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1、 医学部神经生物学与医学心理学系医学部神经生物学与医学心理学系医学神经生物学医学神经生物学Medical Neurobiology第第 六六 章章-第十五章第十五章第二篇第二篇 神经递质和神经肽神经递质和神经肽一、概念一、概念 n神经递质神经递质(neurotransmitter):主要是指一些在化学主要是指一些在化学突触传递过程中从突触前膜释放，作为一种信使作用突触传递过程中从突触前膜释放，作为一种信使作用于突触后神经元或效应细胞上的相应受体，引起突触于突触后神经元或效应细胞上的相应受体，引起突触后电位改变或效应细胞特定的功能改变的一类神经活后电位改变或效应细胞特定的功能改变的一类神经活性物
2、质。性物质。n神经调质神经调质(neuromodulator):是神经元产生的一类化是神经元产生的一类化学活性物质，其本身不直接进行跨突触信息传递，只学活性物质，其本身不直接进行跨突触信息传递，只是起调制传统神经递质的作用。是起调制传统神经递质的作用。神经递质的主要特征神经递质的主要特征神经递质的主要特征神经递质的主要特征突触前存在递质的合成系统；突触前存在递质的合成系统；常储存于突触前神经终末的囊泡中；常储存于突触前神经终末的囊泡中；当神经冲动到来时释放；当神经冲动到来时释放；作用于突触后膜特异性受体上；作用于突触后膜特异性受体上；可引起效应细胞特定的功能改变或突可引起效应细胞特定的功能改变
3、或突触后膜电位改变；触后膜电位改变；在发挥生理效应之后，通过灭活在发挥生理效应之后，通过灭活机制可迅速终止其生理效应；机制可迅速终止其生理效应；直接外加于突触可引起与刺激神直接外加于突触可引起与刺激神经同样的效应；经同样的效应；刺激神经或直接外加引起的效应刺激神经或直接外加引起的效应能同样为特异性拮抗剂所阻断。能同样为特异性拮抗剂所阻断。神经调质的特征神经调质的特征神经调质的特征神经调质的特征由神经细胞、胶质细胞或其它分泌细胞分泌，对主递质由神经细胞、胶质细胞或其它分泌细胞分泌，对主递质起调节作用起调节作用调节主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平调节主递质在突触前神经末梢的释放及其基础
4、活动水平影响突触后细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制影响突触后细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用。作用。v1935年年Henry Dale提出，神经细胞各终末部位所释放的递提出，神经细胞各终末部位所释放的递 质应是同样的。质应是同样的。v1957年年Eccles概括为一种神经元释放一种递质的概括为一种神经元释放一种递质的Dale氏原则。氏原则。v1979年以后，随着组织化学技术的发展，陆续发现神经肽和年以后，随着组织化学技术的发展，陆续发现神经肽和其他递质共存于同一根神经纤维终末中。其他递质共存于同一根神经纤维终末中。v递质共存递质共存(transmitter coexistenc
5、e)：是指一个神经元产生是指一个神经元产生和释放两种以上的神经递质和（或）神经调质的现象。和释放两种以上的神经递质和（或）神经调质的现象。递质共存递质共存 共存递质的可能作用方式共存递质的可能作用方式 两种递质均可穿过突触间隙间隙于突两种递质均可穿过突触间隙间隙于突触后细胞上相同的或不同的受体；触后细胞上相同的或不同的受体；一种递质激活一种突触后受体，同时封一种递质激活一种突触后受体，同时封闭另一种类型的受体；闭另一种类型的受体；一种递质作用于突触后细胞，另一种递一种递质作用于突触后细胞，另一种递质则作用于突触前末梢的自身受体质则作用于突触前末梢的自身受体（autoreceptorautore
6、ceptor），），行使递质释放的反馈行使递质释放的反馈调节；调节；一种递质作用于突触后细胞，一种递质一种递质作用于突触后细胞，一种递质作用于其它神经末梢上的受体，起突触前作用于其它神经末梢上的受体，起突触前调节作用；调节作用；一种递质作用于一类细胞，一种递质作一种递质作用于一类细胞，一种递质作用于另一类细胞。用于另一类细胞。猫纹状体中猫纹状体中DA与与CCK共存共存神经递质与神经调质的比较神经递质与神经调质的比较神经递质与神经调质的比较神经递质与神经调质的比较第六章第六章 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)1867年年 化学合成。化学合成。1914年年 Dale首先注意到
