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1、 作用于胆碱受体的药物作用于胆碱受体的药物1问题回顾1阿司匹林中毒的解救方法中常用到“口服大剂量碳酸氢钠（5g，每2小时1次）或静脉滴注4%5%碳酸氢钠溶液（以计），并静脉滴注5%葡萄糖生理盐水，直至尿液呈碱性为止。为什么？2什么是首过效应。3什么是肝肠循环。2课前复习课前复习3课前提问课前提问传出神经系统组成？传出神经系统组成？1.1.自主神经系统自主神经系统:交感神经、副交感神经交感神经、副交感神经2.2.运动神经系统运动神经系统根据释放递质不同，传出神经可分为？根据释放递质不同，传出神经可分为？胆碱能神经胆碱能神经(cholinergic nerve)(cholinergic nerve
2、)和去甲和去甲肾上腺素能神经肾上腺素能神经(noradrenergic nerve)(noradrenergic nerve)4课前提问课前提问胆胆碱碱受受体体分分为为哪哪些些亚亚型型？分分别别分分布布在在哪儿？哪儿？M1M1：脑：脑 M2M2：心：心 M3M3：平滑肌、腺体：平滑肌、腺体N1N1：神经节，肾上腺髓质：神经节，肾上腺髓质N2N2：骨骼肌：骨骼肌M M样作用？样作用？N N样作用？样作用？M M样样作作用用：（-）心心心心脏脏脏脏，血血血血管管管管扩扩扩扩张张张张，血血血血压压压压降降降降低低低低，平滑肌收缩，腺体分泌增加，缩瞳等平滑肌收缩，腺体分泌增加，缩瞳等平滑肌收缩，腺体分
3、泌增加，缩瞳等平滑肌收缩，腺体分泌增加，缩瞳等N N样作用：样作用：肾上腺髓质分泌增加、骨骼肌收缩肾上腺髓质分泌增加、骨骼肌收缩肾上腺髓质分泌增加、骨骼肌收缩肾上腺髓质分泌增加、骨骼肌收缩 5 本堂重点本堂重点代表药物代表药物毛果芸香碱毛果芸香碱新斯的明新斯的明有机磷酸脂类有机磷酸脂类碘解磷定碘解磷定阿托品阿托品 作用于胆碱受体药物作用于胆碱受体药物6第二节 拟胆碱药（cholinergic drugs）一、胆碱受体激动药一、胆碱受体激动药定义：与胆碱受体结合，激动受体，产生与定义：与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰递质乙酰胆碱相似的作用胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，。
4、按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为：可分为：二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药1.M,N 受体激动药受体激动药(胆碱酯类胆碱酯类)：乙酰胆碱：乙酰胆碱2.M 受体激动药受体激动药(生物碱类生物碱类)：毛果芸香碱毛果芸香碱 3.N 受体激动药：受体激动药：尼古丁尼古丁1.易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明2.难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷有机磷3.胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 解磷定解磷定7（一）（一）M M、N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱能神经递质，现已能人工胆碱能神经递质，现已能人工合成。化学性质不稳定，遇水易合成。化学性质不稳定，
5、遇水易分解。分解。8乙酰胆碱的临床应用乙酰胆碱的临床应用乙酰胆碱的药理作用过于广泛，乙酰胆碱的药理作用过于广泛，选择性差，且在体内迅速被胆碱酯选择性差，且在体内迅速被胆碱酯酶水解，故无临床应用价值，仅作酶水解，故无临床应用价值，仅作为医学研究用的工具药为医学研究用的工具药 9毛果芸香碱毛果芸香碱（二）（二）M胆碱受体激动药胆碱受体激动药是从毛果芸香属植物中是从毛果芸香属植物中提出的生物碱，为叔胺类化提出的生物碱，为叔胺类化合物，水溶液稳定，现已能合物，水溶液稳定，现已能人工合成人工合成 重点重点10毛果芸香碱的药理作用毛果芸香碱的药理作用毛果芸香碱毛果芸香碱能选择性激动能选择性激动胆碱受体，产
