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1、心律失常的药物治疗希望何在心律失常的药物治疗希望何在_ _黄德嘉黄德嘉心律失常病人药物治疗的目标心律失常病人药物治疗的目标l l针对病因：冠心病急性缺血，电解质紊乱，甲亢，心肌炎针对病因：冠心病急性缺血，电解质紊乱，甲亢，心肌炎针对病因：冠心病急性缺血，电解质紊乱，甲亢，心肌炎针对病因：冠心病急性缺血，电解质紊乱，甲亢，心肌炎l l合并的基础疾病：高血压，冠心病，心肌病，心力衰竭，合并的基础疾病：高血压，冠心病，心肌病，心力衰竭，合并的基础疾病：高血压，冠心病，心肌病，心力衰竭，合并的基础疾病：高血压，冠心病，心肌病，心力衰竭，糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病l l心律失常本身：房颤，室性心律失常心律
2、失常本身：房颤，室性心律失常心律失常本身：房颤，室性心律失常心律失常本身：房颤，室性心律失常美国房颤病人抗心律失常药物使用调查美国房颤病人抗心律失常药物使用调查美国房颤病人抗心律失常药物使用调查美国房颤病人抗心律失常药物使用调查 464 464家医院，家医院，家医院，家医院，155731155731例房例房例房例房颤颤颤颤住院病人住院病人住院病人住院病人 时间时间时间时间 2000-2004 2000-2004年年年年 69735 69735例（例（例（例（44.8%44.8%）使用抗心律失常）使用抗心律失常）使用抗心律失常）使用抗心律失常药药药药物物物物转转转转复房复房复房复房颤颤颤颤或或或
3、或维维维维持持持持窦窦窦窦律律律律LaPointe NMA et al:Am J Cardiol 2008;101:1134LaPointe NMA et al:Am J Cardiol 2008;101:1134GISS-AF试验中试验中74%使用传统抗心律失常药使用传统抗心律失常药l l14421442例房颤病人（例房颤病人（例房颤病人（例房颤病人（4040岁）伴症状，复律后为窦性心律岁）伴症状，复律后为窦性心律岁）伴症状，复律后为窦性心律岁）伴症状，复律后为窦性心律l l合并心衰或合并心衰或合并心衰或合并心衰或EFEF40%40%：8%8%，合并高血压，合并高血压，合并高血压，合并高血压
4、 85%85%，糖尿病，糖尿病，糖尿病，糖尿病 14.5%14.5%l l使用胺碘酮使用胺碘酮使用胺碘酮使用胺碘酮 35%35%，索他洛尔，索他洛尔，索他洛尔，索他洛尔 7%7%，I I类类类类 32%32%Disertori.et al.N Engl J Med 2009;360;1606Disertori.et al.N Engl J Med 2009;360;1606抗心律失常药物维持窦律的益处抗心律失常药物维持窦律的益处l l逆转心房电和组织重构逆转心房电和组织重构逆转心房电和组织重构逆转心房电和组织重构l l改善血液动力学改善血液动力学改善血液动力学改善血液动力学l l改善生活质量，
5、减轻症状，增加运动耐量改善生活质量，减轻症状，增加运动耐量改善生活质量，减轻症状，增加运动耐量改善生活质量，减轻症状，增加运动耐量l l恢复心房收缩功能恢复心房收缩功能恢复心房收缩功能恢复心房收缩功能l l减少血栓栓塞事件？减少血栓栓塞事件？减少血栓栓塞事件？减少血栓栓塞事件？药物维持窦律的问题药物维持窦律的问题l l致室性心律失常作用致室性心律失常作用致室性心律失常作用致室性心律失常作用l l增加死亡率增加死亡率增加死亡率增加死亡率l l心动过缓心动过缓心动过缓心动过缓l l器官毒副作用器官毒副作用器官毒副作用器官毒副作用l l房颤复发率高房颤复发率高房颤复发率高房颤复发率高l l复发时无症
6、状复发时无症状复发时无症状复发时无症状治疗室性心律失常的药物治疗室性心律失常的药物l l快钠通道阻滞剂快钠通道阻滞剂快钠通道阻滞剂快钠通道阻滞剂l l-阻滞阻滞阻滞阻滞剂剂剂剂l l钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂l l钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂药物治疗对死亡率的影响药物治疗对死亡率的影响试验名称试验名称试验名称试验名称入选病例标准入选病例标准入选病例标准入选病例标准病例数病例数病例数病例数药物药物药物药物随访时间随访时间随访时间随访时间(月月月月)死亡率死亡率死亡率死亡率P P治疗组治疗组治疗组治疗组对照组对照组对照组对照组CASTCAST心梗后心梗后心
