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1、 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药Insulin&OralHypoglycemicDrugsInsulin&OralHypoglycemicDrugs基础医学院药理教研室：基础医学院药理教研室：mail:jywan 糖尿病糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的瘤之后的第三第三大非传染病，是严重威胁人类健大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题！康的世界性公共卫生问题！糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病(Diabetesmellitus,DM)(Diabetesmellitus,DM)是由于胰是由于胰岛岛素分泌素分泌绝对绝对缺乏缺乏或或/和和相相对
2、对缺乏缺乏（包括（包括细细胞衰胞衰变变和胰和胰岛岛素抵抗素抵抗)，胰，胰岛岛素的生素的生物效物效应应降低降低(胰胰岛岛素抵抗，胰素抵抗，胰岛岛素敏感性降低，素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降葡萄糖清除能力下降)，引起的以，引起的以高血糖高血糖为为特征特征的一的一组组代代谢谢病病1 1型型(胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病)(Insulin-dependentdiabetismellitus,IDDM)2 2型型(非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病)(non-insulindependentdiabetismellitus,NIDDM)糖糖尿尿病病临临床床类类型型(一一一一)胰岛素及其类
3、似物制剂胰岛素及其类似物制剂胰岛素及其类似物制剂胰岛素及其类似物制剂(二二二二)磺磺磺磺酰酰酰酰尿尿尿尿类类类类:氯氯磺磺丙丙脲脲；格格列列吡吡嗪嗪;格格列列齐齐特特;格列美脲。格列美脲。(三三三三)餐时血糖调节药：餐时血糖调节药：餐时血糖调节药：餐时血糖调节药：瑞格列奈瑞格列奈;那格列奈。那格列奈。(四四四四)双胍类双胍类双胍类双胍类:苯乙福明苯乙福明;二甲双胍二甲双胍(五）胰岛素增敏剂五）胰岛素增敏剂五）胰岛素增敏剂五）胰岛素增敏剂噻唑烷二酮噻唑烷二酮:罗格列酮罗格列酮;吡格列酮吡格列酮。(六六六六)-葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖苷苷苷苷酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂：阿阿卡卡波波糖糖;伏伏
4、格格列波糖列波糖;米格列醇。米格列醇。糖糖尿尿病病治治疗疗药药物物的的分分类类胰岛素胰岛素Insulin胰岛素的诺贝尔奖Banting&MacLeod 1923 医学生理学奖（分离出胰岛素并用于临床）Sanger1958化学奖（测定了胰岛素的氨基酸序列）Hocking1964 化学奖（揭示了胰岛素的三维结构）Yallow1977 医学生理学奖（发明了放免的方法测定胰岛素）中国中国遗憾遗憾1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和年钮经义、邹承鲁、季爱雪和汪猷等合成牛胰岛素汪猷等合成牛胰岛素胰岛素胰岛素 InsulinInsulin概概述述1.1.来源来源来源来源:B细胞分泌：猪、羊、牛胰腺中提取：人工
5、合成：1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和汪猷等合成牛胰岛素基因工程：基因工程：基因工程：基因工程：2.2.结构：结构：结构：结构：分子量为56kD的酸性蛋白质，由51个氨基酸A(21),B(30)两条多肽链组成，通过两个二硫键相连3.3.化学性质：化学性质：化学性质：化学性质：蛋白酶,乙醇,强酸,强碱可致变性。4.体内过程体内过程:1)口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药2)代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但可维持数小时3)主要在肝、肾灭活胰岛素胰岛素 InsulinInsulin目前已知目前已知目前已知目前已知的唯一降的唯一降的唯一降的唯一降血糖激素血糖激素血糖激素血糖激素1.对代谢的影响
