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1、心率增快与心血管危险内内 容容心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系BEAUTIFULBEAUTIFUL研究研究研究研究抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据内内 容容心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的
2、关系BEAUTIFULBEAUTIFUL研究研究研究研究抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据伊伐布雷定伊伐布雷定(Ivabradine)选择性窦房结选择性窦房结选择性窦房结选择性窦房结If If通道阻滞剂通道阻滞剂通道阻滞剂通道阻滞剂作用：减慢心率，但不影响房室传导和心室内传作用：减慢心率，但不影响房室传导和心室内传作用：减慢心率
3、，但不影响房室传导和心室内传作用：减慢心率，但不影响房室传导和心室内传导，同时无心肌负性肌力作用，不影响心脏收缩导，同时无心肌负性肌力作用，不影响心脏收缩导，同时无心肌负性肌力作用，不影响心脏收缩导，同时无心肌负性肌力作用，不影响心脏收缩功能功能功能功能BEAUTIFULBEAUTIFUL研究研究研究研究：在冠心病合并心功能不全的患在冠心病合并心功能不全的患在冠心病合并心功能不全的患在冠心病合并心功能不全的患者中评估用伊伐布雷定降低心率治疗后是否可以者中评估用伊伐布雷定降低心率治疗后是否可以者中评估用伊伐布雷定降低心率治疗后是否可以者中评估用伊伐布雷定降低心率治疗后是否可以降低心血管性死亡率和
4、发病率降低心血管性死亡率和发病率降低心血管性死亡率和发病率降低心血管性死亡率和发病率选择性窦房结选择性窦房结If通道阻滞剂通道阻滞剂对心率的影响对心率的影响 总体人群总体人群总体人群总体人群 HR 70 bpm HR 70 bpm人群人群人群人群伊伐布雷定伊伐布雷定平均剂量：平均剂量：6.18 mg bid心率心率(bpm)50607080随访时间随访时间(天天)0153090 180 360 540 720安慰剂安慰剂选择性窦房结选择性窦房结If通道阻滞剂通道阻滞剂6961696472Fox K et al.Lancet Online August 31,2008.伊伐布雷定伊伐布雷定平均剂
5、量：平均剂量：6.64 mg bid6575736679506070800153090180 360 540 720安慰剂安慰剂选择性窦房结选择性窦房结If通道阻滞剂通道阻滞剂心率心率(bpm)随访时间随访时间(天天)选择性窦房结选择性窦房结If通道阻滞剂通道阻滞剂对主要终点的影响对主要终点的影响随访中位数随访中位数随访中位数随访中位数1919个月个月个月个月主要复合终点：心血管死亡、因急性心肌梗死住院、因心力衰竭新发或恶化而住院主要复合终点：心血管死亡、因急性心肌梗死住院、因心力衰竭新发或恶化而住院主要复合终点事件的发生率（主要复合终点事件的发生率（%）选择选择性性窦窦房房结结If通道阻滞通
6、道阻滞剂剂安慰安慰剂剂P=0.94危害比危害比 =1.00(0.91 1.10)0510152025时间（年）时间（年）00.511.52Fox K et al.Lancet Online August 31,2008.总体人群总体人群总体人群总体人群 HR 70 bpm HR 70 bpm人群人群人群人群主要复合终点事件的发生率（主要复合终点事件的发生率（%）选择选择性性窦窦房房结结If通道阻滞通道阻滞剂剂安慰安慰剂剂P=0.17危害比危害比 =0.91(0.81 1.04)0510152025时间（年）时间（年）00.511.52患者基线时的治疗患者基线时的治疗安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂n=
7、5438n=5438选择性窦房结选择性窦房结选择性窦房结选择性窦房结If If通道阻滞剂通道阻滞剂通道阻滞剂通道阻滞剂n=5479n=5479全部全部全部全部n=10 917n=10 917抗血栓治疗抗血栓治疗抗血栓治疗抗血栓治疗(%)(%)949494949494他汀他汀他汀他汀(%)(%)747474747474 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂(%)(%)878787878787RASRAS阻断剂阻断剂阻断剂阻断剂(%)(%)909090909090Fox K et al.Lancet Online August 31,2008.HR70bpm vs HR70bpm患者的治疗患者
8、的治疗随机分组时的用药随机分组时的用药随机分组时的用药随机分组时的用药HR70bpmHR70bpmn=2745n=2745HR70bpmHR70bpmn=2693n=2693P P值值值值阿司匹林或抗血栓阿司匹林或抗血栓阿司匹林或抗血栓阿司匹林或抗血栓药物药物药物药物25962596（95%95%）25072507（93%93%）0.0230.023ACEIACEI，ARBARB或联合或联合或联合或联合24522452（89%89%）24212421（90%90%）0.0490.049 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂(%(%）24652465（90%90%）22732273（84%8