7、首先注意到ACh有拟副交有拟副交感神经作用感神经作用1921年年Otto Loewi用蛙心灌流实验证用蛙心灌流实验证明了神经化学传递（迷走素）的存在。明了神经化学传递（迷走素）的存在。1926年将迷走素确定为乙酰胆碱年将迷走素确定为乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)。1921年年Cannon发现刺激交感神经时发现刺激交感神经时释放释放“交感素交感素”。1949年年von Euler将交感素确定为去甲将交感素确定为去甲肾上腺素肾上腺素(norepinephrine，NE)。一、乙酰胆碱的生物合成一、乙酰胆碱的生物合成一、乙酰胆碱的生物合成一、乙酰胆碱的生物合成胆碱胆碱+乙酰辅酶乙酰辅
8、酶A A乙酰胆碱乙酰胆碱+辅酶辅酶A A胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶合成合成AChACh必须具备的三种物质：必须具备的三种物质：胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶(cholineacetylasecholineacetylase，ChAcChAc)：由胆碱能神经元的由胆碱能神经元的 胞体合成，胞体合成，随轴浆顺向转运至末梢。随轴浆顺向转运至末梢。乙酰辅酶乙酰辅酶A(acetylA(acetyl coenzyme A)coenzyme A)：是：是AChACh合成中乙酰基的供体，在线粒体内合成中乙酰基的供体，在线粒体内通过三羧酸循环和通过三羧酸循环和-脂肪酸氧化生成。脂肪酸氧化生成。胆碱胆碱(cholinec
9、holine)：从血流中摄取的卵磷脂水解；释放至突触间隙的：从血流中摄取的卵磷脂水解；释放至突触间隙的AChACh经酶解经酶解后生成的胆碱被重摄取，占总量的后生成的胆碱被重摄取，占总量的1/3-1/21/3-1/2ChAE:ChAE:乙酰胆碱酯酶：突触后，乙酰胆碱酯酶：突触后，不能准确反映不能准确反映AchAch的分布的分布ChAT:ChAT:乙酰基转移酶：特异酶，乙酰基转移酶：特异酶，与与ACHACH在在CNSCNS分布一致分布一致(标志酶标志酶)神经递质的灭活：神经递质的灭活：神经递质的灭活：神经递质的灭活：-酶降解（酶降解（ACHE在在1秒内使秒内使ACh 1mmol/L失活）失活）-前
10、膜前膜 重吸收重吸收 -自突触间隙转运到神经元或胶质细胞自突触间隙转运到神经元或胶质细胞 -被动扩散离开突触被动扩散离开突触二、胆碱能神经元的分布二、胆碱能神经元的分布二、胆碱能神经元的分布二、胆碱能神经元的分布（一）周围神经系统：（一）周围神经系统：释放释放AChACh作为递质的神经纤维，称为胆碱能纤维作为递质的神经纤维，称为胆碱能纤维(cholinergic(cholinergic fiber)fiber)。1.1.支配骨骼肌的运动神经纤维支配骨骼肌的运动神经纤维 2.2.所有自主神经节前纤维所有自主神经节前纤维 3.3.大多数副交感节后纤维大多数副交感节后纤维 4.4.少数交感节后纤维少
11、数交感节后纤维(引起汗腺分泌和骨骼肌血管引起汗腺分泌和骨骼肌血管 舒张的舒血管纤维舒张的舒血管纤维)（二）中枢神经系统（二）中枢神经系统1.1.脊髓的前角运动神经元脊髓的前角运动神经元2.2.位于丘脑后部腹侧的特异性位于丘脑后部腹侧的特异性感觉投射神经元感觉投射神经元3.3.脑干网状结构上行激动系统脑干网状结构上行激动系统 4.4.尾核、壳核与苍白球尾核、壳核与苍白球5.5.边缘系统的梨状区、杏仁核、边缘系统的梨状区、杏仁核、海马、海马、MeynertMeynert基底核基底核6.-6.-，IIII颅神经颅神经内侧隔核（内侧隔核（Ch1)和和Meynert氏基底核氏基底核(Ch4)神经元的轴突
12、广泛投射到大脑皮神经元的轴突广泛投射到大脑皮层和海马层和海马脑桥脑桥-中脑被盖复合体中脑被盖复合体(Ch5+Ch6)神经神经元的轴突投射到丘脑和部分前脑元的轴突投射到丘脑和部分前脑1984年年Mesulam等和等和Perry将基底前脑将基底前脑胆碱能神经元分为六群胆碱能神经元分为六群:Ch1-Ch6三三.胆碱受体胆碱受体u能与毒蕈碱能与毒蕈碱(muscarine)反应：反应：M受体受体u能与烟碱能与烟碱(nicotine)反应：反应：N受受体体Acetylcholine Receptor AcetylcholineMuscarinic R(G-proteinCoupled R)Nicotini
