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1、2型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担糖尿病患者中心血管疾病要增加2-4倍75%的2型糖尿病患者死于心血管疾病在美国，每年用于治疗糖尿病的费用约在900亿美元治疗糖尿病的四块钱中有三块钱是用来治疗糖尿病相关的心血管疾病的Kannel,AHJ,1990;Ziegler,Diab Metab Rev 1994;NDDG,Diabetes in America.2nd ed.NIH,1995;Harris,D.Care 1998;Lowell,Diabetologia,20002 2型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担无症状糖尿病患者已有明显的心血管疾病无症
2、状糖尿病患者已有明显的心血管疾病糖尿病的诊断较晚：50%新诊断的糖尿病患者中已经患有心血管疾病在静息性的心肌缺血和没有诊断的心肌梗塞中，2型糖尿病的发生增加2倍无症状的2型糖尿病患者经颈动脉超声和电子束CT检查发现已经有明显的血管粥样硬化糖尿病患者的死亡率与非糖尿病患者的心血管的死亡率非常接近Kannel,AHJ,1990;NDDG,Diabetes in America.2nd ed.NIH,1995;Harris,D.Care 1998;Haffner,NEJM 1998;Bonora,Diabetologia 2000;Schugrin,D.Care 20012 2型糖尿病中的动脉粥样硬
3、化带来巨大的负担型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担发生心血管事件后生存率降低发生心血管事件后生存率降低四个住院病人中患心血管疾病的要占3个住院以前的死亡率增加了两倍以上发生心梗以后28天，一年和五年以后的生存率是没有糖尿病的心梗病人的50%发生心梗后，糖尿病患者的住院时间比没有糖尿病的要长，并且再次入院机会更多NDDG,Diabetes in America.2nd ed.NIH,1995;Miettinen,D.Care,1998;Kastrati JACC 1998;Elezi,JACC 1998;Standell,Diabetologia 2000;Yu,Am J Cardiol,2
4、000;Lowel,Diabetologia 2000;Schofer,JACC 2000住院住院和其他的治疗和其他的治疗(59.1%)急性急性并发症并发症(3.3%)其他其他心血管疾病心血管疾病(1.3%)中风中风(3.7%)晚期肾病晚期肾病(10.6%)截肢截肢(3.7%)冠心病冠心病(17.1%)眼眼(1.2%)*与没有糖尿病但具有相同条件（身体情况、年龄、性别和地理位置）的人群相比，超出的健康费用Selby JV et al.Selby JV et al.Diabetes CareDiabetes Care.1997;20:1396-1402.1997;20:1396-1402.总计超
5、额总计超额总计超额总计超额*:$282.7*:$282.7 百万百万百万百万糖尿病相关的各种费用所占的比例Haffner SM,et al.N Engl J Med.1998;339:229234.012345678020406080100既没有糖尿病又没有患过心肌的病人(n=1304)有糖尿病但没有心梗病史的病人(n=890)既有糖尿病又患过心梗的病人(n=69)没有糖尿病但有心梗的病人(n=169)生存率生存率(%)时间（年）时间（年）患有或者没有心肌梗塞的2型糖尿病患者的死亡情况胰岛素抵抗胰岛素抵抗 内皮功能障内皮功能障内皮功能障内皮功能障碍碍碍碍加速动脉粥样加速动脉粥样加速动脉粥样加速
6、动脉粥样硬化的发生硬化的发生硬化的发生硬化的发生心心 血血 管管 疾疾 病病2型糖尿型糖尿病病IGTIGT高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症b b b b-细胞失代偿细胞失代偿细胞失代偿细胞失代偿微血管并发症微血管并发症微血管并发症微血管并发症中枢性肥胖中枢性肥胖中枢性肥胖中枢性肥胖高血压高血压高血压高血压血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常纤溶系统异常纤溶系统异常纤溶系统异常纤溶系统异常多囊卵巢多囊卵巢多囊卵巢多囊卵巢Cusi K,Cusi K,Diabetes Care,2000Diabetes Care,2000什么是胰岛素抵抗？靶器官对胰岛素的反应性降低。胰岛素抵抗除了常存在
