、光线较暗、安静、通风、光线较暗、18-25、湿度、湿度50-60%。长方铁皮鼠盒、。长方铁皮鼠盒、10只、雌雄分养。生长速度只、雌雄分养。生长速度快、耗粮少、易捉香脆干饼（豆饼、面粉、玉米粉、快、耗粮少、易捉香脆干饼（豆饼、面粉、玉米粉、高粱粉、麸子、鱼粉、骨粉、酵母、食盐等按比例烤高粱粉、麸子、鱼粉、骨粉、酵母、食盐等按比例烤制）制）饲养方法：饲养方法：上午喂一次，上午喂一次，30-35g。清洁水。清洁水。27功能食品的毒理学评价原理与方法功能食品的毒
21、理学评价原理与方法 对功能食品的毒理学评价是确保人群食用安全的前提对功能食品的毒理学评价是确保人群食用安全的前提严格按照卫生部严格按照卫生部食品安全性毒理学评价程序和方法食品安全性毒理学评价程序和方法 GB15193进行，进行，主要评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的主要评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的化学和化学和生物物质生物物质以及上述过程中产生的和污染的以及上述过程中产生的和污染的有害物质有害物质、食物新资源及食物新资源及其成分和新资源食品其成分和新资源食品。对于功能食品及功效成分必须进行对于功能食品及功效成分必须进行食品安全性毒理学评价程序和食品安全性毒理学评
22、价程序和方法方法中规定的中规定的第一、二阶段第一、二阶段的毒理学试验的毒理学试验依据评判结果决定是否进行依据评判结果决定是否进行三、四阶段三、四阶段的毒理学试验。的毒理学试验。若功能食品的原料选自若功能食品的原料选自普通食品原料普通食品原料或或已批准的药食两用原料已批准的药食两用原料则不则不再进行试验。再进行试验。28毒理学评价试验的四个阶段与试验原则毒理学评价试验的四个阶段与试验原则1.试验的四个阶段试验的四个阶段第一阶段：急性毒性试验，包括经口急性毒性（第一阶段：急性毒性试验，包括经口急性毒性（LD50）和联）和联合急性毒性。合急性毒性。第二阶段：遗传毒性试验、传统致畸试验、短期喂养试验。
23、第二阶段：遗传毒性试验、传统致畸试验、短期喂养试验。第三阶段：亚慢性毒性试验（第三阶段：亚慢性毒性试验（90天喂养试验）、繁殖试验和代天喂养试验）、繁殖试验和代谢试验。谢试验。亚慢性毒性：亚慢性毒性：材料或其浸提液每天一次或多次给予后，在寿命材料或其浸提液每天一次或多次给予后，在寿命期的一段时间内期的一段时间内(不超过动物寿命期的不超过动物寿命期的10%，如大鼠一般不超，如大鼠一般不超过过90天天)引起的不良反应。引起的不良反应。第四阶段：慢性毒性实验（包括致癌试验）第四阶段：慢性毒性实验（包括致癌试验）292.2.试验原则试验原则 功能食品特别是功效成分的毒理学评价原则：功能食品特别是功效成
24、分的毒理学评价原则：1）凡属）凡属我国创新的物质我国创新的物质一般要求进行一般要求进行四个阶段四个阶段的试验。特别是对其的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者或产量大、中化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者或产量大、使用范围广、摄入机会多者，必须进行全部四个阶段的毒性试验。使用范围广、摄入机会多者，必须进行全部四个阶段的毒性试验。2）凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学）凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构结构基本相同的衍生物或类似物基本相同的衍生物或类似物，则根据，则根据第一、二、三第一、二、三阶段毒性试验阶段毒性试验