6、对代谢的影响：1)糖代谢糖代谢：血糖血糖 葡萄糖无氧酵解和有氧氧化葡萄糖无氧酵解和有氧氧化，糖原合成，糖原合成 血糖去路血糖去路 糖原分解和糖异生糖原分解和糖异生血糖来源血糖来源 2)脂肪代谢脂肪代谢：促进合成促进合成,抑制分解抑制分解游离脂肪酸和酮体生成减少游离脂肪酸和酮体生成减少。3)蛋白质代谢蛋白质代谢：促进核酸、蛋白质的合成，与生长激素有协同作用促进核酸、蛋白质的合成，与生长激素有协同作用。2.促生长作用：促生长作用：4)钾离子转运钾离子转运:激活激活Na+-K+-ATP酶酶,促促K+内流内流,增高细胞内增高细胞内K+浓度。浓度。药药理理作作用用胰岛素胰岛素 InsulinInsuli
7、n重重重重点点点点1.糖尿病糖尿病：1 1）1 1型型(胰岛素依赖型）糖尿病：胰岛素依赖型）糖尿病：2 2）重度）重度2 2型型(非胰岛素依赖型）糖尿病非胰岛素依赖型）糖尿病:饮食控制或口饮食控制或口 服降血糖药无效者。服降血糖药无效者。3 3）轻中度糖尿病并发感染）轻中度糖尿病并发感染,高热高热,甲亢甲亢,消耗性疾病消耗性疾病,或或 有妊娠有妊娠,分娩分娩,手术手术,创伤等。创伤等。4 4）糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷：）糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷：2.其它其它其它其它：4）高钾血症治疗：高钾血症治疗：葡萄糖液加胰岛素静滴葡萄糖液加胰岛素静滴临临床床应应用用1）极化液：极化液：
8、极化液：极化液：葡萄糖，胰岛素和氯化钾合用葡萄糖，胰岛素和氯化钾合用(GIK或或极化液极化液)防治心肌梗塞时的心律失常。防治心肌梗塞时的心律失常。2）能量合剂：能量合剂：由胰岛素、由胰岛素、ATP与辅酶与辅酶A组成，用于组成，用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰。肝炎、肝硬化、肾炎及心衰。3）胰岛素休克：胰岛素休克：精神病治疗精神病治疗重重重重点点点点胰岛素胰岛素 InsulinInsulin1.低血糖症低血糖症：速速效效制制剂剂:交交感感神神经经兴兴奋奋症症状状(饥饥饿饿感感,出出汗汗,心心跳跳加加快快,震颤震颤)；中中长长效效制制剂剂:中中枢枢神神经经系系统统症症状状(头头痛痛,精精神神情情绪绪改
9、改变变,运动障碍运动障碍)。血血糖糖40mg%时时可可致致昏昏迷迷,惊惊厥厥,休休克克,甚甚至至严严重重脑脑损损伤及死亡。伤及死亡。胰岛素过量、未按时进餐或运动过多所致胰岛素过量、未按时进餐或运动过多所致。为最重要和最常见最重要和最常见最重要和最常见最重要和最常见的不良反应.不不良良反反应应2.过敏反应过敏反应：异源性和制剂不纯异源性和制剂不纯胰岛素胰岛素 InsulinInsulin重重重重点点点点3.胰岛素抵抗性（耐受性）胰岛素抵抗性（耐受性）：1）急性耐受性急性耐受性：并发感染并发感染,创伤创伤,手术手术,或其它应激状态时，或其它应激状态时，生长激素生长激素,肾上腺素肾上腺素,胰高血糖素
10、及糖皮质激素胰高血糖素及糖皮质激素 4.注射部位脂肪萎缩：注射部位脂肪萎缩：2）慢性耐受性慢性耐受性：（1）体内生成了胰岛素抗体；）体内生成了胰岛素抗体；（2）体内拮抗胰岛素的物质增多；）体内拮抗胰岛素的物质增多；（3）胰岛素受体数目和亲和力减少等。）胰岛素受体数目和亲和力减少等。200IU/日且无并发症者。日且无并发症者。不不良良反反应应胰岛素胰岛素 InsulinInsulin产产品品制制剂剂胰岛素胰岛素 InsulinInsulin短效胰岛素短效胰岛素：常规胰岛素，标记R中效胰岛素：中效胰岛素：NPH即中性鱼精蛋白胰岛素，标记N长效胰岛素：长效胰岛素：标记UPZI即鱼精蛋白锌胰岛素和甘精