7、于骨骼肌外，还包括肝脏和脂肪组织。是由遗传因素决定的,但一些后天因素如肥胖和缺乏运动，可以使其恶化。血浆胰岛素(mg/dl)血糖(u/ml)12120 010100 080806060404020200 0血浆胰岛素血浆胰岛素胰岛素钳夹法评价胰岛素敏感性8 86 64 42 20 0时间时间（minmin）血糖血糖-60 -40 -20 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 0 20 40 60 80 100 120100 120葡萄糖输入率“M”(mg/kg,min)“M”“M”=M”=葡萄糖输入率葡萄糖输入率=葡萄糖代葡萄糖代谢谢胰岛素抵抗综合征的临床意义到60岁50%的病人
8、有胰岛素抵抗。它在型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、血脂紊乱和多囊卵巢综合征中起主要作用。作为临床医师，我们要尽早诊断和治疗胰岛素抵抗，预防由它导致的心血管疾病和型糖尿病。100%胰岛素抵抗综合征胰岛素刺激下葡萄糖的摄取（胰岛素钳夹法）健康人健康人健康人健康人葡萄糖储存(糖原)葡萄糖氧化胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素刺刺刺刺激激激激下下下下葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖的的的的摄摄摄摄取取取取肥胖肥胖肥胖肥胖肥胖的肥胖的肥胖的肥胖的糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者消瘦的消瘦的消瘦的消瘦的糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者没有糖尿病的没有糖尿病的没有糖尿病的没有糖尿病的高血压患者高血压患者高血压
9、患者高血压患者没有糖尿病的没有糖尿病的没有糖尿病的没有糖尿病的高血脂患者高血脂患者高血脂患者高血脂患者糖代谢的主要步骤糖代谢的主要步骤葡萄糖转葡萄糖转运运因子因子4 4葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸糖原糖原G-6-PCO2+H2OHKII糖原合成糖原合成酶酶IRS-I?PDHPDHPFKPFK葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素骨骼肌中的胰岛素信号传递P85PI-3K浆浆 膜膜葡萄糖转运葡萄糖转运因子因子4 4胰岛素胰岛素受体受体Syp Syp Grb2Grb2IRS-1转运因转运因子子脂肪合脂肪合成成糖原合糖原合成成IRS-1在肥胖和型糖尿病患者中，胰岛素传递缺陷的研究 肥胖 2型糖尿病胰岛素受体的磷酸化 胰
10、岛素受体底物络氨酸的磷酸化 P85和胰岛素受体底物相互间的关联 正常 PI3激酶和胰岛素受体底物的关联 MAP激酶途径 正常 正常Cusi,Maezono,Osman et al,JCI,105,311-320,2000胰岛素在血管平滑肌细胞中的作用途径胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体RAS-MEKK 胰岛素受体底物胰岛素受体底物-1-1MAP激酶激酶 PI 3-激酶激酶 血管平滑肌细胞的增长和迁移 葡萄糖转运高胰岛素血症对血管平滑肌细胞的促动脉粥样硬化作用胰岛素抵抗者存在高胰岛素血症胰岛素受体胰岛素受体 RAS-MEKK 胰岛素受体底物胰岛素受体底物-1-1 MAP激酶激酶 PI 3-激酶激
11、酶 血管平滑肌细胞的增长和迁移 葡萄糖转运胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤 维 蛋 白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述型糖尿病中，产生胰岛素抵抗的已知机制大量的脂肪溶解和游离脂肪酸增多 (Randle cycle假说)高血糖(葡萄糖毒性假说)内皮功能障碍年龄缺乏运动肥胖吸烟游离脂肪酸在型糖尿病发病机理方面所起的作用胰岛素分泌受损游离脂肪酸=高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多逐渐增加血浆游离脂肪酸水平，可使消瘦的健