13、c R(Ligand-gatedion channel)M4;Gi(cAMP modulation),K+(G)M1;Gq/11(increase IP3/DAG),NOM2;Gi(cAMP modulation),K+(G)M3;Gq/11(increase IP3/DAG),M5;Gq/11(increase IP3/DAG),Neuronal(CNS),-Bungarrotoxin insensitive;4 2,3 4,2?3?Neuronal(CNS),-Bungarrotoxin insensitive;7,8?,9?,9/10Neuronal(Autonomic ganglia)
14、;7homomers,3 5 4,3 5 2 4Muscle;1 1()外周外周N N受体：受体：-骨骼肌骨骼肌-电器官电器官N N受体（受体（N N1 1受体，肌肉型）受体，肌肉型）-神经节神经节N N受体（受体（N N2 2受体，神经元型）受体，神经元型）中枢中枢N N受体：受体：-银环蛇毒不敏感银环蛇毒不敏感N N受体受体 -BGT-BGT敏感敏感N N受体受体肌肉型肌肉型nAChRnAChR第七章第七章 去甲肾上腺素去甲肾上腺素（norepinephrine,NE)norepinephrine,NE)去甲肾上腺素去甲肾上腺素(norepinephrine(norepinephrine，
15、NE)NE)肾上腺素肾上腺素(epinephrine(epinephrine，E)E)多巴胺多巴胺(dopamine(dopamine，DA)DA)(catecholamine，CA)去甲肾上腺素去甲肾上腺素(norepinephrine(norepinephrine，NE)NE)肾上腺素肾上腺素(epinephrine(epinephrine，E)E)多巴胺多巴胺(dopamine(dopamine，DA)DA)儿茶酚胺儿茶酚胺(catecholamine，CA)(Phenylethanolamine-N-methyl transferase,PNMT)(Tyrosine hydroxyla
16、se,TH)(Dopamine -hydroxylase,D H)一、去甲肾上腺素的生物合成一、去甲肾上腺素的生物合成一、去甲肾上腺素的生物合成一、去甲肾上腺素的生物合成-fluotomethyl Dopa(表7-2)a ab bc c神经毒剂神经毒剂6-羟基多巴胺羟基多巴胺(6 hydroxydopamine,6-OHDA)(化学性交感神经切断术化学性交感神经切断术(chemical sympathectomy)胞体定位（胞体定位（A1-7):A1-7为为NE能神经细胞群能神经细胞群A11为为NE与与DA混合细胞群混合细胞群脑桥蓝斑（脑桥蓝斑（Locus coeruleus,A6)和外侧被盖
17、核和外侧被盖核(lateral twgmwntal nuclei)二、去甲肾上腺素能神经元的分布二、去甲肾上腺素能神经元的分布二、去甲肾上腺素能神经元的分布二、去甲肾上腺素能神经元的分布纤维投射纤维投射n上行背侧束通路上行背侧束通路-粗大的被盖背侧束粗大的被盖背侧束n上行腹侧束通路上行腹侧束通路-主要在中央被盖束内行主要在中央被盖束内行n下行腹侧束通路下行腹侧束通路-终止于脊髓前角终止于脊髓前角三三.去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素受体受体Norepinepherine Receptor Receptor 1 R 2 R 1A R,G q/11,(IP3/DAG)1B R,G
18、q/11,(IP3/DAG)1D R,G q/11,(IP3/DAG)2C R,Gi(cAMP modulation)2A R,Gi(cAMP modulation)2B R,Gi(cAMP modulation)2D R,Gi(cAMP modulation)1 R,GS,(cAMP)2 R,GS,(cAMP)3 R,GS,(cAMP)去甲肾上腺素受体的分型及其配体去甲肾上腺素受体的分型及其配体 第八章第八章 多巴胺多巴胺 (dopamine,DA)去甲肾上腺素去甲肾上腺素(norepinephrine(norepinephrine，NE)NE)肾上腺素肾上腺素(epinephrine(ep
19、inephrine，E)E)多巴胺多巴胺(dopamine(dopamine，DA)DA)(占占CA50%)CA50%)儿茶酚胺儿茶酚胺(catecholamine，CA)(Phenylethanolamine-N-methyl transferase,PNMT)(Tyrosine hydroxylase,TH)(Dopamine -hydroxylase,D H)一、多巴胺的生物合成一、多巴胺的生物合成一、多巴胺的生物合成一、多巴胺的生物合成降解降解NECOMT存在非神经组织存在非神经组织胞体定位（胞体定位（A8-17):中脑黑质（中脑黑质（A9）中脑的腹侧被盖区（中脑的腹侧被盖区（A8+A
