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1、干细胞移植治疗糖尿病进展干细胞移植治疗糖尿病进展干细胞干细胞stem cellstem cell未分化细胞未分化细胞自我更新自我更新 (self-renew)(self-renew)无限增殖无限增殖 体外长期培养体外长期培养多向分化潜能多向分化潜能 (multipotential)(multipotential)2国内外研究现状青岛大学医学院青岛大学医学院附属医院内分泌科附属医院内分泌科经骨髓穿刺技术抽取糖尿病患者自身的骨髓,分离出多能干细胞经皮血管介入的方式将干细胞移植到胰腺内1.60 60 例患者有49 49 例疗效显著2.有效者表现为减少或停用胰岛素及口服降糖药后,血糖仍维持在正常或接近
2、正常水平。中国南京军区福州总医院，美国迈阿密大学糖尿病研究所，欧洲意大利米兰大学，南美阿根廷国家干细胞中心，哥伦比亚5家国际合作单位2008年3月-2010年3月 自体骨髓间充质+骨髓干细胞+高压氧治疗 胰动脉介入该国际多中心协作组进行了25例预实验，达到初步预期效果。停用胰岛素或口服降糖药物后血糖维持正常，糖化血红蛋白由术前平均8.81.9%，降至术后平均6.51.2%。所有使用胰岛素的患者均出现了胰岛素用量下降，术前57.824.5 单位/天，术后最终21.615.4 单位/天。通过各种资料的统计分析，证实这项干细胞治疗2 型糖尿病的技术在不依靠口服降糖药或胰岛素的前提下，大大提高了患者的
3、胰岛功能，明显改善了血糖控制，逆转了2型糖尿病的病情，给患者带来前所未有的获益。临床安全性高，已经进行治疗的2 型糖尿病未出现任何明显的治疗相关并发症。I 型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗外源胰岛素治疗外源胰岛素治疗胰腺或胰岛移植胰腺或胰岛移植干细胞治疗：干细胞治疗：胚胎干细胞胚胎干细胞 诱导分化成诱导分化成 细胞细胞 细胞移植细胞移植 基因导入使其表达胰岛素基因导入使其表达胰岛素 细胞移植细胞移植胰腺干细胞胰腺干细胞 诱导分化成诱导分化成 细胞细胞 细胞移植细胞移植10胰腺干细胞的标志胰腺干细胞的标志 1990年，年，Lendahl 等人发现神经干细胞中存在一种新的等人发现神经干细胞中存在一种新
4、的中间丝蛋白中间丝蛋白巢蛋白（巢蛋白（nestin），现在），现在 nestin已是公认的神经已是公认的神经干细胞标志之一。干细胞标志之一。2000年，年，Hunziker 和和 Stein 发现胰腺导管和胰岛中也存在发现胰腺导管和胰岛中也存在 nestin阳性细胞。阳性细胞。2001年，年，Zulewski等人从胰腺中分离到等人从胰腺中分离到nestin阳性细胞，阳性细胞，将其命名为将其命名为NIPs（nestin-positive islet-derived progenitor cells），并发现具有多向分化潜能），并发现具有多向分化潜能(multipotential )，在体，在体外
5、可自发形成类胰岛细胞团（外可自发形成类胰岛细胞团（islet-like cell clusters,ICCs）.因此，人们相信因此，人们相信nestin可能也是胰腺干细胞的标志。但可能也是胰腺干细胞的标志。但是，是，NIPs是否确实是胰腺干细胞，能否用于细胞治疗必须进是否确实是胰腺干细胞，能否用于细胞治疗必须进一步证实。一步证实。2001年起，我们为此做了一点实验。年起，我们为此做了一点实验。11人胎胰腺的人胎胰腺的 nestin nestin 阳性细胞的分布阳性细胞的分布免疫组化技术显示免疫组化技术显示nestinnestin阳性细胞阳性细胞 nestin 阳性细胞位于胰腺小导管壁及其相连的
6、原始细胞团阳性细胞位于胰腺小导管壁及其相连的原始细胞团12实验步骤实验步骤:人胎胰腺人胎胰腺 nestinnestin阳性细胞的分离、体外培养和阳性细胞的分离、体外培养和生物学特性检测（目的是确认生物学特性检测（目的是确认 NIPsNIPs是胰腺干细是胰腺干细胞）；胞）；体外诱导分化体外诱导分化 NIPsNIPs形成能产生胰岛素的形成能产生胰岛素的 细胞；细胞；类胰岛细胞团类胰岛细胞团 (ICCsICCs)异种体内移植异种体内移植 糖尿病的糖尿病的干细胞治疗实验研究。干细胞治疗实验研究。13糖尿病小鼠模型制作糖尿病小鼠模型制作(腹腔注射腹腔注射链脲佐菌素佐菌素 STZ)肾膜下移植膜下移植 IC
7、Cs 治治疗糖尿病糖尿病NOD-Scid小鼠小鼠腹腔内注射腹腔内注射streptozotocin肾膜下移植含肾膜下移植含类类细胞的细胞的ICCs高血糖高血糖 注射注射 STZ前前注射注射STZ后后 移植移植ICCS后后 30 20 10 血糖水平血糖水平(mmol/l)注射后注射后3 3天小鼠出现天小鼠出现稳定的高血糖症稳定的高血糖症 移植移植4 4天后小鼠天后小鼠血糖明显下降血糖明显下降14 insulin糖尿病小鼠糖尿病小鼠肾膜下移植膜下移植 ICCs 后形后形态观察察免疫组化方法检测含胰岛素细胞免疫组化方法检测含胰岛素细胞 左肾移植部位左肾移植部位 移植后移植后4040天，移植部位血管增