12、康人产生胰岛素抵抗胰岛素刺激下的葡萄糖消除率(mg/kg/min)30 30 ml/hrml/hr60 60 ml/hrml/hr90 90 ml/hrml/hr_甘油三酯输入速率甘油三酯输入速率甘油三酯输入速率甘油三酯输入速率盐水盐水盐水盐水在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高血浆游离脂肪酸升高4 4天即出现胰岛素分泌受损天即出现胰岛素分泌受损有型糖尿病遗传倾向的易患人群的血浆游离脂肪酸水平升高而导致的典型的胰岛素分泌模式常见于“糖尿病前期”，其特征是：第一阶段胰岛素分泌减少第二阶段胰岛素反应失代偿04080120160血
13、浆胰岛素血浆胰岛素血浆胰岛素血浆胰岛素(uU/ml)-20020406080100120时间时间(min.)Data#2输入输入TGTG(FFAFFA升高升高)输入盐水输入盐水(对照对照)+125 mg 高血糖钳夹高血糖钳夹高血糖钳夹高血糖钳夹1 阶段阶段阶段阶段 2阶段阶段阶段阶段 胰岛素抵抗是怎样造成型糖尿病的心血管疾病的？胰岛素抵抗综合征型型型型糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病中枢性中枢性中枢性中枢性肥胖肥胖肥胖肥胖高血压高血压高血压高血压 TGTGTGTG HDL HDL HDL HDL PAI-1PAI-1PAI-1PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原内皮功能障碍内皮功能障碍
14、内皮功能障碍内皮功能障碍 心血管疾病心血管疾病心血管疾病心血管疾病多囊卵多囊卵多囊卵多囊卵巢巢巢巢胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症“理想的”药物胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症减少心血管疾病减少心血管疾病减少心血管疾病减少心血管疾病?Cusi,2000Cusi,2000型型型型糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病中枢性中枢性中枢性中枢性肥胖肥胖肥胖肥胖高血压高血压高血压高血压 TGTGTGTG HDL HDL HDL HDL PAI-1PAI-1PAI-1PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原 多囊多囊多囊多囊卵巢卵
15、巢卵巢卵巢胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述腰/臀比一个判断腹部肥胖还是周围型肥胖的指数一个判断腹部肥胖还是周围型肥胖的指数高腰臀比高腰臀比(0.95(0.95 男性男性)(0.80(0.80 女性女性)低腰臀比低腰臀比(0.95 0.95 男性男性)(0.80 0.80 女性女性)胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异
16、常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述内皮功能障碍导致诱发血管疾病的因素失衡功能障碍功能障碍正常的内皮细胞正常的内皮细胞异常的内皮细胞异常的内皮细胞 LDL-LDL-胆固醇胆固醇 高血压高血压 糖尿病糖尿病 吸烟吸烟血管弹血管弹性性延缓血小板延缓血小板和白细胞的和白细胞的粘附粘附抑制抑制SMCSMC的的增生和迁移增生和迁移阻止阻止LDL-LDL-胆固胆固醇转化为醇转化为VLDLVLDL和甘油三酯和甘油三酯血管收缩血管收缩血小板血小板和白细和白细胞的粘胞的粘附增加附增加SMCSMC的增的增生和迁生和迁移移脂质沉积增加脂质沉积增加消除减少消除减少Adapte
17、d from Omoigui and Vasc Med Adapted from Omoigui and Vasc Med Biol.1991;3:382-391.Biol.1991;3:382-391.游离脂肪酸和内皮功能障碍腿部血流量最大值6005004003002001000游离脂肪酸(mol)Steinberg H,Baron AD et aSteinberg H,Baron AD et aJCI 100,1230,1997JCI 100,1230,19970 1000 2000 3000 4000 5000 6000胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高