7、梗后心梗后LVEFLVEF降低降低降低降低14551455英卡胺英卡胺英卡胺英卡胺氟卡胺氟卡胺氟卡胺氟卡胺10107.7%7.7%3.0%3.0%0.010.01CASTCAST心梗后，心梗后，心梗后，心梗后，LVEFLVEF40%40%13251325莫雷西嗪莫雷西嗪莫雷西嗪莫雷西嗪181817%17%3.0%3.0%0.020.02SWORDSWORD心梗后，心梗后，心梗后，心梗后，LVEFLVEF40%40%31213121D-D-索他洛尔索他洛尔索他洛尔索他洛尔18185.0%5.0%3.1%3.1%0.010.01EMIATEMIAT心梗后，心梗后，心梗后，心梗后，LVEFLVEF4
8、0%40%14861486胺碘酮胺碘酮胺碘酮胺碘酮212113.9%13.9%13.7%13.7%NSNSCAMIATCAMIAT心梗后，心梗后，心梗后，心梗后，LVEFLVEF40%40%12021202胺碘酮胺碘酮胺碘酮胺碘酮21216.2%6.2%8.3%8.3%NSNSGESICAGESICA心梗后，心梗后，心梗后，心梗后，LVEFLVEF35%35%516516胺碘酮胺碘酮胺碘酮胺碘酮242433.5%33.5%41.4%41.4%NSNSCHF-STATCHF-STAT心梗后，心梗后，心梗后，心梗后，LVEFLVEF40%40%674674胺碘酮胺碘酮胺碘酮胺碘酮454539%39
9、%44%44%NSNS长期药物治疗的目的和问题长期药物治疗的目的和问题l l降低死亡率降低死亡率降低死亡率降低死亡率减少致命性室性心律失常的发生减少致命性室性心律失常的发生减少致命性室性心律失常的发生减少致命性室性心律失常的发生 问题，药物促心律失常作用；血液动力学恶化；缺血事件问题，药物促心律失常作用；血液动力学恶化；缺血事件问题，药物促心律失常作用；血液动力学恶化；缺血事件问题，药物促心律失常作用；血液动力学恶化；缺血事件增多增多增多增多l l改善生活质量改善生活质量改善生活质量改善生活质量减少室性心律失常的发作次数减少室性心律失常的发作次数减少室性心律失常的发作次数减少室性心律失常的发作
10、次数 问题：药物不良反应；心衰加重；药物促心律失常作用问题：药物不良反应；心衰加重；药物促心律失常作用问题：药物不良反应；心衰加重；药物促心律失常作用问题：药物不良反应；心衰加重；药物促心律失常作用 死亡率增加死亡率增加死亡率增加死亡率增加l l对未满足植入对未满足植入对未满足植入对未满足植入ICDICD条件的病人，条件的病人，条件的病人，条件的病人，-阻滞阻滞阻滞阻滞剂为剂为剂为剂为一一一一线线线线用用用用药药药药，当，当，当，当用到足用到足用到足用到足够剂够剂够剂够剂量无效量无效量无效量无效时时时时，可，可，可，可试试试试用胺碘用胺碘用胺碘用胺碘酮酮酮酮或索他洛或索他洛或索他洛或索他洛尔尔
11、尔尔l l在某些情况下，如心梗后的病人，胺碘在某些情况下，如心梗后的病人，胺碘在某些情况下，如心梗后的病人，胺碘在某些情况下，如心梗后的病人，胺碘酮酮酮酮与与与与-阻滞阻滞阻滞阻滞剂剂剂剂合用合用合用合用可能降低死亡率可能降低死亡率可能降低死亡率可能降低死亡率2006 ACC/AHA/ESC 室性心律失常处理指南室性心律失常处理指南抗心律失常药物希望何在？抗心律失常药物希望何在？Atrial fibrillation and the expanding role of catheter ablation:Do antiarrhythmic drugs have a future?Naccare
12、lli GV and Gonzalez MD J Cardiovasc Pharmacol 2008:52;203-209 Catheter ablation of atrial fibrillation has success Catheter ablation of atrial fibrillation has success rates that exceed currently available antiarrhythmic rates that exceed currently available antiarrhythmic drugs.However,catheter abl