20、10）间脑内核群（间脑内核群（A11-15，弓状核弓状核A12）二、多巴胺能神经元的分布二、多巴胺能神经元的分布二、多巴胺能神经元的分布二、多巴胺能神经元的分布纤维投射：纤维投射：上行投射系统上行投射系统-中脑中脑-纹状体系（来自纹状体系（来自A9）-中脑中脑-边缘系（来自边缘系（来自A8-10）下行投射系统下行投射系统-中脑中脑-脑干投射（来自脑干投射（来自A9-10）-下丘脑下丘脑-脊髓投射（来自脊髓投射（来自A11，13）短投射系统短投射系统-结节结节-漏斗投射（来自漏斗投射（来自A12）-未定带未定带-下丘脑投射（来自下丘脑投射（来自A11-14）DopamineD1 Receptor
21、,GS(cAMP)D2 Receptor,Gi(cAMP modulation)Gq/11(IP3/DAG)D3 Receptor,Gi(cAMP modulation)?D4 Receptor,Gi(cAMP modulation)Arachidonic acid release Stimulate phospholipid methylationD5 Receptor,GS(cAMP)三、多巴胺受体三、多巴胺受体三、多巴胺受体三、多巴胺受体第九章第九章 5-5-羟色胺羟色胺(5-hydroxytrypertamine,(5-hydroxytrypertamine,5-HT;serotoni
22、n)5-HT;serotonin)吲哚吲哚+乙胺乙胺一、一、一、一、5-5-羟色胺的生物合成羟色胺的生物合成羟色胺的生物合成羟色胺的生物合成 影响影响5-HT5-HT代谢的药物代谢的药物胞体定位（胞体定位（B1-9):主要聚集于主要聚集于9个中缝核个中缝核（raphe nuclei)内内B B1 1中缝苍白核，中缝苍白核，B B2 2中缝隐核，中缝隐核，B B3 3中缝大核中缝大核，B B4 4第四脑室底灰质内，第四脑室底灰质内，B B5 5中缝脑桥核，中缝脑桥核，B6B6中缝正中核尾侧，中缝正中核尾侧，B7B7中缝背核，中缝背核，B B8 8中中缝正中核，缝正中核，B B9 9脚间核背侧脚间
23、核背侧二、中枢二、中枢二、中枢二、中枢5-5-羟色胺能神经元的分布羟色胺能神经元的分布羟色胺能神经元的分布羟色胺能神经元的分布纤维投射纤维投射n上行腹侧束上行腹侧束-主要起始主要起始B6-8，进入前脑内侧束进入前脑内侧束n下行通路下行通路-主要由主要由B1-3细胞群发出纤维，终止于脊髓后角、前角细胞群发出纤维，终止于脊髓后角、前角三、三、三、三、5-5-羟色胺受体羟色胺受体羟色胺受体羟色胺受体Serotonin5HT7 Receptor,GS(cAMP)5HT1 Receptor5HT2 Receptor5HT3 Receptor,Ligand-gated cation hannel5HT4
24、Receptor,GS(cAMP)5HT5 Receptor,Unknown5HT6 Receptor,GS(cAMP)5HT1A R,Gi/O(cAMP modulation)5HT1B R,Gi/O(cAMP modulation)5HT1D R,Gi/O(cAMP modulation)5HT1E R,Gi/O(cAMP modulation)5HT1F R,Gi/O(cAMP modulation)5HT2A R,Gq/11(IP3/DAG)5HT2B R,Gq/11(IP3/DAG)5HT2A R,Gq/11(IP3/DAG)第十章第十章 兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(excitory(
25、excitory aminoacids)-aminoacids)-谷氨酸（谷氨酸（glutamate)glutamate)三羧酸循环三羧酸循环:线粒体线粒体代谢作用代谢作用递质作用递质作用谷氨酸谷氨酸-谷氨酰胺循环谷氨酰胺循环谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶Glutamate ReceptorGlutamic AcidNMDA,Intrinsic ion channel(Na+/K+/Ca+)AMPA,Intrinsic ion channel(Na+/K+/Ca+)KA,Intrinsic ion channel(Na+/K+/Ca+)Ionotropic R(Ion Cha
26、nnel Family)Metabotropic R(G Protein-Coupled)mGluR7,Gi,cAMP modulationGroup IGroup IIGroup IIImGluR1,G q/11,IP3/DAGmGluR5,G q/11,IP3/DAG mGluR2,Gi,cAMP modulationmGluR3,Gi,cAMP modulationmGluR4,Gi,cAMP modulationmGluR6,Gi,cAMP modulationmGluR8,Gi,cAMP modulationNMDANMDA（N-methyl-D-aspartate,N-N-meth