11、胰岛素(insulinGlargine)混合胰岛素：混合胰岛素：50/50,70/30为中效胰岛素和短效胰岛素的混合物,如优泌林和诺和灵.速效胰岛素：速效胰岛素：胰岛素类似物，赖脯素（Lisproinsulin)为Lilly公司优泌乐(humulog)和天冬胰岛素(Aspartinsulin)为NovoNordisk公司的诺和锐磺酰脲类磺酰脲类机机制制及及评评价价特特点点1.与人体胰岛细胞上的磺脲类药物受体（SUR）特异性结合，从而使细胞膜的ATP敏感性钾通道关闭，导致细胞膜电位变化，钙通道开启，钙离子内流，促进胰岛素分泌量增加。SUR分SUR1（胰岛细胞）和SUR2（心肌和血管平滑肌）2.使
12、肝脏、肌肉对胰岛素敏感性增加。作用机制可分为胰内胰外两方面作用机制可分为胰内胰外两方面特点：特点：不依赖葡萄糖的促胰岛素分泌药，必须有不依赖葡萄糖的促胰岛素分泌药，必须有30%胰岛胰岛B细胞存在。细胞存在。刺刺 激激 胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 降降 低低 肝肝 糖糖 生生 成成 肝肝 脏脏 血血 糖糖 控控 制制促促 进进 葡葡 萄萄 糖糖 摄摄 取取 肌肉及脂肪组织肌肉及脂肪组织American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.3rd ed.Alexandr
13、ia,VA:American Diabetes Association:磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类1.降血糖作用降血糖作用：对对胰胰岛岛功功能能尚尚存存的的糖糖尿尿病病人人有有降降血血糖糖作作用用，严重的糖尿病人疗效亦不佳。严重的糖尿病人疗效亦不佳。药药理理作作用用2.对水排泄的影响对水排泄的影响：氯氯磺磺丙丙脲脲促促进进抗抗利利尿尿激激素素分分泌泌抗抗利利尿尿作作用用用用于于尿尿崩崩症症。但但可可产产生生稀稀释释性性低低血血钠症，对糖尿病人不利。钠症，对糖尿病人不利。甲磺丁脲和优降糖甲磺丁脲和优降糖均无此作用。均无
14、此作用。3对凝血功能的影响对凝血功能的影响：格格列列齐齐特特、格格列列波波脲脲减减弱弱血血小小板板黏黏附附力力，刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力。刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力。重重重重点点点点2.尿崩症尿崩症：氯磺丙脲氯磺丙脲可促进抗利尿素的分泌，用量0.1-0.3g/日可使尿量明显减少。1)胰岛功能尚存的轻、中度胰岛功能尚存的轻、中度2型糖尿病型糖尿病:与胰岛素、双胍类或葡萄糖苷酶抑制剂有相加 作用。一般不主张加用磺酰脲类的其它制剂。1.糖尿病：糖尿病：2)对胰岛素产生耐受性的病人对胰岛素产生耐受性的病人：磺酰脲类磺酰脲类临临床床应应用用二代：二代：格列本脲（格列本脲（glibenclami
15、de,glibenclamide,优降糖）：优降糖）：作用最强、维持时间最长，易发生低血糖作用最强、维持时间最长，易发生低血糖格列喹酮（格列喹酮（gliqridone,gliqridone,糖适平）糖适平）：唯一不从肾脏排泄、适用于肾功能不全唯一不从肾脏排泄、适用于肾功能不全格列齐特（格列齐特（gliclazide,gliclazide,甲磺吡脲甲磺吡脲,达美康达美康)：应用广泛、抗凝、降血脂、对应用广泛、抗凝、降血脂、对SUR1SUR1选择性高选择性高格列吡嗪（格列吡嗪（glipizide,glipizide,瑞易宁瑞易宁）：控释片）：控释片起效快，维持短、餐前半小时用、起效快，维持短、餐前
16、半小时用、SUR1SUR1选择性选择性高高三代：三代：格列美脲（格列美脲（glimepirideglimepiride，亚莫利亚莫利）：）：磺酰脲类磺酰脲类代代表表药药物物及及特特点点格列美脲格列美脲（Glimepiride，亚莫利亚莫利）与其他与其他SUSU类有所不同类有所不同,刺激胰岛素第一时相刺激胰岛素第一时相分泌，作用快，维持时间久分泌，作用快，维持时间久是迄今止唯一证实有胰外作用的磺酰脲类是迄今止唯一证实有胰外作用的磺酰脲类口服降糖药口服降糖药格列苯脲所结合的格列苯脲所结合的SUSU类受体是类受体是140140kdkd亚单位亚单位而格列美脲所结合的是而格列美脲所结合的是6565kdk