13、ation is an evolving drugs.However,catheter ablation is an evolving technique that can result in complicationstechnique that can result in complications 房颤导管消融后维持窦性心律的成功率超过现有抗心房颤导管消融后维持窦性心律的成功率超过现有抗心房颤导管消融后维持窦性心律的成功率超过现有抗心房颤导管消融后维持窦性心律的成功率超过现有抗心律药物。然而它仍是一项发展中的技术，有一些并发律药物。然而它仍是一项发展中的技术，有一些并发律药物。然而它仍是
14、一项发展中的技术，有一些并发律药物。然而它仍是一项发展中的技术，有一些并发症。部分病人消融后仍需要抗心律失常药物治疗。症。部分病人消融后仍需要抗心律失常药物治疗。症。部分病人消融后仍需要抗心律失常药物治疗。症。部分病人消融后仍需要抗心律失常药物治疗。Although catheter ablation procedures will continue Although catheter ablation procedures will continue to grow,to grow,the millions of atrial fibrillation patients the millio
15、ns of atrial fibrillation patients who will require therapy will continue to make who will require therapy will continue to make antiarrhythmic drug therapy an important part of antiarrhythmic drug therapy an important part of our ongoing therapeutic armamentarium.our ongoing therapeutic armamentari
16、um.尽管导管消融的应用将继续增加，但对于成千上万尽管导管消融的应用将继续增加，但对于成千上万尽管导管消融的应用将继续增加，但对于成千上万尽管导管消融的应用将继续增加，但对于成千上万需要治疗的房颤病人来说，抗心律失常药物仍将是需要治疗的房颤病人来说，抗心律失常药物仍将是需要治疗的房颤病人来说，抗心律失常药物仍将是需要治疗的房颤病人来说，抗心律失常药物仍将是重要的治疗手段之一重要的治疗手段之一重要的治疗手段之一重要的治疗手段之一心律失常治疗和疗效评估的复杂性心律失常治疗和疗效评估的复杂性l l一般情况下，心律失常并非一种独立的疾病一般情况下，心律失常并非一种独立的疾病一般情况下，心律失常并非一种
17、独立的疾病一般情况下，心律失常并非一种独立的疾病病因治疗心律失常治疗基础疾病治疗非抗心律失常药介入、外科抗心律失常药介入、外科、器械非抗心律失常药介入、外科、器械硬终点：硬终点：死亡率，再入院次数和时间替代终点：替代终点：心律失常控制，症状改善，心功改善，生活质量评分 决奈达隆的作用特点决奈达隆的作用特点l l多个钾通道阻滞剂多个钾通道阻滞剂多个钾通道阻滞剂多个钾通道阻滞剂l l阻断钠，钙通道，抗交感活性阻断钠，钙通道，抗交感活性阻断钠，钙通道，抗交感活性阻断钠，钙通道，抗交感活性l l抗缺血，抗心房、心室颤动抗缺血，抗心房、心室颤动抗缺血，抗心房、心室颤动抗缺血，抗心房、心室颤动l l对心功
18、能和对心功能和对心功能和对心功能和LVEFLVEF无明显影响无明显影响无明显影响无明显影响l l无胺碘酮肺纤维化和甲状腺不良作用无胺碘酮肺纤维化和甲状腺不良作用无胺碘酮肺纤维化和甲状腺不良作用无胺碘酮肺纤维化和甲状腺不良作用l l血浆半衰期短于胺碘酮血浆半衰期短于胺碘酮血浆半衰期短于胺碘酮血浆半衰期短于胺碘酮决奈达隆（决奈达隆（dronedadrondronedadron）预防房颤病人死亡和住院）预防房颤病人死亡和住院试验（试验（ATHENAATHENA试验）试验）l l入选入选入选入选46284628例，阵发性或持续性房颤，例，阵发性或持续性房颤，例，阵发性或持续性房颤，例，阵发性或持续性房
