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1、医学免疫学医学免疫学第第 十十 章章抗原递呈细胞及抗原递呈抗原递呈细胞及抗原递呈怎样理解“异己”异种移植物异种移植物同种异体器官移植物同种异体器官移植物蛋白质蛋白质、核酸、糖脂类、核酸、糖脂类各种病原微生物各种病原微生物如寄生虫、细菌、病毒等如寄生虫、细菌、病毒等各种动、植物各种动、植物如动物血清、花粉等如动物血清、花粉等抗原（抗原（Antigen）特异性抗体特异性抗体致敏淋巴细胞致敏淋巴细胞经皮下、静脉或受损的经皮下、静脉或受损的 皮肤、粘膜等进入机体皮肤、粘膜等进入机体RecognitionRecognitionRecognitionActivationActivationActivati
2、onproliferationproliferationproliferationDifferentiationDifferentiationDifferentiationmigrationmigrationmigrationEffectorEffectorEffectorfunctionfunctionfunctionMemoryMemoryMemoryApoptosisApoptosisApoptosisMaturationMaturationMaturationCell BehaviorsCell Behaviors n概念概念n抗原递呈细胞抗原递呈细胞n抗原递呈抗原递呈主主 要要 内内
3、 容容 能能摄摄取取、加加工工处处理理抗抗原原，并并将将抗抗原原递递呈呈给给T T淋淋巴巴细细胞胞的的一一类类免免疫疫细细胞胞，在在机机体体免免疫疫应应答答中中发发挥挥重重要要作作用用，也也称称辅辅佐佐细细胞胞（accessory cell）。）。抗原递呈细胞抗原递呈细胞(antigen presenting cell,APC)专职专职APCAPC(professional APC)能能组组成成性性表表达达MHC-IIMHC-II类类分分子子和和T T细细胞胞活活化化的的共共刺刺激激分分子子，抗抗原原递递呈呈能能力力强强，包包括括巨巨噬噬细细胞胞(M)、树树突突状状细细胞胞(dendritic
4、 cell,DC)和和B细细胞等。胞等。非专职性非专职性APCAPC(non-professional APC)诱诱导导性性表表达达MHC-IIMHC-II类类分分子子，抗抗原原递递呈呈能能力力弱弱，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。抗原递呈细胞抗抗 原原 递递 呈呈（antigen presentation）抗抗原原提提呈呈细细胞胞将将抗抗原原加加工工处处理理、降降解解为为抗抗原原肽肽片片段段并并与与胞胞内内MHCMHC分分子子结结合合，以以抗抗原原肽肽/MHC/MHC分分子子复复合合物物的的形形式式递递呈呈给给T T细细胞胞识别的过程。识别的过程。
5、n概念概念n抗原递呈细胞抗原递呈细胞 -树突状细胞树突状细胞 -单核单核-吞噬细胞系统吞噬细胞系统 -B细胞细胞n抗原递呈抗原递呈主主 要要 内内 容容树突状细胞树突状细胞的来源的来源和分类和分类GM-CSFTNF-IL-4pDC mDC mDC DC的分类及命名的分类及命名l根据根据DCDC来源分类来源分类 *髓样髓样DCDC（myeloid DC,mDC）*浆细胞样浆细胞样DC(plasmacytoid DC,pDC)l根据根据DCDC成熟状态分类：成熟状态分类：成熟成熟DCDC和未成熟和未成熟DCDC（iDCiDC）l根据根据DCDC功能状态分类功能状态分类 *耐受性耐受性DCDC：表达
6、：表达IDOIDO的的DCDC、高表达、高表达ILT4ILT4的的DCDC；*调节性调节性DC DC：可诱导高表达：可诱导高表达IL-10IL-10的的Tr1Tr1细胞细胞 （二者均为浆细胞样（二者均为浆细胞样iDCiDC）l根据根据DCDC分布部位分类分布部位分类 *淋巴组织中淋巴组织中DCDC：括滤泡：括滤泡DCDC、并指状、并指状DCDC和胸腺和胸腺DCDC *非淋巴组织中非淋巴组织中DCDC：朗格汉斯细胞和间质：朗格汉斯细胞和间质DCDC *循环循环DCDC：外周血：外周血DCDC和隐蔽细胞和隐蔽细胞树突状细胞分布与命名树突状细胞分布与命名Langerhans cell:表皮和上皮表皮
7、和上皮interstitial DC:心肺肾肝胃间质心肺肾肝胃间质peripheral blood DCveiled cell：输入淋巴管和淋巴液输入淋巴管和淋巴液interdigitating DC(IDC)：外周外周淋巴组织胸腺依赖区淋巴组织胸腺依赖区thymic DC(TDC)：胸腺髓质：胸腺髓质follicular DC(FDC)：淋巴滤泡淋巴滤泡MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移树突状细胞的分化、发育和迁移Dendritic Cell Maturation 组织中未成熟组织中未成熟DCDC-强吞噬和吞饮作用强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强处理抗原能力强 -低水平的低水平的MHC
8、MHC-缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 -递呈抗原能力弱递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟淋巴组织中成熟DCDC-不再有吞噬能力不再有吞噬能力-表达共刺激分子表达共刺激分子 (B7-1,(B7-1,B7-2)B7-2)-高表达高表达MHCMHC和黏附分子和黏附分子-抗原递呈能力强抗原递呈能力强影响影响DCDC分化成熟的因素分化成熟的因素l 微生物产物微生物产物,如如LPS、CpG等、炎性细胞因子如等、炎性细胞因子如 GM-CSF、IFN-、IL-12、IL-6、IL-1 等等是诱导是诱导DC成熟的重要因子；成熟的重要因子；l刺激刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗原的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗原（