25、结果判断是否需进行第结果判断是否需进行第四四阶段的毒性试验。阶段的毒性试验。3）凡属）凡属已知已知的化学物质，世界卫生组织已公布每人每日容许摄入量的化学物质，世界卫生组织已公布每人每日容许摄入量（ADI），同时又有资料证明我国产品的质量规格与国外产品一），同时又有资料证明我国产品的质量规格与国外产品一致，则可先进行第一、二阶段毒性试验，若试验结果与国外产品致，则可先进行第一、二阶段毒性试验，若试验结果与国外产品的结果一致，一般不要求进行进一步的毒性试验，否则应进行第的结果一致，一般不要求进行进一步的毒性试验，否则应进行第三阶段毒性试验。三阶段毒性试验。304）食品）食品新资源新资源及其食品原则
26、上应进行及其食品原则上应进行第一、二、三第一、二、三个阶段毒性试个阶段毒性试验，以及必要的人群流行病学调查。必要时应进行第四阶段试验，以及必要的人群流行病学调查。必要时应进行第四阶段试验。若根据有关文献资料及成分分析，未发现有或虽有但量甚验。若根据有关文献资料及成分分析，未发现有或虽有但量甚少，不至构成对健康有害的物质，以及较大数量人群有长期食少，不至构成对健康有害的物质，以及较大数量人群有长期食用历史而未发现有害作用的天然动植物（包括作为调料的天然用历史而未发现有害作用的天然动植物（包括作为调料的天然动植物的粗提制品）可以先进行第一、二阶段毒性试验，经初动植物的粗提制品）可以先进行第一、二阶
27、段毒性试验，经初步评价后，决定是否需要进行进一步的毒性试验。步评价后，决定是否需要进行进一步的毒性试验。5）凡属毒理学）凡属毒理学资料比较完整资料比较完整，世界卫生组织已公布日允许量或不，世界卫生组织已公布日允许量或不需规定日允许量者，要求进行需规定日允许量者，要求进行急性毒性试验和一项致突变试验急性毒性试验和一项致突变试验，首选首选Ames试验或小鼠骨髓微核试验。试验或小鼠骨髓微核试验。316.凡属有一个国际组织或国家凡属有一个国际组织或国家批准使用批准使用，但世界卫生组织未公布，但世界卫生组织未公布日许量，或资料不完整者，在进行日许量，或资料不完整者，在进行第一、二第一、二阶段毒性试验后阶
28、段毒性试验后作初步评价，以决定是否需进行进一步的毒性试验。作初步评价，以决定是否需进行进一步的毒性试验。7.对于由对于由天然植物天然植物制取的单一组分，高纯度的添加剂，凡属制取的单一组分，高纯度的添加剂，凡属新产新产品品需先进行需先进行第一、二、三第一、二、三阶段毒性试验，凡属国外已批准使阶段毒性试验，凡属国外已批准使用的，则进行第一、二阶段毒性试验。用的，则进行第一、二阶段毒性试验。8.凡属尚无资料可查、国际组织凡属尚无资料可查、国际组织未允许使用未允许使用的，先进行的，先进行第一、二第一、二阶段毒性试验，经初步评价后，决定是否需进行进一步试验。阶段毒性试验，经初步评价后，决定是否需进行进一
29、步试验。32食品毒理学评价试验的目的与试验内容食品毒理学评价试验的目的与试验内容 1.第一阶段的急性毒性试验第一阶段的急性毒性试验目的：目的：通过测定获得通过测定获得LD50（半致死剂量），（半致死剂量），了解受试物的毒了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性试验的剂量性强度、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性试验的剂量和毒性判定指标的选择提供依据。和毒性判定指标的选择提供依据。靶器官：靶器官：化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这但其直接发挥作用的部位往往只限于