19、颤，7070岁，前瞻性多中心安慰剂对照，岁，前瞻性多中心安慰剂对照，岁，前瞻性多中心安慰剂对照，岁，前瞻性多中心安慰剂对照，随机临床试验。随访至少一年随机临床试验。随访至少一年随机临床试验。随访至少一年随机临床试验。随访至少一年l l2/32/3合并器质性心脏病，合并器质性心脏病，合并器质性心脏病，合并器质性心脏病，1/31/3合并冠心病。心功合并冠心病。心功合并冠心病。心功合并冠心病。心功 /:21%:21%:79%:79%l l治疗组减少住院风险治疗组减少住院风险治疗组减少住院风险治疗组减少住院风险25%25%（P P0.001)0.001)l l总死亡率两组无区别，治疗组死亡总死亡率两组
20、无区别，治疗组死亡总死亡率两组无区别，治疗组死亡总死亡率两组无区别，治疗组死亡116116，安慰剂组，安慰剂组，安慰剂组，安慰剂组139139（P=0.176P=0.176）l l心血管死亡减少心血管死亡减少心血管死亡减少心血管死亡减少29%29%（P=0.034P=0.034）Hohnloser SH.HRS,May 15,2008,San Francisco,CA Hohnloser SH.HRS,May 15,2008,San Francisco,CAACEI/ARB抗心律失常作用机理抗心律失常作用机理l l改善血液动力学，降低血压：改善血液动力学，降低血压：改善血液动力学，降低血压：改
21、善血液动力学，降低血压：心腔压力心腔压力心腔压力心腔压力，牵拉，牵拉，牵拉，牵拉 不应期不应期不应期不应期，动作电位时间，动作电位时间，动作电位时间，动作电位时间 l l抑制血管紧张素抑制血管紧张素抑制血管紧张素抑制血管紧张素介导的纤维化：介导的纤维化：介导的纤维化：介导的纤维化：血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 AT AT1 1受体受体受体受体 TGF TGF1 1合成增加合成增加合成增加合成增加 纤维组织形纤维组织形纤维组织形纤维组织形成成成成l l对抗血管紧张素介导的炎症反应对抗血管紧张素介导的炎症反应对抗血管紧张素介导的炎症反应对抗血管紧张素介导的炎症反应ACEI/ARB对心肌
22、离子通道的影响对心肌离子通道的影响l l细胞内血管紧张素细胞内血管紧张素细胞内血管紧张素细胞内血管紧张素 L L型型型型caca，T T型型型型caca 有利于房颤机有利于房颤机有利于房颤机有利于房颤机制形成；制形成；制形成；制形成；ACEI ACEI T T型型型型cacal lARBARB（氯沙坦等）阻断（氯沙坦等）阻断（氯沙坦等）阻断（氯沙坦等）阻断KrKr，KsKs，KurKur不同降压药对高血压病人新发房颤的影响不同降压药对高血压病人新发房颤的影响l lVALUEVALUE试验试验试验试验l l共入选共入选共入选共入选1524515245例高血压病人，例高血压病人，例高血压病人，例高
23、血压病人，ValsantanValsantan（80-160 mg/d80-160 mg/d）组）组）组）组76497649例，例，例，例，AmlodipineAmlodipine（5-10 mg/d 5-10 mg/d）组）组）组）组75967596例例例例l l随访最长随访最长随访最长随访最长6 6年年年年l l新发房颤：新发房颤：新发房颤：新发房颤：ValsantanValsantan组：组：组：组：3.67%3.67%AmlodipineAmlodipine组：组：组：组：4.34%4.34%-Schmieder R E et al.J Hypertension 2008;26:403
24、P=0.0455P=0.0455ACEI/ARB预防房颤的主要临床试验预防房颤的主要临床试验醛固酮拮抗剂减少心脏性猝死他汀类药物抗心律失常作用机制他汀类药物抗心律失常作用机制l l通过抗缺血作用减少心律失常的发生通过抗缺血作用减少心律失常的发生通过抗缺血作用减少心律失常的发生通过抗缺血作用减少心律失常的发生l l抗炎作用：抑制单核抗炎作用：抑制单核抗炎作用：抑制单核抗炎作用：抑制单核/巨噬细胞系统激活，减少炎性因子释巨噬细胞系统激活，减少炎性因子释巨噬细胞系统激活，减少炎性因子释巨噬细胞系统激活，减少炎性因子释放、降低放、降低放、降低放、降低C C反应蛋白反应蛋白反应蛋白反应蛋白l l改善血管