9、TA）等抑制）等抑制DC的成熟。的成熟。lDC所处环境中的抑制性免疫细胞和细胞因子等。所处环境中的抑制性免疫细胞和细胞因子等。DC的生物学功能的生物学功能*强的吞饮作强的吞饮作 用用*受体介导的内吞受体介导的内吞(FcR/CR/甘露甘露糖受体）糖受体）*吞噬作用吞噬作用*表面捕获表面捕获(FDC)FcR和和C3bR抗原提呈抗原提呈免疫调节免疫调节*激活初始激活初始T细胞，细胞，启动免疫应答启动免疫应答*分泌细胞因子，调分泌细胞因子，调节免疫细胞分化发节免疫细胞分化发育育*分泌趋化性细胞因分泌趋化性细胞因子，趋化子，趋化T/B细胞细胞*利用未成熟利用未成熟DC诱导诱导免疫耐受免疫耐受 n概念概念
10、n抗原递呈细胞抗原递呈细胞 -树突状细胞树突状细胞 -单核单核-吞噬细胞系统吞噬细胞系统 -B细胞细胞n抗原递呈抗原递呈主主 要要 内内 容容 骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关
11、节：滑膜A型细胞型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布 1.1.表面标志表面标志 MHC-I/IIMHC-I/II类类抗抗原原、粘粘附附分分子子（LFA-1,ICAM-1)LFA-1,ICAM-1)、共共 刺刺 激激 分分 子子(B7,CD40)(B7,CD40)、FcRFcR、补补 体体 受受 体体(CR1/3/4)(CR1/3/4)、LPSLPS受体受体(CD14)(CD14)、CKRCKR等等2.分泌功能：分泌功能：-产生溶酶体酶、髓过氧化物酶、活性氧等产生溶酶体酶、髓过氧化物酶、活性氧等 -分泌细胞因子、补体、凝血因子等分泌细胞因子、补体、凝血因子等 -
12、产生前列腺素、白三烯、产生前列腺素、白三烯、ACTH、内啡肽等、内啡肽等单核吞噬细胞系统生物学特征单核吞噬细胞系统生物学特征(mononuclear phagocyte system,MPS)MPS的主要生物学功能的主要生物学功能l吞吞噬噬作作用用：吞吞噬噬颗颗粒粒抗抗原原、受受体体（FcRFcR和和C3bR)C3bR)介介导导的的内内吞、吞饮；吞、吞饮；杀伤：杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；l抗肿瘤：抗肿瘤：直接杀伤、直接杀伤、ADCCADCC、激发抗肿瘤免疫；、激发抗肿瘤免疫；l参与免疫应答：参与免疫应答：-加工和递呈抗原，提供第二活化信号；加
13、工和递呈抗原，提供第二活化信号；-参与参与Th1Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。细胞介导的细胞免疫的效应阶段。l参与免疫调节参与免疫调节:-正调：产生正调：产生IL-1/12，TNF-a a -负调：前列腺素、负调：前列腺素、TGF-l介导炎症反应介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。吞吞 噬噬 作作 用用抗原递呈作用抗原递呈作用 n概念概念n抗原递呈细胞抗原递呈细胞 -树突状细胞树突状细胞 -单核单核-吞噬细胞系统吞噬细胞系统 -B细胞细胞n抗原递呈抗原递呈主主 要要 内内 容容B淋巴细胞淋巴细胞可通过可通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原途径和非特异性胞
14、饮摄取抗原三种三种APC细胞特细胞特征比较征比较 n概念概念n抗原递呈细胞抗原递呈细胞n抗原递呈抗原递呈 -胞质溶胶途径胞质溶胶途径(MHC-I(MHC-I类分子途径类分子途径)-溶酶体途径溶酶体途径(MHC-II(MHC-II类分子途径类分子途径)-CD1分子递呈途径分子递呈途径 主主 要要 内内 容容 抗抗 原原 处处 理理（antigen processing)APC细胞将胞浆内自身产细胞将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解生或摄入胞内的抗原消化降解成一定大小的抗原肽片段，以成一定大小的抗原肽片段，以便便与胞内与胞内MHC分子结合。分子结合。YThe site of pathogen
15、 replication or mechanism of antigen uptake determines the antigen processing pathway usedYCytosolic compartmentEndogenous processing(Viral antigens)Vesicular CompartmentContiguous with extracellular fluidExogenous processing(Streptococcal,Mycobacterial antigens)Distinct mechanisms of antigen genera
16、tion are used to raiseT cells suited to the elimination of endogenous or exogenous pathogensINTRACELLULAR REPLICATIONEXTRACELLULAR ORENDOSOMAL REPLICATION递呈抗原的来源*外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen)(exogenous antigen)：来来源源于于APCAPC外外的的抗抗原原，通通过过溶溶酶酶体体途途径由径由MHCIIMHCII类分子递呈给类分子递呈给CD4CD4+T T细胞。细胞。*内源性抗原内源性抗原(en