9、4%）0.00010.0001他汀他汀他汀他汀20872087（76%76%）19451945（72%72%）0.00140.0014利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂（除了抗醛固酮）（除了抗醛固酮）（除了抗醛固酮）（除了抗醛固酮）14901490（54%54%）17041704（63%63%）0.00010.0001硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯类11331133（41%41%）12021202（45%45%）0.01230.0123抗醛固酮制剂抗醛固酮制剂抗醛固酮制剂抗醛固酮制剂666666（24%24%）800800（30%30%）0.00010.0001Lancet.2008;372:80716
10、心率是心血管死亡的预测因子心率是心血管死亡的预测因子安慰剂组安慰剂组Fox K et al.Lancet Online August 31,2008.心率心率 70 bpm心率心率 70 bpm心血管死亡率（心血管死亡率（%）P=0.0041风险率风险率=1.34(1.10 1.63)时间（年）时间（年）00.511.52051015BEAUTIFUL研究的启示：研究的启示：HR70bpmHR70bpm导致心血管导致心血管导致心血管导致心血管疾病的预后不佳及显著疾病的预后不佳及显著疾病的预后不佳及显著疾病的预后不佳及显著提高死亡风险提高死亡风险提高死亡风险提高死亡风险 受体阻滞剂的高使用受体阻
11、滞剂的高使用受体阻滞剂的高使用受体阻滞剂的高使用率影响了率影响了率影响了率影响了BEAUTIFULBEAUTIFUL研究的结果研究的结果研究的结果研究的结果 减慢心率对心血管保减慢心率对心血管保减慢心率对心血管保减慢心率对心血管保护有益护有益护有益护有益降低交感神经兴奋降低交感神经兴奋降低交感神经兴奋降低交感神经兴奋是减慢心率，保护是减慢心率，保护是减慢心率，保护是减慢心率，保护心脏的关键心脏的关键心脏的关键心脏的关键内内 容容心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系BEAUTIFULBEAUTIFUL研究的困惑与启迪研究的困惑与
12、启迪研究的困惑与启迪研究的困惑与启迪抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据Schlaish MP Hypertension 2004;43:169肌肉交感兴奋肌肉交感兴奋Bp 0.01MSNA(bursts/100 心跳心跳)100806040200NTEHA8006004002000Total body NE spillover(
13、ng/min)Cardiac NE spillover(ng/min)B806040200NTEHNTEH去甲肾上腺素释放增加去甲肾上腺素释放增加Ronal NE spillover(ng/min)C250200150100500NTEH高血压时交感活性增加高血压时交感活性增加BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)A48 岁，女性岁，女性BP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts/min 45 bursts/100 hb49 岁，女性岁，女性BP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts/min 77 bursts/100 hb15010
14、050伴糖尿病（伴糖尿病（DM2）的高血压患者）的高血压患者交感神经兴奋性显著升高交感神经兴奋性显著升高1101101001009090808070706060505040403030202010100 0EHT+DM2EHTDM2NTP0.001P0.01P0.001P0.001交感活性交感活性(Impulses/100 beats)Huggett et al,Hypetens.2004伴代谢综合征（伴代谢综合征（MS）的高血压患者）的高血压患者交感神经兴奋性显著升高交感神经兴奋性显著升高806040200P0.05P0.01P900pg/ml 10080604020001224364860
15、总总 体体P0.0001NE600pg/mlNE 600-900pg/mlVal-HeFT研究研究:BNP和和NE基线四分法全因死亡率亚组分析基线四分法全因死亡率亚组分析BNP(pg/ml)238BNP随机化后时间随机化后时间(月月)生存率生存率2010300400.50.60.70.81.00.99.714.320.732.4%死亡率死亡率NE572274274394395572NE(pg/mL)0.50.60.70.81.00.924.2%死亡率死亡率13.816.523.0201030040随机化后时间随机化后时间(月月)Anand IS.Circulation.2003;107:127
16、81283.心力衰竭的神经内分泌机制心力衰竭的神经内分泌机制肾上腺素系统肾上腺素系统活化活化肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统活化活化直接心脏毒性直接心脏毒性心率加快心率加快收缩力增强收缩力增强血管收缩血管收缩容量负荷过重容量负荷过重室壁张力增加室壁张力增加心肌细胞损伤心肌细胞损伤心肌氧耗心肌氧耗增加增加心肌肥厚心肌肥厚心肌收缩功能降低心肌收缩功能降低内内 容容心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系心率与心血管疾病预后的关系BEAUTIFULBEAUTIFUL研究的困惑与启迪研究的困惑与启迪研究的困惑与启迪研究的困惑与启迪抑制交感是阻断心血管事件链和改