18、密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述纤溶系统的途径组织纤溶酶原组织纤溶酶原组织纤溶酶原组织纤溶酶原激活物（激活物（激活物（激活物（t-PAt-PAt-PAt-PA）纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶纤溶酶纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原降解产物降解产物降解产物降解产物PA1-1在纤溶系统的途径中的作用组织纤溶酶原激活物组织纤溶酶原激活物组织纤溶酶原激活物组织纤溶酶原激活物(t-PA)1型型纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物抑抑制剂制剂纤溶酶原纤溶酶原
19、纤溶酶活性纤溶酶活性 血栓形成血栓形成胰岛素抵抗和1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高用二甲双胍治疗型糖尿病可以恢复PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用颈动脉粥样硬化的危险性和PAI-1水平相关发生动脉硬化的机率比2 2ndnd3 3rdrd4 4ththPAI-1PAI-1的四种水平的四种水平的四种水平的四种水平1 1ststARIC StudyARIC StudyCirculation 91,284,1995Circulation 91,
20、284,1995胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述多囊卵巢综合症的临床表现不育和月经紊乱月经稀发 50%闭经 20%雄激素增多胰岛素抵抗综合征型糖尿病（发生机率增加7倍）心血管疾病（发生机率增加倍）高甘油三酯血症、血脂紊乱、高血压和中枢性肥胖探索多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗多囊卵巢综合征不育月经紊乱雄激素增多t痤疮t多毛症t男性化胰岛素抵抗综合征雄激素增多的治疗抑制卵巢口服避孕药环丙孕酮醋酸酯,胃泌素促进剂拮抗剂抑制
21、肾上腺糖皮质激素雄激素受体抑制剂螺内酯氟他氨环丙孕酮醋酸酯5a-还原酶抑制剂非那司提治疗胰岛素抵抗和型糖尿病1.胰岛素抵抗2001年:我们需要诊断胰岛素抵抗，尽早地治疗心血管危险因素2.治疗胰岛素抵抗和型糖尿病:二甲双胍能减少胰岛素抵抗综合征相关的危险因素（溶化冰山，从而减少型糖尿病患者的心血管疾病）治疗前治疗前治疗前治疗前“理想理想理想理想”药物药物药物药物Cusi,2000Cusi,2000治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗-高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症型型型型 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病中枢性中枢性中枢性中枢性肥胖肥胖肥胖肥胖高血压高血压
22、高血压高血压 TGTGTGTG HDL HDL HDL HDL PAI-1PAI-1PAI-1PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原 多囊多囊多囊多囊卵巢卵巢卵巢卵巢*P0.01 vs lowest tertileP0.05 vs lowest tertileKuusisto J,et alDiabetes.1994;43:960967发生率发生率在年内在年内(%)0510152025冠心病死亡率冠心病死亡率所有冠心病事件所有冠心病事件*糖化血红蛋白可作为2型糖尿病患者冠心病事件的预测值HbA1CTertile 7.9%7.9%HbA1C Tertile*PPDiabetes C
23、ontrol and Complications Trial Research Group.N Engl J Med.1993;329:977-986.危险性降低危险性降低(%)-100-75-50-250冠心病死亡率冠心病死亡率所有冠心病事件所有冠心病事件*DCCTDCCT研究研究:同常规治疗相比，强化血糖控制同常规治疗相比，强化血糖控制对对1 1型糖尿病患者的影响型糖尿病患者的影响视网膜病视网膜病-63%-54%*-60%肾肾 病病神经病变神经病变*P0.049;P=用相应的危险分析统计后以百分比表示用相应的危险分析统计后以百分比表示Ohkubo Y,et al.Diabetes Res