17、dogenous antigen)(endogenous antigen)：细细胞胞内内合合成成的的抗抗原原，通通过过胞胞质质溶溶胶胶途径由途径由MHCIMHCI类分子递呈给类分子递呈给CD8CD8+T T细胞细胞。n概念概念n抗原递呈细胞抗原递呈细胞n抗原递呈抗原递呈 -胞质溶胶途径胞质溶胶途径 -溶酶体途径溶酶体途径 -CD1-CD1分子递呈途径分子递呈途径 主主 要要 内内 容容胞质溶胶（胞质溶胶（MHC-I类分子途径）类分子途径）内源性抗原被胞质溶胶中蛋白内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与酶体降解为小分子抗原肽后，与 MHC-IMHC-I类分子结合，形成抗原肽类分子
18、结合，形成抗原肽/MHC-IMHC-I类分子复合物，供类分子复合物，供CD8CD8+T T细胞识细胞识别的过程。如病毒抗原、肿瘤抗原，别的过程。如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等主要经此途径递呈。组织抗原等主要经此途径递呈。Degradation in the proteasomeThe components of the proteasome include MECL-1,LMP2,LMP7These components are induced by IFN-and replace constitutive components to confer proteolytic propertie
19、s.LMP2&7 encoded in the MHCProteasome cleaves proteins after hydrophobic and basic amino acids and releases peptides into the cytoplasmCytoplasmic cellular proteins,including non-self proteinsare degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunitsProteasome,the Cytosolic Meat Grinder T
20、hat Chops Up ProteinsENDOPLASMIC RETICULUMCYTOSOLPeptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class INewly synthesisedMHC class I moleculesPeptides needaccess to the ER inorder to be loaded onto MHC class I moleculesER membraneLumen of ERCytosolTransporte
21、rs associated withantigen processing(TAP1&2)Transporter has preference for 8 amino acid peptideswith hydrophobic C termini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideER memb
22、raneLumen of ERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-binding cassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptide antigensfrom proteasomeEndoplasmic reticulumCalnexin bindsto nascentclass I chainuntil 2-M bindsTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2P
23、eptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideB2-M binds and stabilises floppy MHCTapasin,calreticulin,TAP 1&2 form a complex with the floppy MHCCytoplasmic peptides are loaded onto the MHC molecule and the structure becomes compactMaturation and loading
24、of MHC class IFate of MHC class ISent to lysosomes for degradation Exported to the cell surface内源性抗原递呈的内源性抗原递呈的MHC-I类分子途径类分子途径MenuFB内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质胞质被蛋白酶体酶解被蛋白酶体酶解 抗原肽（含抗原肽（含8-128-12个个AAAA）经经TAPTAP转运至内质网转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I/MHC-I类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APCAPC表面表面
25、 递呈给递呈给CD8CD8+T T细胞识别细胞识别MenuFB n概念概念n抗原递呈细胞抗原递呈细胞n抗原递呈抗原递呈 -胞质溶胶途径胞质溶胶途径 -溶酶体途径溶酶体途径 -CD1-CD1分子递呈途径分子递呈途径 主主 要要 内内 容容 外外源源性性抗抗原原被被APCAPC摄摄取取、加加工工、处处理理为为抗抗原原肽肽，与与MHC-IIMHC-II类类分分子子形形成成抗抗原原肽肽/MHC-II/MHC-II类类分分子子复复合合物物，表表达达于于APCAPC表表面面，供供CD4CD4+T T细细胞胞识识别别的的过程。过程。溶酶体（溶酶体（MHC-II类分子途径类分子途径)YYPinocytosis