17、善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础抑制交感是阻断心血管事件链和改善预后的基础 受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据受体阻滞剂具有坚实的心血管保护证据Wikstrand J,et al.JAMA 1988;259:1976-1982时间时间(年年)累积死亡数累积死亡数利尿剂利尿剂(83/1625)(83/1625)美托洛尔美托洛尔(65/1609)(65/1609)P=0.028P=0.0289090808070706060505040403030202010100 0
18、0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 11 10 11MAPHY研究：研究：美托洛尔降低高血压患者总死亡率美托洛尔降低高血压患者总死亡率危险降低危险降低22美托洛尔显著降低心梗患者急性期和美托洛尔显著降低心梗患者急性期和长期死亡率长期死亡率 哥德堡美托洛尔研究：倍他乐克显著降低心梗患者的死亡哥德堡美托洛尔研究：倍他乐克显著降低心梗患者的死亡哥德堡美托洛尔研究：倍他乐克显著降低心梗患者的死亡哥德堡美托洛尔研究：倍他乐克显著降低心梗患者的死亡率，获益贯穿始终率，获益贯穿始终率，获益贯穿始终率，获益贯穿始终 Herlitz J,et al.Am J C
19、ardiol 1984;53:9D-14D.s相对相对危险性危险性降低降低36%相对相对危险性危险性降低降低31%相对相对危险性危险性降低降低23%美托洛尔用于心肌梗死二级预防，提高生存美托洛尔用于心肌梗死二级预防，提高生存率，改善预后率，改善预后MERIT-HFMERIT-HF心肌梗死亚组心肌梗死亚组心肌梗死亚组心肌梗死亚组:倍他乐克作为心肌梗死倍他乐克作为心肌梗死倍他乐克作为心肌梗死倍他乐克作为心肌梗死二级预防二级预防二级预防二级预防,全面改善预后全面改善预后全面改善预后全面改善预后 （心衰合并心梗亚组）（心衰合并心梗亚组）（心衰合并心梗亚组）（心衰合并心梗亚组）Jnosi A,et al
20、.Am Heart J.2003;146(4):721-728.Kendall,M.J.et.al.Ann Intern Med 1995;123:358-367在在5项心肌梗死后的研究中猝死的累积病例数项心肌梗死后的研究中猝死的累积病例数MI后后受体阻滞剂对心源性猝死的益处受体阻滞剂对心源性猝死的益处RRR42%1201008060402000 1 2 3累积病例数累积病例数安慰剂安慰剂（n=2721）美托洛尔美托洛尔（n=2753）P=0.002随访时间（年）随访时间（年）利尿剂利尿剂倍他乐克倍他乐克随访（年）随访（年）510(p=0.017,n=3,234)高血压高血压MAPHY研究研究
21、50累积发生数累积发生数安慰剂安慰剂倍他乐克倍他乐克(p=0.002,n=5,474)123心肌梗死心肌梗死五项研究汇总分析五项研究汇总分析61218(p=0.0002,n=3,991)慢性心衰慢性心衰MERIT-HF 研究研究12120累积发生数累积发生数累积发生百分率累积发生百分率(%)安慰剂安慰剂倍他乐克倍他乐克随访（年）随访（年）随访（月）随访（月）RRRRRR3030RRRRRR4242Olsson G et al.Am J Hypertens 1991;4(2 Pt 1):151-158.Olsson G et al.Eur Heart J 1992;13:28-32.The ME
22、RIT-HF Study Group.Lancet 1999;353:2001-2007.多项大型研究证实：多项大型研究证实：美托洛尔有效降低心脏性猝死危险美托洛尔有效降低心脏性猝死危险RRRRRR4141 受体阻滞剂治疗心力衰竭：无可辩驳的证据受体阻滞剂治疗心力衰竭：无可辩驳的证据34%累积死亡率累积死亡率(%)20155010P=.0062(经调整经调整)美托洛尔美托洛尔CR/XL(n=1990)安慰剂安慰剂(n=2001)US Carvedilol Trials1无事件生存概率无事件生存概率卡维地洛卡维地洛l(n=696)安慰剂安慰剂(n=398)天天P.0010.00100200300
23、40065%1.00.80.70.9MERIT-HF2生存率生存率(%)1009080607006006000 0400400300300200200100100卡维地洛卡维地洛(n=1156)安慰剂安慰剂(n=1133)5005006006000 040040030030020020010010050050035%P=.00013COPERNICUS40.02004008001.00.80.6P.000134%比索洛尔比索洛尔(n=1327)安慰剂安慰剂(n=1320)CIBIS-II30600生存概率生存概率1.Packer M et al.N Engl J Med.1996;334:13
24、491355.2.MERIT-HF Study Group.Lancet.1999;253:20012007.3.CIBIS-II Investigators.Lancet.1999;353:913.4.Packer M et al.N Engl J Med.2001;344:16511658.天天天天天天总总 结结心率心率心率心率是心血管疾病发生及死亡的一个重要是心血管疾病发生及死亡的一个重要是心血管疾病发生及死亡的一个重要是心血管疾病发生及死亡的一个重要预预预预示因子示因子示因子示因子减慢心率减慢心率减慢心率减慢心率可以改善心血管疾病患者的可以改善心血管疾病患者的可以改善心血管疾病患者的可以改善心血管疾病患者的预后预后预后预后降低降低降低降低交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋，从而减慢心率，才是心，从而减慢心率，才是心，从而减慢心率，才是心，从而减慢心率，才是心血管保护的关键血管保护的关键血管保护的关键血管保护的关键 受体阻滞剂的疗效贯穿整个受体阻滞剂的疗效贯穿整个受体阻滞剂的疗效贯穿整个受体阻滞剂的疗效贯穿整个心血管事件链心血管事件链心血管事件链心血管事件链