30、一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官。样的组织器官称为靶器官。试验内容：试验内容：经口急性毒性（经口急性毒性（LD50）试验、联合急性毒性试验。）试验、联合急性毒性试验。33急性毒性试验结果的判定急性毒性试验结果的判定 如如LD50剂量小于人的可能摄入量的剂量小于人的可能摄入量的10倍倍，则放，则放弃该受试物用于食品，不再继续其他毒理学试验。弃该受试物用于食品，不再继续其他毒理学试验。如如大于大于10倍者倍者，可进入下一阶段毒理学试验。凡，可进入下一阶段毒理学试验。凡LD50在人的可能摄入量的在人的可能摄入量的10倍左右时，应进行重倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方法进行验证。复试
31、验，或用另一种方法进行验证。342.2.第二阶段：第二阶段：1 1）遗传毒性试验）遗传毒性试验2 2）传统致畸试验）传统致畸试验3 3）短期喂养试验）短期喂养试验 3536目的：目的：（1）遗传毒性试验）遗传毒性试验 对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用进行对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用进行筛选。筛选。（2）传统致畸试验）传统致畸试验了解受试物对胎仔是否具有致畸作用。了解受试物对胎仔是否具有致畸作用。（3）短期喂养试验）短期喂养试验 对只需进行第一、二阶段毒性试验的受试物，在急性对只需进行第一、二阶段毒性试验的受试物，在急性毒性试验的基础上，通过短期（毒性试验的基础上，通过短
32、期（30d）喂养试验，进一）喂养试验，进一步了解其毒性作用，并可初步估计步了解其毒性作用，并可初步估计最大无作用剂量最大无作用剂量。最大无作用剂量：最大无作用剂量：指化学物质在一定时间内，指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量的最高剂量37遗传毒性试验选择原则遗传毒性试验选择原则根据受试物的化学结构、理化性质以及对遗传物质作根据受试物的化学结构、理化性质以及对遗传物质作用终点的不同，并兼顾体外和体内试验以及体细胞和用终点的不同，并兼顾体外和体内试验
33、以及体细胞和生殖细胞的原则。生殖细胞的原则。鼠伤寒沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验）试验）小鼠骨髓微核率测定小鼠骨髓微核率测定骨髓细胞染色体畸变分析骨髓细胞染色体畸变分析小鼠精子畸形分析小鼠精子畸形分析睾丸染色体畸变分析试验睾丸染色体畸变分析试验选择四项试验选择四项试验短期喂养试验短期喂养试验 在只要求进行两阶段毒性试验时，若短期喂养试验在只要求进行两阶段毒性试验时，若短期喂养试验未发未发现有明显毒性作用现有明显毒性作用，综合其他各项试验即可作出初步评，综合其他各项试验即可作出初步评价；若试验中价；若试验中发现有明显毒性作用发现有明显毒性作用，尤其
34、是有剂量，尤其是有剂量-反应反应关系时，则考虑进一步的毒性试验。关系时，则考虑进一步的毒性试验。剂量剂量-反应关系：反应关系：污染物对生物危害的程度取决于污染物污染物对生物危害的程度取决于污染物的毒性和进入机体剂量的相关关系。的毒性和进入机体剂量的相关关系。第二阶段试验结果判断：第二阶段试验结果判断：其中三项试验为阳性：其中三项试验为阳性：则表示该受试物很可能具有遗传毒则表示该受试物很可能具有遗传毒性作用和致癌作用，一般应放弃该受试物应用于食品；毋性作用和致癌作用，一般应放弃该受试物应用于食品；毋需进行其他项目的毒理学试验。需进行其他项目的毒理学试验。其中两项试验为阳性：其中两项试验为阳性：而