25、内皮功能改善血管内皮功能改善血管内皮功能改善血管内皮功能l l抗氧化作用：超氧化物使钠电流减少，抗氧化作用：超氧化物使钠电流减少，抗氧化作用：超氧化物使钠电流减少，抗氧化作用：超氧化物使钠电流减少，Kur Kur 增加，使传导增加，使传导增加，使传导增加，使传导减慢减慢减慢减慢l l改善自主神经功能改善自主神经功能改善自主神经功能改善自主神经功能他汀类药物对室性心律失常他汀类药物对室性心律失常(VA)的作用的作用研究研究研究研究病人数病人数病人数病人数方法方法方法方法终点终点终点终点结果结果结果结果ASCOT-LLAASCOT-LLA1035010350阿托他汀阿托他汀阿托他汀阿托他汀致命性致
26、命性致命性致命性VAVA无差异无差异无差异无差异P=0.054P=0.054MADIT-IIMADIT-II654654他汀类他汀类他汀类他汀类ICDICD干预干预干预干预他汀组减少他汀组减少他汀组减少他汀组减少P=0.01P=0.01AVIDAVID362362降脂药降脂药降脂药降脂药VAVA复发复发复发复发降脂药组减少降脂药组减少降脂药组减少降脂药组减少60%60%P=0.003P=0.003DEFINITEDEFINITE458458他汀类他汀类他汀类他汀类总死亡率总死亡率总死亡率总死亡率+心脏骤停心脏骤停心脏骤停心脏骤停他汀组减少他汀组减少他汀组减少他汀组减少78%78%P=0.001
27、P=0.0014 S4 S44444444辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀心脏骤停心脏骤停心脏骤停心脏骤停无差异无差异无差异无差异他汀类药物预防心房颤动他汀类药物预防心房颤动(AF)的研究的研究研究者研究者研究者研究者时间时间时间时间病例数病例数病例数病例数病人特征病人特征病人特征病人特征方法方法方法方法观察时间观察时间观察时间观察时间终点终点终点终点TveitTveit20042004114114AFAF48 h48 h40mg40mg普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀6 6周周周周AFAF复发复发复发复发MIRACALMIRACAL2004200430863086急性冠脉综合征急性冠脉综合征
28、急性冠脉综合征急性冠脉综合征80mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀1616周周周周AFAF发生率发生率发生率发生率ChelloChello200620064040接受搭桥手术者接受搭桥手术者接受搭桥手术者接受搭桥手术者20mg20mg阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀3 3周周周周术后术后术后术后AFAF发生率发生率发生率发生率OzaydinOzaydin200620064848持续持续持续持续AFAF接电复律者接电复律者接电复律者接电复律者10mg10mg阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀3 3月月月月AFAF复发率复发率复发率复发率ARMYDA-ARMYDA-
29、3 320062006200200接受心脏手术者接受心脏手术者接受心脏手术者接受心脏手术者40mg40mg阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀3030天天天天术后术后术后术后AFAF发生率发生率发生率发生率DernellisDernellis20062006130130阵发阵发阵发阵发AFAF20-40mg20-40mg阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀4-64-6月月月月AFAF复发率复发率复发率复发率心律失常药物治疗模式的发展心律失常药物治疗模式的发展作用复杂的AAD作用于心房的AAD联合治疗胺碘酮决奈达隆SSR149744C1AVE123AT1-2042Ikur，kach抑制剂心房选择性钠阻滞剂VernakalantTertiapin-阻滞剂ACEI/ARB醛固酮拮抗剂他汀，鱼油抗纤维化药 pirfenidone改善缝隙连接 zp123