8、生天，移植部位血管增生免疫组化显示移植部位的胰岛免疫组化显示移植部位的胰岛素阳性细胞素阳性细胞 移植移植4040天后，移植物在移植部位发生异常增殖并侵入肾实质，形成导天后，移植物在移植部位发生异常增殖并侵入肾实质，形成导管、细胞团、血管等结构。管、细胞团、血管等结构。正常正常NOD-Scid小鼠小鼠肾膜下移植膜下移植 ICCs 移植部位的组织切片移植部位的组织切片H.E H.E 染色染色移植移植 ICCs后血糖明后血糖明显下降下降(P0.05)糖尿病小鼠糖尿病小鼠肾膜下移植膜下移植 ICCs 后血糖水平后血糖水平测量量STZ STZ 处理处理3 3天后所有天后所有NOD-Scid NOD-Sc
9、id 小鼠出现高血糖，移植小鼠出现高血糖，移植4 4天后小鼠天后小鼠血糖水平下降至接近正常并保持稳定至血糖水平下降至接近正常并保持稳定至4040天，未移植的小鼠保天，未移植的小鼠保持高血糖。持高血糖。讨讨 论论 1,1,糖尿病小鼠体内微环境对糖尿病小鼠体内微环境对ICCsICCs的定向诱导分化作用，可的定向诱导分化作用，可能使糖尿病的干细胞治疗成为可能。能使糖尿病的干细胞治疗成为可能。在体内诱导较体外彻底，在体内诱导较体外彻底，细胞比例高于体外，能显著降低糖尿细胞比例高于体外，能显著降低糖尿病小鼠血糖水平，说明糖尿病小鼠体内特殊环境有利于病小鼠血糖水平，说明糖尿病小鼠体内特殊环境有利于ICCs
10、ICCs向向 细胞细胞分化。分化。（1 1）糖尿病小鼠的血清可作为胰腺干细胞体外培养的诱导因子，）糖尿病小鼠的血清可作为胰腺干细胞体外培养的诱导因子，其中高浓度葡萄糖和胰高血糖素样肽其中高浓度葡萄糖和胰高血糖素样肽1(GLP-1)1(GLP-1)起主要作用。起主要作用。（2 2）移植部位血管增生，为生长和分化提供营养並有利于胰岛素）移植部位血管增生，为生长和分化提供营养並有利于胰岛素及时进入血液循环。及时进入血液循环。18讨讨 论论 2,2,干细胞治疗的安全性问题不容忽视。干细胞治疗的安全性问题不容忽视。（1 1）干细胞诱导分化的不彻底性有待解决。）干细胞诱导分化的不彻底性有待解决。ICCsI
11、CCs在正常小鼠体内的在正常小鼠体内的异常增殖，反映异常增殖，反映ICCsICCs中存在较多未分化细胞，如何控制诱导分化的方中存在较多未分化细胞，如何控制诱导分化的方向和纯度並有效抑制可能的恶性增殖是目前干细胞治疗研究碰到的棘向和纯度並有效抑制可能的恶性增殖是目前干细胞治疗研究碰到的棘手问题。手问题。（2 2）干细胞移植会不会致癌仍是有待解决的问题。）干细胞移植会不会致癌仍是有待解决的问题。肿瘤干细胞肿瘤干细胞 (cancer stem cell)(cancer stem cell)理论认为干细胞与癌细胞在增殖调节机制方面有理论认为干细胞与癌细胞在增殖调节机制方面有着相同的信号途径和调控因子，
12、癌症可能起源于异常活化的干细胞。着相同的信号途径和调控因子，癌症可能起源于异常活化的干细胞。ABCG2ABCG2是一种干细胞标志分子，同时又是多种癌细胞的抗药基因，是一种干细胞标志分子，同时又是多种癌细胞的抗药基因，可能是联系干细胞和癌细胞的分子基础之一。可能是联系干细胞和癌细胞的分子基础之一。19讨讨 论论3,3,胰腺干细胞治疗的免疫排斥问题没有完全解决。胰腺干细胞治疗的免疫排斥问题没有完全解决。（1 1）异体移植的免疫排斥）异体移植的免疫排斥 （2 2）自身免疫反应）自身免疫反应 I 型糖尿病是一种自身免疫性疾病，自身型糖尿病是一种自身免疫性疾病，自身 细胞被细胞被自己的自己的 T 细胞误
13、认为细胞误认为 异已细胞而遭受免疫攻击。因此即异已细胞而遭受免疫攻击。因此即使自身的干细胞移植，可以避免异体免疫排斥，可能仍会使自身的干细胞移植，可以避免异体免疫排斥，可能仍会遭遇自身免疫反应。遭遇自身免疫反应。20结论结论 从人胎胰分离的从人胎胰分离的 nestin nestin 阳性细胞表达阳性细胞表达ABCG2ABCG2，具有干细胞特性，在体外能诱导分化成有，具有干细胞特性，在体外能诱导分化成有功能的功能的细胞，移植至糖尿病小鼠体内可产生胰细胞，移植至糖尿病小鼠体内可产生胰岛素、降低血糖水平。胰腺干细胞有着用作细胞岛素、降低血糖水平。胰腺干细胞有着用作细胞治疗的前景，但不少问题（安全性问题、免疫排治疗的前景，但不少问题（安全性问题、免疫排斥问题等）有待进一步研究，到临床应用还有一斥问题等）有待进一步研究，到临床应用还有一段路要走。段路要走。21结束语结束语2121st st 世纪是细胞治疗的时代世纪是细胞治疗的时代;细胞治疗将成为新的治疗模式细胞治疗将成为新的治疗模式;细胞治疗将带来健康的新希望细胞治疗将带来健康的新希望.