17、d亚单位。亚单位。格列美脲与格列美脲与细胞结合比格列苯脲快细胞结合比格列苯脲快3 3倍能倍能使使InsIns快速释放，而与快速释放，而与细胞解离的速度比细胞解离的速度比格列苯脲快格列苯脲快9 9倍，所以低血糖频率发生较低。倍，所以低血糖频率发生较低。对对细胞细胞对对SUR1SUR1选择性高选择性高，血管活性副作，血管活性副作用少。用少。新新药药进进展展苯乙双胍（苯乙双胍（phenformn，DBI,苯乙福明苯乙福明,降糖灵降糖灵)(国内少用：丁双胍国内少用：丁双胍,buformin）:发生乳酸中毒，欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲发生乳酸中毒，欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价
18、格低廉。国家在使用（包括中国），价格低廉。双胍类双胍类二甲双胍（二甲双胍（metformin,DMBG,甲福明甲福明,格华止格华止,降糖片降糖片)代表药物及评价代表药物及评价从小剂量（从小剂量（250mg）开始，维持开始，维持5-6小时小时,作用作用弱于苯乙双弱于苯乙双胍胍。体型肥胖的体型肥胖的2型糖尿病型糖尿病,胰岛素分泌水平增高胰岛素分泌水平增高,高峰后延高峰后延,用饮食和运动控制不理想者作为一用饮食和运动控制不理想者作为一线用药线用药.本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛
19、素血症，降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆甘油三酯水平。目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%.该药的降糖作用在5003000mg之间存在剂量依赖关系，其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1500mg/d以上才明显，而这在我国却是用量上限。双胍类双胍类临床评价临床评价:uUKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)显示长期(9年)用此药治疗2型糖尿病过程中,不仅血糖控制好,症状减轻,同时减轻肥胖程度,不易发生低血糖,心梗发生率减少39%,糖尿病死亡危险因素减少42%.u双胍类药物原发性失效约双胍类药物原发性失效约5-20%5-20%，继发，继发性失效每年性失效每年5-10%5-10%。阿卡波糖阿卡波糖
20、(Acarbose,拜糖萍拜糖萍)用于轻、中度用于轻、中度型糖尿病型糖尿病主要不良反应为胃肠道反应。主要不良反应为胃肠道反应。作用机制及药理作用作用机制及药理作用竞争性抑制小肠中竞争性抑制小肠中-葡萄糖苷酶，葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷减慢淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖，延缓葡延缓葡萄糖吸收萄糖吸收。不影响乳糖消化吸收。-葡葡萄萄糖糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂可降低病人餐后血糖重重点点非磺酰脲类 瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide）（诺和龙）诺和龙）1.氨甲酰甲基苯甲酸衍生物2.第一个餐时血糖调节药,餐后胰岛素达峰值.那格列奈（那格列奈（那格列奈（那格列奈（nateglinidenategl
21、inide）为进餐时血葡萄糖调节药、促胰岛素分泌药为进餐时血葡萄糖调节药、促胰岛素分泌药作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：与磺酰脲类药物相同作用特点：作用特点：作用特点：作用特点：模拟胰岛素生理分泌1.氨基酸苯丙氨酸衍生物2.餐后胰岛素达峰值.曲格列酮、环格列酮、恩格列酮曲格列酮、环格列酮、恩格列酮罗格列酮罗格列酮(rosiglitazone)太极太罗太极太罗吡格列酮吡格列酮(pioglitazone)增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，改善糖及脂肪的异常代谢，降低空腹血糖。改善糖及脂肪的异常代谢，降低空腹血糖。作用机制作用机制作用机制作用机制竟争拮抗