35、且短期喂养试验显示该受试物具而且短期喂养试验显示该受试物具有显著的毒性作用，一般应放弃该受试物用于食品；如短有显著的毒性作用，一般应放弃该受试物用于食品；如短期喂养试验显示有可疑的毒性作用，则经初步评价后，根期喂养试验显示有可疑的毒性作用，则经初步评价后，根据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡利弊再作出据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡利弊再作出决定。决定。其中一项试验为阳性，其中一项试验为阳性，则再选择则再选择V79/HGPRT基因突变试基因突变试验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验，程序外验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验，程序外DNA修复合成（修复合成（UDS）试验中的）
36、试验中的两项遗传毒性试验两项遗传毒性试验。如再选的。如再选的两项试验均为阳性，则无论短期喂养试验和传统致畸试验两项试验均为阳性，则无论短期喂养试验和传统致畸试验是否显示有毒性与致畸作用，均应放弃该受试物用于食品；是否显示有毒性与致畸作用，均应放弃该受试物用于食品；如有一项为阳性，而在短期喂养试验和传统致畸试验中未如有一项为阳性，而在短期喂养试验和传统致畸试验中未见有明显毒性与致畸作用，则可进入第三阶段毒性试验。见有明显毒性与致畸作用，则可进入第三阶段毒性试验。如四项试验均为阴性，则可进入第三阶段毒性试验。如四项试验均为阴性，则可进入第三阶段毒性试验。3.3.第三阶段：第三阶段：1 1）亚慢性毒
37、性试验（）亚慢性毒性试验（9090天喂养试验）天喂养试验）2 2）繁殖试验）繁殖试验3 3）代谢试验）代谢试验42目的目的：观察受试物以不同：观察受试物以不同剂量剂量水平经较水平经较长期喂养长期喂养后后对动物的毒性作用性质和靶器官，并初步确定最大对动物的毒性作用性质和靶器官，并初步确定最大作用剂量；了解受试物对动物繁殖及对仔代的致畸作用剂量；了解受试物对动物繁殖及对仔代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据。作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据。43试验内容：试验内容：q90d喂养试验喂养试验q繁殖试验：繁殖试验：q代谢试验：了解受试物在体内的吸收、分布和排泄代谢试验：了解
38、受试物在体内的吸收、分布和排泄速度以及蓄积性，寻找可能的靶器官；为选择慢性速度以及蓄积性，寻找可能的靶器官；为选择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据；了解有无毒性毒性试验的合适动物种系提供依据；了解有无毒性代谢产物的形成。代谢产物的形成。44第三阶段毒性试验结果判定第三阶段毒性试验结果判定根据三项试验中所采用的最敏感指标所得的最大无根据三项试验中所采用的最敏感指标所得的最大无作用剂量进行评价，最大无作用剂量小于或等于人作用剂量进行评价，最大无作用剂量小于或等于人的可能摄入量的的可能摄入量的100倍者表示毒性较强，应放弃该受倍者表示毒性较强，应放弃该受试物用于食品。最大无作用剂量大于试物用于食品
39、。最大无作用剂量大于100倍而小于倍而小于300倍者，应进行毒性试验。大于或等于倍者，应进行毒性试验。大于或等于300倍者则倍者则不必进行慢性毒性试验，可进行安全性评价。不必进行慢性毒性试验，可进行安全性评价。4.4.第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）目的：了解经目的：了解经长期长期接触受试物后出现的接触受试物后出现的毒性毒性作用，作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；最后确定最大无作用剂量，为受试物能否应用于最后确定最大无作用剂量，为受试物能否应用于食品的最终评价提供依据。食品的最终评价提供依据