24、Clin Pract.1995;28:103-117疾病进展的危险性降低疾病进展的危险性降低(%)-100-75-50-250*Kumamoto研究:同常规治疗相比，强化血糖控制对2型糖尿病患者的影响视网膜病视网膜病-65-40-70严重视网膜病严重视网膜病微蛋白尿微蛋白尿-57肾病肾病UKPDS：心肌梗塞和微血管并发症的发生率与HbA1C水平的关系UKPDS,BMJ,2000UKPDS,BMJ,20002010%11%7%9%8%6%HbA1C心肌梗塞心肌梗塞心肌梗塞心肌梗塞微血管终点微血管终点微血管终点微血管终点30405010605%每每1000名患者每年的发生率名患者每年的发生率(%)
25、在主要的2型糖尿病血糖控制的干预研究中,强化血糖控制对心血管事件的影响Cusi K,The Endocrinologist,2001Cusi K,The Endocrinologist,2001UKPDS 目 的比较下列药物强化血糖控制的效果:磺脲类 胰岛素 二甲双胍相对常规治疗而言，强化血糖控制对微血管和大血管并发症的影响Lancet 352:837-865,1998Lancet 352:837-865,1998UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对微血管并发症的影响 绝对事件每1000 名患者每年 P 值磺脲类/胰岛素常规治疗(强化治疗(n=2729)9.0(二甲双胍常规治疗 (强化
26、治疗(n=951)7.7(二甲双胍(n=342)6.7(UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对任何糖尿病相关事件的影响 绝对事件 每1000 名患者每年P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)46.0强化治疗(n=2729)40.9(二甲双胍常规治疗(强化治疗(n=951)40.1(二甲双胍(n=342)29.8(UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对心肌梗塞的影响 绝对事件 每1000 名患者每年 P值磺脲类/胰岛素常规治疗(强化治疗(n=2729)14.7(二甲双胍常规治疗(强化治疗(n=951)14.4(二甲双胍(n=342)11.0(UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的
27、治疗对糖尿病相关死亡的影响 绝对事件 每1000 名患者每年 P值磺脲类/胰岛素常规治疗(强化治疗(n=2729)10.4(二甲双胍常规治疗(强化治疗(n=951)10.3(二甲双胍(n=342)7.5(UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对心血管死亡率的影响 绝对事件 每1000 名患者每年 P值磺脲类/胰岛素常规治疗(强化治疗(n=2729)10.1(6.4%)NS二甲双胍常规治疗(强化治疗(n=951)10.8(21%)NS二甲双胍(n=342)7.3(UKPDS:血糖控制的结论磺脲类或胰岛素治疗磺脲类或胰岛素治疗l能减少微血管的并发症,但减少大血管的并发症不很明显l二者对心血管后
28、果都没有不良的影响l二者都有可能导致低血糖的发生,明显的体重增加和高胰岛素血症UKPDS:结 论二二甲甲双双胍胍、磺磺脲脲类类和和胰胰岛岛素素的的强强化化血血糖糖控控制制可可以以预预防防微微血血管管并并发发症症的的发发生生（眼眼、足足、神经）神经）二二甲甲双双胍胍的的强强化化血血糖糖控控制制可可以以预预防防大大血血管管并发症的发生（死亡、心肌梗塞、中风）并发症的发生（死亡、心肌梗塞、中风）2型糖尿病药物治疗中的问题应该首选什么样的药物？剂量应该以什么样的速度增加？希望达到控制的血糖水平是什么？何时开始联合治疗？2-3种药物如何联合治疗较好？这些药物的安全性如何？2型糖尿病的药物治疗策略 二甲双胍+磺脲类 二甲双胍+磺脲类+噻唑烷二酮类 二甲双胍+睡前胰岛素+噻唑烷二酮类二甲双胍 和/或噻唑烷二酮类 多剂量胰岛素+多剂量胰岛素调整磺脲类剂量调整磺脲类剂量调整磺脲类剂量调整磺脲类剂量调整磺脲类剂量调整磺脲类剂量调整磺脲类剂量调整磺脲类剂量睡前加用胰岛素睡前加用胰岛素睡前加用胰岛素睡前加用胰岛素胰岛素抵抗综合征的临床意义到60岁50%的病人有胰岛素抵抗。它在型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、血脂紊乱和多囊卵巢综合征中起主要作用。作为临床医师，我们要尽早诊断和治疗胰岛素抵抗，预防由它导致的心血管疾病和型糖尿病。