22、过氧化物酶体增殖活化竟争拮抗过氧化物酶体增殖活化 受体（受体（PPAR）只适用于胰岛功能尚存的只适用于胰岛功能尚存的2型糖尿病及胰岛素受体型糖尿病及胰岛素受体敏感性降低患者，敏感性降低患者，GSK文迪雅（马来酸罗格列酮）噻噻唑唑烷烷酮酮类类药理作用药理作用药理作用药理作用临床应用临床应用临床应用临床应用1.肝毒性.2.水肿及贫血。大剂量TZDs可能引起血浆容量增高，心脏负荷增加、肥大。3.体重变化用TZDs治疗后体重增加，其原因与PPAR 激活后，刺激前脂细胞分化为脂肪细胞，体脂增加有关。双向作用的双向作用的双向作用的双向作用的PPARPPAR激动剂将成为激动剂将成为激动剂将成为激动剂将成为2
23、 2型糖尿病药物市场的主角型糖尿病药物市场的主角型糖尿病药物市场的主角型糖尿病药物市场的主角安全性评价安全性评价安全性评价安全性评价:临床评价临床评价临床评价临床评价:2型糖尿病病人经二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素治疗不能达到血糖控制目标时，加用TZDs可显著降低高血糖。TZDs的其他作用包括：使尿白蛋白排泄量下降，可能对血管有直接的有利影响，可望降低心血管及肾病变的风险。全球口服降血糖药概况一览表药品名称药品名称药品名称药品名称甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲妥拉磺脲妥拉磺脲格列波脲格列波脲格列本脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪格列齐特格列齐特格列喹酮格列喹酮格列美脲格列美脲-纳格列奈
24、纳格列奈瑞格列奈瑞格列奈-二甲双胍二甲双胍 苯乙双胍苯乙双胍-阿卡波糖阿卡波糖 米格列醇米格列醇 乙格列酯乙格列酯伏格列波糖伏格列波糖-曲格列酮曲格列酮 罗格列酮罗格列酮 恩格列酮恩格列酮 吡格列酮吡格列酮商品名商品名甲糖宁甲糖宁特泌胰特泌胰迨美洛迨美洛妥兰纳斯妥兰纳斯克糖利、克糖尿克糖利、克糖尿优降糖、达安疗优降糖、达安疗美吡达、美吡达、瑞易宁瑞易宁达美康、来克胰达美康、来克胰糖适平糖适平亚莫利亚莫利、力贻萍、力贻萍唐力唐力帕瑞丁、帕瑞丁、诺和龙诺和龙 格格华华止止、迪化糖、迪化糖锭锭降糖灵降糖灵拜糖萍拜糖萍-倍欣倍欣瑞瑞泽泽林林文迪雅文迪雅-艾汀、瑞彤艾汀、瑞彤研发与上市公司研发与上市公司
25、研发与上市公司研发与上市公司德国德国Bayer公司公司菲律宾菲律宾Pfizer公司公司美国美国Lilly公司公司美国美国Upiohn公司公司瑞士瑞士Roche公司公司德国德国Boehringer公司公司意大利意大利Farmitalia公司公司法国法国Servier公司公司德国德国 Thomae公司公司德国德国HoechstMarion德国德国Novartis公司公司德国德国NovoNordisk公司公司澳大利澳大利亚亚Alphaphar公司公司芬芬兰兰Huhtamaki公司公司德国德国Bayer公司公司法国法国Sanofi公司公司德国德国Boehringer公司公司日本日本Takeda制制药药
26、公司公司美国美国ParkeDavis公司公司英国英国SmithklineBeecham日本日本Sankyo制制药药株式会社株式会社日本日本Takeda制制药药株式会社株式会社上市时间上市时间上市时间上市时间1956.71960.31963.61965.121969.21970.61972.61970.81976.61995.91997.51998.41985.71985.101984.71997.101998.41999.91997.31999.91999.91999.10上市国家上市国家上市国家上市国家德国德国美国美国美国美国美国美国瑞士瑞士德国德国德国德国法国法国德国德国瑞典瑞典德国德国美国美国澳大利澳大利亚亚芬芬兰兰德国德国德国德国美国美国日本日本美国美国美国美国美国美国日本日本-口服降糖药销售口服降糖药销售2004年全球销量年全球销量87亿美元，亿美元，2010年达年达200亿。亿。国内：国内：拜耳公司的阿卡波糖(acarbose)占据国内口服降糖药销售排名第一的位置，占国内口服降糖药市场份额的30%以上。国外：国外：葛兰素-史克公司的Avandia(罗格列酮)和武田公司/礼来公司的Actos(吡格列酮)分别列于口服降糖药第一、第二的位置。百时美施贵宝、武田公司、礼来公司、葛兰素史克公司是口服降糖药市场份额最大的厂家