40、。46慢性毒性（包括致癌）试验结果评价慢性毒性（包括致癌）试验结果评价根据慢性毒性试验所得的最大无作用剂量进行评价，根据慢性毒性试验所得的最大无作用剂量进行评价，最大最大无作用剂量小于或等于人的可能摄入量的无作用剂量小于或等于人的可能摄入量的50倍者，表示毒倍者，表示毒性较强，应放弃该受试物用与食品。最大无作用剂量大于性较强，应放弃该受试物用与食品。最大无作用剂量大于50倍而小于倍而小于100倍者，经安全性评价后，决定该受试物可否倍者，经安全性评价后，决定该受试物可否用于食品。最大无作用剂量大于或等于用于食品。最大无作用剂量大于或等于100倍者，则可考虑倍者，则可考虑允许使用于食品。允许使用于
41、食品。新资源食品、复合配方的饮料等新资源食品、复合配方的饮料等在试验中，若试样的最大在试验中，若试样的最大加入量（一般不超过饲料的加入量（一般不超过饲料的5%）或液体试样最大可能的浓）或液体试样最大可能的浓缩物加入量仍不能达到最大无作用剂量为人的可能摄入量缩物加入量仍不能达到最大无作用剂量为人的可能摄入量的规定倍数时，则可以综合其他的毒性试验结果和实际食的规定倍数时，则可以综合其他的毒性试验结果和实际食用或饮用量进行安全性评价。用或饮用量进行安全性评价。毒理学评价应综合考虑的问题毒理学评价应综合考虑的问题1.1.试验指标的统计学意义和生物学意义试验指标的统计学意义和生物学意义 在分析试验组与对
42、照组指标统计学的显著性时，应根据其在分析试验组与对照组指标统计学的显著性时，应根据其有无剂量反应关系及与本实验室的历史性对照值范围比较有无剂量反应关系及与本实验室的历史性对照值范围比较的原则的原则,来综合考虑指标差异有无生物学意义。来综合考虑指标差异有无生物学意义。2.2.生理作用与毒性作用生理作用与毒性作用 对实验中某些指标的异常改变，在结果分析时要注意区分对实验中某些指标的异常改变，在结果分析时要注意区分是生理学表现还是受试物的毒性作用。是生理学表现还是受试物的毒性作用。3.3.时间时间-毒性效应关系毒性效应关系 对由受试物引起的毒性效应进行分析评价时，对由受试物引起的毒性效应进行分析评价
43、时，要考虑在同一剂量水平下毒性效应随时间的变要考虑在同一剂量水平下毒性效应随时间的变化情况。化情况。4.4.特殊人群和敏感人群特殊人群和敏感人群 对孕妇、乳母或儿童食用的保健食品，应特别对孕妇、乳母或儿童食用的保健食品，应特别注意其胚胎毒性或生殖发育毒性、神经毒性和注意其胚胎毒性或生殖发育毒性、神经毒性和免疫毒性。免疫毒性。5.5.人的可能摄入量较大的保健食品人的可能摄入量较大的保健食品 应考虑给予受试物量过大时，可能影响营养素摄应考虑给予受试物量过大时，可能影响营养素摄入量及其生物利用率，从而导致某些毒理学表现，入量及其生物利用率，从而导致某些毒理学表现，而非受试物本身的毒性作用所致。而非受
44、试物本身的毒性作用所致。6.6.含乙醇的保健食品含乙醇的保健食品 对实验中出现的某些指标的异常改变，在结果分对实验中出现的某些指标的异常改变，在结果分析评价时应注意区分是乙醇本身还是其它成分的析评价时应注意区分是乙醇本身还是其它成分的作用。作用。7.7.动物年龄对试验结果的影响动物年龄对试验结果的影响 对实验中出现的某些指标的异常改变，要考虑是对实验中出现的某些指标的异常改变，要考虑是否因动物年龄选择不当所致。否因动物年龄选择不当所致。8.8.安全系数安全系数 鉴于动物、人的种属和个体之间的生物学差异，鉴于动物、人的种属和个体之间的生物学差异，安全系数通常为安全系数通常为100100。9.9.