26、PhagocytosisMembrane Igreceptor mediateduptakeYUptake of exogenous antigensComplement receptormediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisopsonizationProteases produce 24 amino acid long peptides from antigensDrugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processingEndosomesExogenou
27、s pathwayIncreasein acidityCell surfaceTo lysosomesUptakeProtein antigensIn endosomeCathepsin B,D and L proteases are activated by the decrease in pHNeed to prevent newly synthesised,unfolded self proteins from binding to immature MHC Invariant chain stabilises MHC class II by non-covalently binding
28、 to the immature MHC class II molecule and forming a nonomeric complexIn the endoplasmic reticulumMHC class II maturation and invariant chainF 参与参与II类分子的组装和折叠；类分子的组装和折叠；F 封闭封闭II类分子的肽结合槽类分子的肽结合槽 阻止阻止II类分子与内质网中内源性抗原结合类分子与内质网中内源性抗原结合F 引导组装后的引导组装后的MHC-II类分子转运至小室类分子转运至小室Ii 的作用的作用CLIP：class II-associated
29、invariant chain peptideEndosomesCell surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide(CLIP)(inv)3 complexesdirected towardsendosomes byinvariant chainCathepsin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesiclesRemov
30、al of CLIP?How can the peptide stably bind to a floppy binding site?Competition between large number of peptidesHLA-DM catalyses the removal of CLIPMIIC compartmentHLA-DMReplaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanism(i.e.efficient at sub-stoichiometric levels)Discovered using mutan
31、t cell lines that failed to present antigenHLA-DO may also play a role in peptide exchangeSequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomesHLA-DMHLA-DRMenuFB溶溶 酶酶 体体 途途 径径外源性抗原外源性抗原 新合成的新合成的MHC-II类分子类分子 （内质网中）（内质网中）吞噬小体吞噬小体 li占据抗原结合槽占据抗原结合槽 溶酶体溶酶体 蛋白酶蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶体吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用蛋白酶作用 DM降
32、解成降解成13 18AA小肽小肽 +CLIP脱落脱落,暴露抗原结合槽暴露抗原结合槽 抗原肽抗原肽/MHC II类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD4+T细胞识别细胞识别吞噬、内吞、吞饮吞噬、内吞、吞饮MenuFBMHC对抗原的交叉提呈 n概念概念n抗原递呈细胞抗原递呈细胞n抗原递呈抗原递呈 -胞质溶胶途径胞质溶胶途径 -溶酶体途径溶酶体途径 -CD1-CD1分子递呈途径分子递呈途径 主主 要要 内内 容容CD1分子递呈途径分子递呈途径1.CD11.CD1的特征的特征n分五型：分五型：CD1ACD1A、B B、C C、D D、E,E,与与 2m2m组成二聚体；组成二聚体
33、；n与与MHCI/IIMHCI/II类分子有类分子有30%30%同源性，无多态性；同源性，无多态性；nCD1CD1表达于专职表达于专职APCAPC表面，还可存在于内体表面，还可存在于内体/溶酶体溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。2.2.抗原递呈特征抗原递呈特征n主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分；成分；n递呈给递呈给CD4CD4+T T、CD8CD8+T T、CD4CD4-CD8CD8-T T、细胞。细胞。脂类抗原的CD1分子提呈途径抗原递呈的三条途径抗原递呈的三条途径小小 结结 MPS的生物学功能。的生物学功能。成熟与未成熟成熟与未成熟DC的生物学特征及的生物学特征及DC的生物学功能。的生物学功能。试述胞质溶胶抗原递呈途径的过程。试述胞质溶胶抗原递呈途径的过程。试述溶酶体抗原递呈途径的过程。试述溶酶体抗原递呈途径的过程。