6、生样作用，胆碱受体，产生样作用，其对其对眼和腺体眼和腺体的作用最为明显的作用最为明显 111.对眼睛的作用(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。12(2)降眼压 房水产生及回流房水的生成房水的生成：由睫状肌分泌和静脉渗出由睫状肌分泌和静脉渗出经瞳孔到前房间隙经瞳孔到前房间隙经滤帘到巩膜静脉窦经滤帘到巩膜静脉窦 体循环体循环1314(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。15毛果芸香碱的药理作用毛果芸香碱的药理作用眼眼缩瞳缩瞳降低眼内压降低眼内压调节痉挛调节痉挛激动受体
7、，使虹膜括约激动受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小肌收缩，瞳孔缩小使前房角间隙扩大，使前房角间隙扩大，房水易于通过巩膜房水易于通过巩膜静脉而进入循环，静脉而进入循环，降低眼压降低眼压悬韧带松弛，晶状体因悬韧带松弛，晶状体因弹性回缩而变凸屈光度弹性回缩而变凸屈光度增加增加 16腺体腺体毛果芸香碱能激动腺体的毛果芸香碱能激动腺体的受体而增加其分泌，以汗受体而增加其分泌，以汗腺和唾液腺最为明显腺和唾液腺最为明显 毛果芸香碱的药理作用毛果芸香碱的药理作用17 1 1、主要用于治疗、主要用于治疗青光眼，开角、闭角均青光眼，开角、闭角均有效有效2 2、虹膜炎虹膜炎，滴眼时应紧压内眦以防吸收，滴眼时应紧压内眦
8、以防吸收3 3、全身给药可用于阿托品等抗胆碱药中、全身给药可用于阿托品等抗胆碱药中毒的解救毒的解救 毛果芸香碱的临床用途毛果芸香碱的临床用途P4618不良反应眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。19二、二、抗抗AchE药及胆碱酯酶复活药药及胆碱酯酶复活药胆碱酯酶（ChE，真、假-拓展知识）乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程：？抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药作用机理:与胆碱酯酶亲和力大于Ach，结合物分解慢或者不分解，使酶失活。20（一）可逆
9、性抗胆碱酯酶药 P47新斯的明（neostigmine）作用机制：新斯的明与胆碱酯酶结合后，形成复合物，此复合物水解速度慢，导致胆碱酯酶长时期抑制，无法分解Ach，在相应部位出现在相应部位出现Ach堆积。堆积。间接使得Ach作用放大，且可直接与骨骼肌运动终板N受体结合，加强骨骼肌收缩作用。当神经末梢损伤不能释放Ach后，新斯的明还能否起M样作用？重点重点21（一）可逆性抗胆碱酯酶药【药理作用】【药理作用】产生产生M 及及N样效应样效应,有相对的选择性有相对的选择性;1.对骨骼肌兴奋作用最强。对骨骼肌兴奋作用最强。2.对胃肠道及膀胱平滑肌的兴奋作用较强。对胃肠道及膀胱平滑肌的兴奋作用较强。3.对
10、腺体、支气管平滑肌、眼的作用较弱。对腺体、支气管平滑肌、眼的作用较弱。原因：原因：A、抑制胆碱酯酶、抑制胆碱酯酶 B、直接激动、直接激动N2受体，受体，C、促进运动神经末梢释放、促进运动神经末梢释放Ach。22临床应用1 1、治疗重症肌无力、治疗重症肌无力：为神经为神经-肌肉传导功能障肌肉传导功能障碍的一种慢性疾病碍的一种慢性疾病,是一种是一种自身免疫性疾病自身免疫性疾病。体内有抗体内有抗Ach受体抗体，受体抗体，Ach受体数目减少受体数目减少70-90%发病年龄：发病年龄：1040岁，女性岁，女性男性。男性。症状倾向于进行性加重。症状倾向于进行性加重。23病因：不明。研究发现病人体内病因：不
11、明。研究发现病人体内Ach Ach 释放量和释放量和chEchE活性并无异常，而是受体的数目、敏感性活性并无异常，而是受体的数目、敏感性降低降低.实验观察到患者突触结构中，突触裂隙实验观察到患者突触结构中，突触裂隙的距离变宽，突触后膜皱折减少，即终板受体的距离变宽，突触后膜皱折减少，即终板受体总面积减少，从而减少了总面积减少，从而减少了AchAch分子作用于受体分子作用于受体的机会，大部分流失或被神经再摄取。临床上的机会，大部分流失或被神经再摄取。临床上遂出现肌肉的病态疲劳。遂出现肌肉的病态疲劳。24临床表现：眼睑下垂、肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者呼吸困难252、腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴
12、留 3、阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速(M样的心血管抑样的心血管抑制作用制作用）4、肌松药的解毒肌松药的解毒26不良反应 治疗量时副作用较小。过量使用可致“胆碱能危象 禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞、哮喘患者27毒扁豆碱（physostigmine）脂溶性高,易透过血脑屏障,中枢作用明显,毒性较大.外周作用与新斯的明相似.外用滴眼可降低眼内压，治疗青光眼作用强而持久，刺激性大。其他抗胆碱酯酶药自学表2-328（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 有机磷与有机磷与AchE结合牢固结合牢固,酶失活酶失活,毒性强毒性强.主要主要用用作杀虫剂作杀虫
13、剂,亦称有机磷农药。亦称有机磷农药。分类：分类：1.1.剧毒类剧毒类:如内吸磷如内吸磷(1059)(1059)和对硫和对硫(1605)(1605)；2.2.强毒类强毒类:如敌敌畏；如敌敌畏；3.3.低毒类低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。4.4.沙林沙林(sarin)(sarin)、塔崩、塔崩(tabun)(tabun)和梭曼和梭曼(soman)(soman)毒性毒性 大大,是神经毒气是神经毒气.用作化学武器用作化学武器。重点重点292005年11月21日上午，汕头市海门镇几十名村民怀疑因吃了当地一菜园种植的西洋菜而出现不同程度中毒，吃了西洋菜后才出现恶心呕吐、腹
14、泻、四肢无力、口水增多、大汗等症状。病情比较严重的男患者董某据其亲友介绍，当天上午他一人吃了将近半公斤西洋菜，中午便出现了上述中毒症状，当天深夜已神志不清、并且躁动，需要好几个人合力才能将他制服，经抢救目前大部分中毒者病情已经稳定。30西洋菜放倒数十人西洋菜放倒数十人 医生怀疑是有机磷中毒医生怀疑是有机磷中毒 医生在检查中毒事件中年龄最小的岁女孩的病情 31 中毒机制中毒机制:有机磷有机磷+AchE +AchE 酶失活酶失活 Ach Ach 中毒症状中毒症状.中毒数中毒数h.h.酶酶“老化老化”,”,难复活难复活.一旦中毒一旦中毒,迅速抢救迅速抢救.（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药（二）、难逆性胆
15、碱酯酶抑制药32【中毒症状】【中毒症状】一、急性中毒：经皮肤、呼吸、消化吸收一、急性中毒：经皮肤、呼吸、消化吸收 死因死因:呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹.二、慢性中毒二、慢性中毒 与临床症状不平行与临床症状不平行.药物一般无效药物一般无效 【中毒治疗】【中毒治疗】1.1.一般处理：应切断毒源，终止吸收一般处理：应切断毒源，终止吸收 2.2.拮抗拮抗M M样症状：及早、足量、反复注射样症状：及早、足量、反复注射阿托品阿托品。3.3.胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药合用治疗中度或重度中毒。合用治疗中度或重度中毒。1.轻度中毒：轻度中毒：M样症状为主样症状为主2.中度中毒：中度中毒：M+N样症状样症状 3.严重
16、毒时：严重毒时：M+N+中枢症状中枢症状（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药33中毒表现1、急性急性中毒中毒(1)、1受体激动：口吐白沫、呼吸困难、大汗淋漓、大小便失禁、心律失常、BP(2)(2)N2受体激动:肌束抽搐、震颤、肌无力(3)(3)CNS:先兴奋，如不安、惊厥；后抑制，如意识模糊、共济失调、昏迷、呼吸麻痹，最终死亡2、慢性慢性中毒中毒主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。34（三）胆碱酯酶复活药碘解磷定碘解磷定（pralidoxime iodide PAM）【药理作用】【药理作用】1.复活复活AchE，对老化酶复活效果差。，对老化酶