45、人体资料人体资料 在评价保健食品的安全性时，应尽可能收集人群食用在评价保健食品的安全性时，应尽可能收集人群食用受试物后反应的资料。受试物后反应的资料。10.10.综合评价综合评价 在对保健食品进行最后评价时，必须综合考虑受试物在对保健食品进行最后评价时，必须综合考虑受试物的原料来源、理化性质、毒性大小、代谢特点、蓄积的原料来源、理化性质、毒性大小、代谢特点、蓄积性、接触的人群范围、食品中的使用范围、人的可能性、接触的人群范围、食品中的使用范围、人的可能摄入量及保健功能等因素，确保其对人体健康的安全摄入量及保健功能等因素，确保其对人体健康的安全性。性。11.11.保健食品安全性的重新评价：保健食
46、品安全性的重新评价：很早的毒性评价可很早的毒性评价可 能因为当时科学水平和技术条件的限制，现已不适能因为当时科学水平和技术条件的限制，现已不适用需重新评价。用需重新评价。12.12.若受试物掺入饲料的最大加入量（若受试物掺入饲料的最大加入量（1010）或液体受）或液体受试物经浓缩后仍达不到最大观察到有害作用剂量为试物经浓缩后仍达不到最大观察到有害作用剂量为人的可能摄入量的规定倍数时，如何综合其它的毒人的可能摄入量的规定倍数时，如何综合其它的毒性试验结果进行安全性评价。性试验结果进行安全性评价。审评结论的判定审评结论的判定1.1.认可毒理学试验：试验设计合理，操作规范，试验结果能认可毒理学试验：
47、试验设计合理，操作规范，试验结果能够证明受试物的安全性。够证明受试物的安全性。2.2.属以下几种情况之一，补充资料后建议批准：属以下几种情况之一，补充资料后建议批准：（1 1）检验报告格式不规范，需要重新出具检验报告毒理学）检验报告格式不规范，需要重新出具检验报告毒理学试验报告。试验报告。（2 2）数据偏离历史对照较大，需检验机构做出解释。）数据偏离历史对照较大，需检验机构做出解释。（3 3）未提供某些试验数据，需要补充提供。）未提供某些试验数据，需要补充提供。3.3.重做试验，大会再审，属以下几种情况之一：重做试验，大会再审，属以下几种情况之一：（1 1）由于实验操作不规范，根据提供的检验报
48、告无法评价）由于实验操作不规范，根据提供的检验报告无法评价产品的安全性，需要做除产品的安全性，需要做除3030天天/90/90天喂养试验以外的天喂养试验以外的毒理学试验；毒理学试验；（2 2）已有数据提示可能存在安全性问题，但难以下结论，）已有数据提示可能存在安全性问题，但难以下结论，需要重复试验。需要重复试验。（1 1）毒理学评价的结果表明产品在推荐剂量下对人体具有一定）毒理学评价的结果表明产品在推荐剂量下对人体具有一定的毒性，存在安全性问题。的毒性，存在安全性问题。（2 2）产品的原料、配方存在明显的安全性问题，如配方含有）产品的原料、配方存在明显的安全性问题，如配方含有“可用于保健食品的
49、原料可用于保健食品的原料”名单以外的原料，且未进行新名单以外的原料，且未进行新资源食品安全性毒理学评价。资源食品安全性毒理学评价。（3 3）选择安全性毒理学试验不符合程序规定，未完成相应阶段）选择安全性毒理学试验不符合程序规定，未完成相应阶段的毒理学试验。的毒理学试验。4.4.对产品的安全性不予认可的情况如下（一）对产品的安全性不予认可的情况如下（一）（4 4）毒理、功能、兴奋剂与卫生学、稳定性试验样品的批号不）毒理、功能、兴奋剂与卫生学、稳定性试验样品的批号不一致。一致。（5 5）未按规定提供安全性毒理学评价资料的。）未按规定提供安全性毒理学评价资料的。（6 6）3030天天/90/90天喂
50、养试验剂量设计不合理或某些指标异常，结天喂养试验剂量设计不合理或某些指标异常，结果不可信。果不可信。4.4.对产品的安全性不予认可的情况如下对产品的安全性不予认可的情况如下(二二)功能食品的功能学功能食品的功能学评价评价功能学评价的基本要求功能学评价的基本要求（一）对受试样品的要求（一）对受试样品的要求1.1.应提供应提供受试样品的原料组成学性质受试样品的原料组成学性质（包括化学（包括化学结构、纯度、稳定性等）有关资料。结构、纯度、稳定性等）有关资料。2.2.受试样品必须是受试样品必须是规格化的定型产品规格化的定型产品，即符合既，即符合既定的配方、生产工艺及质量标准。定的配方、生产工艺及质量标