27、yl-D-aspartate,N-甲基甲基-D-D-门冬氨酸）门冬氨酸）AMPAAMPA（-氨基羟甲基恶唑丙酸）氨基羟甲基恶唑丙酸）KAKA（kainate,kainate,海人酸）海人酸）NMDA受体是配体受体是配体-门控门控+电压门控受体电压门控受体第十一章第一节第十一章第一节-氨基丁酸氨基丁酸(-aminobutyric aminobutyric acid,GABA)acid,GABA)GABA Receptor-Aminobutyric AcidGABAACl-influxAllosteric modulatory sitesCl-influx,modulationGABA gatin
28、gGABABGS(increase cAMP)Gi(cAMP modulation)K+(G)Ca+(G)BABACCL-influx GABA GABAA A 与与nAChRnAChR在亚单位大体结构上的相似性（在亚单位大体结构上的相似性（5 5聚体）聚体）三种亚单位组成（三种亚单位组成（、）80 80年代初，年代初，FurchgottFurchgott和和Zawadzk(1980)Zawadzk(1980)等发现，许多血管扩张剂如等发现，许多血管扩张剂如AchAch，缓激肽和，缓激肽和 ATP ATP等的血管扩张作用是由于血管内皮细胞受到刺激而释放的血等的血管扩张作用是由于血管内皮细胞受到
29、刺激而释放的血管舒张因子介导的，该因子称为内皮细胞源性舒张因子管舒张因子介导的，该因子称为内皮细胞源性舒张因子(endothelium-(endothelium-derived relaxing factorderived relaxing factor，EDRF)EDRF)。80 80年代末，一氧化氮年代末，一氧化氮(NO)(NO)，一个结构简单的无机气体，开始受到神经科，一个结构简单的无机气体，开始受到神经科学家的重视。学家的重视。EDRFEDRF是许多血管扩张剂发挥作用的中介物，它的特点与是许多血管扩张剂发挥作用的中介物，它的特点与NONO极为极为相似，如半衰期短、受血红蛋白抑制、能活化
30、鸟苷酸环化酶及扩张血管等。相似，如半衰期短、受血红蛋白抑制、能活化鸟苷酸环化酶及扩张血管等。从而提出从而提出EDRFEDRF的化学本质极可能是的化学本质极可能是NONO的设想。的设想。19981998年年FurchgottF,Ignorro LJFurchgottF,Ignorro LJ和和Murad FIMurad FI以以NONO是心血管系统中传播信是心血管系统中传播信号的分子号的分子”而荣获而荣获19981998年诺贝尔生理学或医学奖。年诺贝尔生理学或医学奖。近年来的研究表明，近年来的研究表明，NONO可发挥多种生理功能，除扩张血管外，尚可促进可发挥多种生理功能，除扩张血管外，尚可促进免
31、疫功能和抗血栓作用，特别是在免疫功能和抗血栓作用，特别是在CNSCNS中起着信息传递的重要作用，引起了神中起着信息传递的重要作用，引起了神经科学界的瞩目。经科学界的瞩目。第十二章第十二章第十二章第十二章 第二节第二节第二节第二节 一氧化氮（一氧化氮（一氧化氮（一氧化氮（nitric oxide,NO)nitric oxide,NO)nitric oxide,NO)nitric oxide,NO)L-精氨酸精氨酸 NO+L-瓜氨酸瓜氨酸NOSNADPHNADPHNADPH：还原型尼克酰胺腺苷二核苷酸磷酸（作为电子供体）：还原型尼克酰胺腺苷二核苷酸磷酸（作为电子供体）NOSNOS：一氧化氮合酶（不
32、需要：一氧化氮合酶（不需要ATPATP）；神经元型）；神经元型NOSNOS（neuronal NOSneuronal NOS，nNOSnNOS）、）、诱导型诱导型NOS(inducible NOSNOS(inducible NOS，iNOS)iNOS)、内皮、内皮NOS(endothelid NOSNOS(endothelid NOS，eNOS)eNOS)；nNOS nNOS与与eNOSeNOS又常合称为结构型或原生型又常合称为结构型或原生型NOS(constitutive NOSNOS(constitutive NOS，cNOS)cNOS)第十四章第十四章第十四章第十四章 第一节第一节第一节第一节 内阿片肽（内阿片肽（内阿片肽（内阿片肽（endogenous opioid)endogenous opioid)endogenous opioid)endogenous opioid)