17、复活效果差。2.能直接与游离有机磷结合能直接与游离有机磷结合,经肾排出。经肾排出。3.恢复酶活性恢复酶活性,能迅速消除肌束颤动能迅速消除肌束颤动,对对Ach无对抗无对抗 作用作用,故应合用阿托品故应合用阿托品,提高疗效提高疗效.对昏迷也有疗效对昏迷也有疗效.【临床应用】【临床应用】肌注、静注用于中度和重度急性中毒治疗肌注、静注用于中度和重度急性中毒治疗,强调早期、足量强调早期、足量及反复给药的用药原则及反复给药的用药原则.对慢性中毒病例无效对慢性中毒病例无效.【不良反应】【不良反应】静注速度过快静注速度过快(每分钟超过每分钟超过500mg)每次剂量超每次剂量超过过2克克,可见头痛、乏力、眩晕、
18、视力模糊、复视、恶心及心可见头痛、乏力、眩晕、视力模糊、复视、恶心及心动过速等症状动过速等症状.重点重点35有机磷酸酯类中毒的防治有机磷酸酯类中毒的防治预防：加强管理，心里沟通急性中毒解救：消除毒物使用解毒药及早、足量、反复使用阿托品同时使用ChE复活剂慢性中毒的治疗36练习与思考练习与思考1 1将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括约肌上的神经支配），问分别用毛果芸香碱、约肌上的神经支配），问分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？孔？为什么？371.1.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能
19、。毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。因为毛直接（因为毛直接（+）瞳孔括约肌上的）瞳孔括约肌上的MRMR，而毒扁豆，而毒扁豆碱、新斯的明是通过（碱、新斯的明是通过（-）chEchE，使，使AchAch增多发挥增多发挥作用的，当神经被切除，作用的，当神经被切除，AchAch无释放，故不能。无释放，故不能。38第三节第三节 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 胆碱受体阻断药代表药物有胆碱受体阻断药代表药物有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等，等，是从茄科植物颠茄、洋金花等提取是从茄科植物颠茄、洋金花等提取的生物碱，化学结构相似，且具有的生物碱，化学结构相似，且具有旋光性。阿托品为
20、消旋莨菪碱，东旋光性。阿托品为消旋莨菪碱，东莨菪碱为左旋品莨菪碱为左旋品 （一）胆碱受体阻断药（一）胆碱受体阻断药39阿托品阿托品 作用于胆碱受体药物作用于胆碱受体药物重点重点40阿托品的体内过程阿托品的体内过程 口服迅速吸收，也可经粘膜吸收。口服迅速吸收，也可经粘膜吸收。主要为组织或肝内的酶水解。肌注主要为组织或肝内的酶水解。肌注后后8080以上的药物在以上的药物在12h12h内经尿排泄内经尿排泄 41阿托品的药理作用阿托品的药理作用 心血管系统心血管系统心率心率房室传导房室传导血管与血压血管与血压腺体分泌腺体分泌-降低，口干、皮肤干燥降低，口干、皮肤干燥眼眼-扩瞳、眼内压升高扩瞳、眼内压升
21、高平滑肌平滑肌松弛，解痉挛松弛，解痉挛中枢神经系统中枢神经系统兴奋、焦躁不安兴奋、焦躁不安阿托品阿托品M样抑制样抑制42 阿托品的临床应用阿托品的临床应用1.抑制腺体分泌抑制腺体分泌2.眼科眼科3.解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛4.抗心律失常抗心律失常5.抗休克抗休克6.解救有机磷酸酯类中毒解救有机磷酸酯类中毒禁忌证禁忌证:青光眼、幽门梗阻及前列腺肥大青光眼、幽门梗阻及前列腺肥大心肌梗死、心动过速及高热者心肌梗死、心动过速及高热者慎用慎用 43 阿托品的不良反应阿托品的不良反应 常见的不良反应有口干、常见的不良反应有口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、视力模糊、心悸、皮肤干燥、潮红、体温升高、排尿困难、潮红、体温升高、排尿困难、便秘等便秘等44 与阿托品比较，山莨菪碱和东莨菪碱区别？与阿托品比较，山莨菪碱和东莨菪碱区别？山莨菪碱维持了外周（胃肠、山莨菪碱维持了外周（胃肠、腺体）的作用腺体）的作用东莨菪碱维持了中枢和眼部作用东莨菪碱维持了中枢和眼部作用45 阿托品的合成代用品阿托品的合成代用品自学自学 二、二、N胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 （一）除极化型肌松药（一）除极化型肌松药琥珀胆碱琥珀胆碱 （二）非除极化型肌松药（二）非除极化型肌松药筒箭毒筒箭毒碱碱 自学表自学表2-546